CN1907979B - 8-亚甲基-甲胺-尼泊尔鸢尾异黄酮和以该化合物为活性成分的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的结构式(I)的尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物及其药用盐。本发明还涉及该化合物的制备方法,以该化合物为活性成份的药物组合物,以及本发明化合物和药用组合物在制备改善或治疗心、脑血管疾病和抗骨质疏松的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物,以该衍生物为活性成分的药物组合物,以及它们在治疗心、脑血管病,骨质疏松症中的应用。
背景技术
葛花(Flos Puerariae),又名葛条花,为豆科(Leguminosae)植物野葛(Pueraria Lobata(Willd.)Ohwi)的干燥花蕾。性凉,味甘,入归阳明经。《神农本草经》、《本草纲目》等记载其具有解酒醒脾之功效,主治伤酒发热烦渴、不思饮食、呕逆吐酸、吐血、肠风下血等症。
葛花在我国分布广泛,植物资源丰富,其中黄酮、皂苷等有效成分,有很强的药理活性。但国内对其化学成分、药理作用和临床应用的研究还不够深入,目前在我国主要有葛花解醒汤用于临床,葛花茶、葛花露等保健品上市。主要局限于解酒、保肝药等。
在公开号为CN1723988A的专利文献中,公开了葛花苷的药物组合物及其应用。其中有关于葛花苷(葛花中主要活性成分之一kakkalide,5,7-dihydroxy-6,4′-dimethoxyisoflavone-7-O-β-D-xylopyranosyl-6-O-β-D-glucopyranoside)抗心脑缺血性疾病的药理数据,数据表明,葛花苷对心脑血管缺血性疾病有一定疗效,但是其溶解性问题限制了其制剂的发展,为解决溶解性该专利使用了羟乙基-β-环糊精等存在争议的辅料,对于今后的临床用药留下了安全隐患。
为了克服葛花苷及其苷元(尼泊尔鸢尾异黄酮)水溶性差的不足,在公开号为CN 1594307A的专利文献中,公开了野葛花中尼泊尔鸢尾异黄酮的提取分离及其磺化物制备方法和药物用途。利用磺化反应制得水溶性较好,且具一定药用价值的尼泊尔鸢尾异黄酮-3`-磺酸钠。但是,在经过大量药理实验得出,尼泊尔鸢尾异黄酮-3`-磺酸钠对心、脑血管病的治疗效果并不理想。
发明内容
本发明的技术任务,是根据上述现有技术的不足,提供一种具有药用价值的,高水溶性尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物。
本发明的进一步技术任务是提供一种治疗心、脑血管病及骨质疏松症的药物组合物。
本发明另一技术任务是提供上述衍生物在制备治疗心、脑血管病及骨质疏松症的药物方面的用途。
由下述结构式(I)表示的尼泊尔鸢尾异黄酮的衍生物
及其药用盐。
本发明所说的尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物的药用盐是指药学上可接受的盐,含有药用的盐含选自可作为药用的各种有机和无机羧酸盐,例如盐酸,磷酸,亚磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸,各种天然或非天然氨基酸等。
本发明尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物制备方法:
将式(II)结构的尼泊尔鸢尾异黄酮、甲醛、甲胺溶于溶剂中,在50-80℃下控温反应3-6小时,冷却、过滤即可得化合物(I)。
其反应式为:
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合物。
用于改善或治疗心、脑血管病、骨质疏松症的药物组合物,其中含有本发明尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物或其药用盐作为有效成分,并含有常规药用载体。
