CN1907309A - 一种预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种能有效的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，即水蛭提取物和三七提取物组成的药物组合物。它们的组合物具有益气活血、祛淤通络之功效，对心脑血管疾病具有独特的疗效。药理试验研究表明，本品能保护小鼠脑组织急性缺血，明显延长小鼠断头后张口次数及喘息时间，具有抗血小板聚集作用，能延长电刺激大鼠颈总动脉血栓形成时间，并能溶解血栓，具有明显的抗心肌缺血作用。

Description

一种预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，具体地说是水蛭和三七组成的药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重危害人类健康的常见疾病。在目前我国传染病已被基本控制的情况下，该类疾病相对更为常见，且成为死亡的主要原因之一。在我国，心脑血管疾病患者人数呈逐年上升的趋势，年龄呈年轻化趋势，严重的威胁者人民的健康和生活。据统计，我国每年因心脑血管疾病造成死亡的人数约有260万，平均每小时死亡300人；我国15岁以上人群高血压患病率约为14％，比30年前增加了一倍。全国约有高血压患者1亿左右。更严重的是，30岁左右发生心肌梗塞、脑梗塞和脑溢血的患者越来越多。由于目前尚缺乏理想的治疗药物，且化学药物的滥用，不良反应发生率高，人们更青睐于由天然植物组成的中药。本发明结合中医理论和现代药理研究，将由水蛭、三七和黄芪提取物组成的药物组合物应用于心脑血管疾病的治疗，不仅有良好的市场前景，而且具有重要的社会意义。

水蛭是环节动物蛭纲水蛭科动物蚂蟥或柳叶蚂蟥的干燥全体。《本草纲目》记载，药用水蛭“多取水中小者，用之大效”。水蛭是一种传统中药，其破血祛淤功效显著，药用价值甚高。1955年国外从医用水蛭咽周腺体中成功地分离出水蛭素纯品。试验证明，水蛭素是一种高效、特异的凝血酶抑制剂，具有强大的抗凝、抗栓活性，是至今为止世界上最强的凝血酶特异抑制剂。现代药理学试验证明水蛭有抗凝作用，抗弥散性血管内凝血作用，抗静脉血栓形成作用，抗动脉血栓形成作用，抗体外血栓形成作用和对血管再栓塞的抑制作用。

三七为五加科人参属多年生草本植物，《本草纲目》记载：“味微甘而苦，颇似人参之味。”“凡杖扑伤损，瘀血淋漓者，随即嚼烂罨之即止，青肿者即消散。若受杖时，先服一、二钱，则血不冲心，杖后尤宜服之，产后服亦良。大抵此药气温，味甘微苦，及阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病”。现代药理学研究表面三七在治疗心血管疾病，调节新成代谢方面有比较明显的药理作用，三七的主要有效成分为三七皂甙，药理实验表面其有显著的镇静和增强体力的作用。

中药黄芪为豆科多年生草本植物黄芪和内蒙黄芪的根，性味甘、微温，归脾、肺经。功能补气升阳，固表止汗，托疮生肌，利水退肿。主治表虚自汗、脾虚泄泻，阳虚血脱及水肿血痹，气血不足所致痈疽不溃或溃久不敛，浮肿尿少，另外还可用于气虚血滞导致的肢体麻木、关节痹痛或半身不遂以及气虚津亏的消渴等。现代药理学研究表明黄芪中含有甙类、多糖、氨基酸及微量元素等多种有效成分。具有强心作用，抗心肌缺血作用和血小板凝聚作用。

经我们研究发现，水蛭提取物和三七提取物的组合应用能发挥良好的协同作用，增强药物在治疗心脑血管方面的效果，是一种有效的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物。在这种组合物的基础上加入黄芪提取物后药理效果相当。我们将这种药物组合物制成适合现代临床需要的胶囊、注射剂和注射用冻干粉针剂，药物疗效明确，起效快，为临床治疗心脑血管疾病提供了一种新的中药组合物。

发明内容

经过我们大量的科学研究和临床试验，发现了水蛭提取物和三七提取物的药物组合有很强的预防和治疗心脑血管疾病的作用，并对此发明做了进一步的完善，将这种组合物制成便于临床实施应用的药物制剂。

本发明的一个目的是提供一种能有效预防和治疗心脑血管疾病的水蛭提取物和三七提取物的药物组合物，经药理和临床试验证明其作用比单独使用以上各组分更为有效。同时，在这种药物组合物的基础上还可以加入适量的黄芪提取物，加入黄芪提取物后药理效果相当。

本发明的另一个目的是提供一种制备以上组合物的生产工艺。

水蛭的提取：(1)取水蛭全体，粉碎成粗粉；用3-10倍量30-90乙醇40-80℃温浸1-5小时，过滤，收集滤液。(2)浓缩滤液，加0.1-1.0％针用活性炭，煮沸，过滤收集滤液。(3)将上述滤液用微孔滤膜超滤，减压干燥，得水蛭提取物。

取三七药材，60℃干燥8小时，粉碎成粗粉(24目)，称取1.35kg，加水16.2L，浸渍过夜，微沸1.5小时，离心，药渣再加水16.2L，微沸1.5小时，离心，合并两次上清液，浓缩至1.4L，用NaOH溶液调pH至6-7，加5％明胶溶液0.54L，静置，加95％乙醇使含醇量达50％(约加1.2倍体积95％乙醇)，冷藏静置过夜，离心，上清液再加95％乙醇使含醇量达80％(约加2倍体积95％乙醇)，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃回收乙醇并浓缩至0.5L，用HCl溶液调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取4次，每次1L，合并上层萃取液，加活性碳2％(按药材用量计)，回流30分钟，滤过，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤2次，合并滤液和洗涤液，60℃回收乙酸乙酯，70℃减压干燥8小时，研磨成粉，得三七提取物。

黄芪的提取：(1)取黄芪，加3-10倍水煮沸1-4小时，过滤，收集滤液；(2)浓缩，加乙醇使含醇量达40-90％，静置，过滤，收集滤液；(3)减压回收乙醇加注射用水稀释，过滤；(4)加活性炭，煮沸，过滤，用2％氢氧化钠溶液调PH值至4-9，煮沸，过滤，浓缩，干燥，得黄芪提取物。

本发明的药物组合物的配方如下：

水蛭：1-99重量比    三七提取物：1-99重量比

采用现有的医药工业领域的制剂技术，可以将上述配方的药物组合物制成各种适合临床使用的药物剂型。

以下内容为验证本发明药物组合物的药理学和临床研究试验结果：

药理研究

本发明药物具有益气活血、祛瘀通络之功能，用于治疗心脑血管病，如冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞等。以下通过药理试验对本发明的药理作用作进一步说明：

(1)小鼠急性脑缺氧实验

昆明种小鼠60只，体重18-22g，随机分成5组，每组12只。设为空白对照组、本发明药物高中低剂量组(10.0g/kg、5.0g/kg、2.5g/kg)、舒血宁阳性对照组。腹腔给药7天后，断头，记录小鼠断头后张口次数及喘息时间。

试验结果：本发明药物与舒血宁均能明显延长小鼠断头张口次数及喘息时间，与空白对照组比较具