本发明的尼泊尔鸢尾异黄酮衍生物或其药用盐可用于制备改善或治疗心、脑血管病,骨质疏松症的药物。
本发明的尼泊尔鸢尾异黄酮的衍生物或其药用盐可经口或不经过口给药,给药量因药物不同而各有不同,对成人来说,每天100mg-300mg比较合适。
经口服给药时,首先使该化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、芳香剂、表面活性剂等混合,将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药;非经口给药时可以注射液、输液剂等形式给药。制备上述制剂时,均可使用常规的制剂技术。
经大量药理试验及动物试验可得,本发明的尼泊尔鸢尾异黄酮的衍生物或其药用盐具有很好的水溶性,对改善和治疗心、脑血管病及骨质疏松症有明显效果。
实施方式
下面的实施例、制剂实施例可更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
〔实施例1〕:8-亚甲基-甲胺-尼泊尔鸢尾异黄酮(结构式I)
搅拌下将5,7-二羟基-6,4′-二甲氧基异黄酮1g(尼泊尔鸢尾异黄酮)、甲醛1ml、二甲胺2ml溶解于乙醇30ml,在70℃下控温反应4小时,冷却,过滤得到1.3g标题化合物。
1、熔点(m.p).185~190℃。
2、质谱(MS):仪器型号:API 4000质谱仪,电喷雾源。
测试结果:m/z:358.1。
结论:质谱给出了样品的[M+h]+离子峰,质谱与标题化合物的分子量是一致的。
3、有机元素分析
仪器:Perkin-Elmer PE2400元素分析仪;测量元素:C、H、N。
样品的C、H、N元素百分含量与理论值相符合。
样品的C、H、N元素百分含量
4、所得产物的13CNMR(DMSO-d6,150MHz,δ,ppm):177.8(C-4),170.3(C-7),158.7(C-4’),152.4(C-2),152.1(C-5),150.98(C-9),133.5(C-6),130.03(C-2′,C-6′),123.8(C-3),120.6(C-1′),113.5(C-3′,C-5′),98.7(C-10),97.1(C-8),58.62(6-OCH3),55.03(4′-OCH3),43.4(-CH2-NH-),32.0(-NH-CH3)。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz,δ,ppm):13.05(1H,s,-NH-),8.05(1H,s,2-H),7.45(2H,d,J=8.8Hz,2′-H,6′-H),6.97(2H,d,J=8.8Hz,3′-H,5′-H),4.03(2H,s,8-CH2),3.78(3H,s,4′-OCH3),3.70(3H,s,6-OCH3),2.53(3H,s,8-N-CH3)。
〔实施例2〕:8-亚甲基-甲胺-尼泊尔鸢尾异黄酮门冬氨酸盐
8-亚甲基-甲胺-尼泊尔鸢尾异黄酮(ig)与门冬氨酸(0.4g)在水中加热反应成盐,过滤,再经过减压干燥得到(1.33g)标题化合物。m.p.195~203℃。
通过下面的试验说明本发明的化合物在改善和治疗心、脑血管病及骨质疏松症的有明显效果。
〔试验实施例1〕静脉滴注给药对麻醉犬急性心肌缺血的影响
试验样品:将实施例2所得化合物溶于蒸馏水中,浓度为80.0mg/kg。
(试验组)
对照样品:葛根素注射液,100mg/kg(阳性对照组);
尼泊尔鸢尾异黄酮-3’-磺酸钠(简称磺酸钠对照)溶于蒸馏水中,浓度为80.0mg/kg。
生理盐水(心肌缺血模型组)。
动物:杂种犬20只,体重11.5~16.5kg,雌雄兼有,购自济南郊区。实验前驯养1周,择其正常、健康、雌性无孕者供试验用。
仪器:BioPAC多导生理信号采集分析系统,美国BioPAC公司。KNOEPRO型全自动生化分析仪,芬兰康艺仪器公司。XD-2型心外膜电极,北京中医研究院西苑医院。Q811型求积仪,浙江新安江科学仪器厂。
方法:正常健康犬20只,体重11.5~16.5kg,雌雄兼有,随机分为4组,即试验组组80.0mg/kg,磺酸钠对照组组80.0mg/kg,阳性对照药葛根素注射液组100mg/kg及心肌缺血模型组。动物经2.5%戊巴比妥钠(25mg/kg)静脉麻醉,分离气管并插管,备接电动呼吸器行人工呼吸。分离股静脉备用(供取血用)。犬右侧卧位,于左侧第四肋间隙开胸,做心包床,分离冠状动脉左前降支近1/2处,引线备结扎用。将心外膜电极缝于心外膜上,经波段开关与BioPAC多导生理信号采集分析系统相连记录心外膜电图。术后缓慢恒速静脉滴注生理盐水,以补充体液。结扎冠状动脉后30min记录心外膜电图,计算30个导联ST段移位的总值(∑-ST)及ST段移位超过2mv的导联数(N-ST)作为药前值。静脉滴注给药,滴速40滴/min。给药体积为10.0ml/kg,心肌缺血模型组给予等体积的生理盐水。分别记录给药开始后15min、30min、60min、90min、120min、180min及240min的心外膜电图,计算∑-ST、N-ST及其变化率。同时分别于给药前和给药后2h、4h由犬股静脉取血检测CK-MB、CK、AST、LDH。给药后4h,经左心耳根部向左房注入碳素墨水1.0ml/kg,20-30秒内注完,迅速取下心脏,去除脂肪、心房及右室肌,于-20℃下冰冻30-40min,称重。在冠状动脉结扎点下平行冠状沟将左心室切成等厚的5片,分别称重,用求积仪测量每片心肌两面碳素墨水染色区(非缺血区)及未染色区(缺血区)面积,计算缺血区占左心室肌重量的百分率。然后将5片心肌置于37℃N-BT染液中,振摇染色15min取出,如上测出梗塞区(浅红色)及非梗塞区(暗红色)面积,计算梗塞区占左心室肌重量的百分率,并计算出梗塞区占缺血区心肌重量的百分率。实验结果分别与心肌缺血模型组比较,进行统计学分析处理。
结果:
(1)试验组对麻醉犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影响
试验组给药后240min可以明显减轻麻醉犬急性心肌缺血程度(∑-ST),与心肌缺血模型组比较均有明显差异(P<0.05)。葛根素注射液给药后240min明显减轻麻醉犬急性心肌缺血程度(P<0.05)。磺酸钠对照组无明显差异。结果详见表1。
(2)试验组对麻醉犬急性心肌缺血范围(N-ST)的影响
试验组给药后240min明显缩小麻醉犬急性心肌缺血范围(N-ST),与心肌缺血模型组比较有明显差异(P<0.05)。葛根素注射液给药后240min明显缩小麻醉犬急性心肌缺血范围(P<0.05),180min有降低趋势。磺酸钠对照组无明显差异。结果详见表2。
(3)试验组对麻醉犬急性心肌缺血心肌梗塞面积的影响
用N-BT染色显示的心肌梗塞面积与心外膜电图所测定的结果大致一致。试验组大剂量组具有明显减轻心肌缺血的损伤性作用,使麻醉犬急性心肌梗塞面积明显缩小,与心肌缺血模型组比较均有明显差异(P<0.05)。葛根素注射液与试验组作用相当。磺酸钠对照组无明显差异。结果详见表3。
(4)试验组对麻醉犬急性心肌缺血心肌酶谱的影响
试验组和葛根素注射液分别于给药后4h明显降低血清CK-MB,与心肌缺血模型组比较均有明显差异(P<0.05),但对CK、AST、LDH无明显影响。磺酸钠对照组无明显差异。结果详见表4、表5、表6、表7。
〔试验实施例2〕对大鼠脑损伤的保护作用
试验样品:将实施例2所得化合物溶于蒸馏水中,浓度为100mg/kg(大剂量组)、50mg/kg(中剂量组)及25mg/kg(小剂量组)。
对照样品:盐酸川芎嗪注射液,7.2mg/kg(阳性对照组);
生理盐水(假手术组、脑缺血模型组)。
动物:Wistar大鼠,体重160-180g,由山东鲁抗医药集团有限公司提供,许可证号:鲁动质字200001001。
方法:
(1):大鼠急性不完全脑缺血模型的建立
Wistar大鼠90只,雌雄兼用,体重160-180g。随机分为6组,分别为假手术组、脑缺血模型组、大剂量组、中剂量组、小剂量组、阳性对照组。每组15只。尾静脉注射给药。给药体积为1.0ml/200g。给药时间为阻断脑血流前20min。假手术组和脑缺血模型组均给予等体积的生理盐水。大鼠经25%乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉,颈部正中切口,分离两侧颈总动脉,双重结扎(假手术组仅穿双线但不结扎),造成急性实验性不完全性脑缺血。结扎后3h快速断头取脑,装入称量瓶称脑湿重,计算脑指数[(脑湿重/体重)×100%],然后置于110℃烤箱中烘至恒重,称脑干重,计算脑含水量[(湿脑重-干脑重)/湿脑重×100%]。其中各组均有5只大鼠实验完毕,迅速取出脑组织,经10%福尔马林固定,常规切片,染色,以检测脑组织形态学变化。
(2):脑缺血后脑毛细血管通透性测定
雄性大鼠60只,分组、给药、及造模同前。假手术组和脑缺血模型组均给予等体积的蒸馏水。缺血模型组及各实验组则在结扎两侧颈总动脉前5min由尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg。假手术组与模型组和各实验组注射伊文思蓝的时间、剂量相同,但不结扎两侧颈总动脉。结扎3h后,断头取脑称重,并分别浸泡于甲酰胺溶液(4ml/脑)中,在45℃恒温箱中温育72h,待脑组织中伊文思蓝全部浸出,取含伊文思蓝色素液用722型光栅分光光度计620nm处进行比色,测定OD值,以OD值/g脑湿重表示。
(3):数据处理结果以均值加减标准差表示,以t检验进行统计学处理,p<0.05代表差异具有显著性。
结果:
(1)对脑指数和脑含水量的影响
实验结果表明,脑缺血模型组的脑指数和脑含水量明显高于假手术组,经统计学处理有显著性差异(P<0.05),说明脑缺血模型建立成功。大剂量组可降低急性不完全性脑缺血大鼠的脑指数升高和脑含水量增加,表明试验样品可减轻大鼠急性不完全性脑缺血所引起的脑水肿。结果详见表8。
表8.对急性不完全性脑缺血大鼠脑指数、脑含水量的影响(X±s,n=10)
注:与假手术组比较,*P<0.05,**P<0.01;与脑缺血模型组比较,△P<0.05
(2)对脑缺血模型大鼠脑毛细血管通透性的影响
结果表明,脑缺血模型组脑毛细血管通透性明显高于假手术组。表现为单位脑组织伊文思蓝含量显著升高;盐酸川芎嗪注射液组和大剂量组伊文思蓝含量均明显减少,使单位组织伊文思蓝含量恢复至正常或接近正常,与模型组比较有显著性差异。结果见表9。
表9.对大鼠脑组织毛细血管通透性的影响(X±s,n=10)
注:与假手术组比较*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较△P<0.05,△△P<0.01
(3)对大鼠脑组织形态学的影响
镜下所见:假手术组:大脑皮层、小脑、海马等组织结构正常,无充血、水肿及脑软化灶等改变。神经细胞、胶质细胞未见变性、坏死等形态学改变。脑缺血模型组:脑组织充血、水肿,小血管扩张。部分神经元轻度肿胀,海马区部分神经细胞明显肿大,部分坏死。大剂量组:脑组织轻度充血、小血管轻度扩张。部分神经元轻度肿胀,海马区部分神经细胞肿大,少量坏死。缺血改变明显轻于模型组。中剂量组:脑组织轻度充血、小血管轻度扩张。部分神经元轻度肿胀,海马区部分神经细胞肿大,少量坏死。缺血改变轻于模型组。小剂量组:脑组织轻度充血、小血管轻度扩张。部分神经元轻度肿胀,海马区部分神经细胞肿大,少量坏死。缺血改变轻于模型组。盐酸川芎嗪注射液组:脑组织轻度充血、小血管轻度扩张。部分神经元轻度肿胀,海马区部分神经细胞肿大,少量坏死。缺血改变轻于模型组。
本实验例表明,结扎大鼠双侧颈总动脉形成急性不完全性脑缺血时,脑指数、脑含水量和毛细血管通透性均明显增加,而试验组通过减少脑指数、减轻毛细血管通透性、缓解脑水肿,血脑屏障通透性改变,大脑局部血流量增加.可以改善脑微循环血液灌流,改善脑组织的缺血状态,减轻脑组织的缺血性损伤,从而对大鼠缺血性脑损伤有很好的保护作用,有望成为治疗缺血性脑血管病的良药.
〔试验实施例3〕抗骨质疏松作用
试验样品:将实施例2所得化合物溶于蒸馏水中,浓度为100mg/kg(大剂量组)、50mg/kg(中剂量组)及25mg/kg(小剂量组)。
对照样品:盐酸川芎嗪注射液,7.2mg/kg(阳性对照组);
生理盐水(假手术组、脑缺血模型组)。
动物:Wistar大鼠,230-270g,山东大学实验动物中心提供。
方法:取雌性大鼠60只(分六组),除假手术组只开腹分离双测卵巢而不作切除外,其余各组大鼠在无菌条件下,腹腔注射1%戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉,切除双测卵巢建立大鼠骨质疏松模型,术后腹腔注射0.5ml庆大霉素预防感染。术后2周开始给药,将大鼠随机分为6组,分别为假手术组、模型组、受试物大(100mg/kg)、中(50mg/kg)、小(25mg/kg)剂量组及阳性对照尼尔雌醇组(150mg/kg),每组10只,给药体积1ml/200g,每天给药1次,连续60天,假手术组及模型对照组给予等体积的蒸馏水。在给药50天取静脉血测血清钙、磷、碱性磷酸酶及雌激素,给药60天,将大鼠处死,解剖大鼠子宫肉眼观察子宫发育情况并进行病理组织学检查,取双侧股骨,一侧作骨钙含量测定,一侧作病理组织学检查。
结果:(1)对血清钙、磷及碱性磷酸酶的影响,结果见表10。
表10.对血清钙、磷及碱性磷酸酶的影响(n=10,X±SD)
注:与假手术组比较*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较△P<0.05,△△P<0.01
由表6可见,大、中剂量组大鼠血清钙、磷、血清碱性磷酸酶与模型组比较有升高趋势,但无显著差别。
(2)对血清雌激素、骨钙的影响,结果见表11。
表11.对血清雌激素、骨钙的影响(n=10,X±SD)
注:与假手术组比较*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较△P<0.05,△△P<0.01
由表7可见,受试物大、中剂量组骨钙含量与模型组比较有升高趋势,受试物大剂量使血清雌激素水平有明显升高趋势。(3)子宫病理组织学检查结果:
去势模型组:子宫内膜上皮轻度萎缩,分泌不活跃;大部分腺体呈轻至中度萎缩,部分腺体反应性扩张但腺细胞无分泌功能,腔内无分泌物;间质细胞反应性增生,固有层内血管明显减少,肌层及外膜变薄。
假手术组:子宫内膜上皮及腺体正常,上皮细胞及腺细胞分泌活跃;无间质反应性增生,固有层有炎细胞浸润,血管正常,无明显扩张充血,肌层及外膜正常。
阳对组:子宫内膜上皮正常,腺体欠发达,腺细胞分泌不活跃;固有层有炎细胞浸润,与去势组比较,间质疏松,无间质细胞增生,有少量血管;肌层层次正常,但血管欠发达,外膜正常。
小剂量组:子宫内膜上皮轻度萎缩,分泌不活跃;间质细胞轻度反应性增生,固有层腺体发达,腺细胞分泌活跃,血管较去势模型组及阳对组丰富;肌层及外膜正常。
中剂量组:子宫内膜上皮趋于正常,分泌活跃;间质正常,固有层腺体发达,腺细胞分泌活跃,血管更加丰富;肌层及外膜正常。
大剂量组:子宫内膜上皮正常,分泌活跃;间质正常,固有层腺体发达,腺细胞分泌活跃,与小、中剂量组比较无明显差异;血管更加丰富、充盈;肌层及外膜正常。
(4)股骨病理组织学检查结果:
假手术组:骨小梁排列密集,互相连接呈网状结构,骨小梁厚度大,其间距小,骨细胞正常。
去势模型组:去除卵巢后骨小梁变细,部分断裂,骨吸收陷凹增多,髓腔扩大,皮质骨变薄。与假手术组比较,同样倍数下骨小梁的连接中断点多,骨小梁明显减少,髓腔间距增大,正常骨细胞减少,骨细胞空陷凹增多。
阳对组:与去势组比较骨小梁规则,数目明显增多,厚度增加,断裂少,髓腔间隙变小。同样倍数下正常骨细胞接近假手术组。
小剂量组:与去势组比较,骨小梁数目轻度增多,厚度轻度增加,骨细胞空陷凹减少,但正常骨细胞仍较少。
中剂量组:骨小梁数目较小剂量组增多,厚度增加,髓腔间隙变小,正常骨细胞增多,但仍低于阳对组。
大剂量组:骨小梁数目明显增多,厚度增加,断裂少,髓腔间隙变小,同样倍数下正常骨细胞数目接近阳对组,骨组织学改变程度稍重于假手术组。
结论:在本试验所用剂量范围内,本发明化合物能够促进骨钙沉积,减轻切除卵巢大鼠骨皮质变薄程度,增加骨小梁数量,减少破骨细胞数量;说明对骨质疏松症具有明显的预防和治疗作用,且这种作用呈现一定剂量依赖性。
下面的实施例说明包含由本发明提供的化合物的药用制剂。
〔制剂实施例1〕片剂
按照本领域已知的方法制备片剂,每片含有下述成份:
化合物(实施例1)60mg、乳糖80mg、硬脂酸镁3mg
聚乙烯吡咯烷酮7mg。
〔制剂实施例2〕胶囊
按照本领域已知的方法制备胶囊,每个胶囊中含有下述成份:
化合物(实施例2)60mg、乳糖85mg、玉米淀粉20mg
硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg。
〔制剂实施例3〕注射液
按照本领域已知的方法制备注射液,每个注射液中含有下述成份:
化合物(实施例2)100mg、注射用水10ml。
采用常规法注射剂的制备工艺制成,每瓶10ml,含化合物2(100mg)。用法:葡萄糖注射液稀释,肌肉注射,一日二次,每次1-2支;静脉点滴,一日一次,每次2-3支。
〔制剂实施例4〕冻干制剂、无菌粉末
按照本领域已知的方法制备冻干制剂、无菌粉末,每个冻干制剂、无菌粉末中可以含有下述成份:
化合物(实施例2)100mg、甘露醇120ml。
采用常规法冻干制剂、无菌粉末的制备工艺制成,每瓶含实施例2化合物(100mg)。用法:葡萄糖注射液稀释,肌肉注射,一日二次,每次1-2瓶;静脉点滴,一日一次,每次2-3瓶。
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Title |
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纪庆娥 * |
纪庆娥;韦耀良.心血管系统药物异黄酮化合物的合成.药学学报 12.1989,(12),906-911. * |
韦耀良.心血管系统药物异黄酮化合物的合成.药学学报 12.1989,(12),906-911. * |
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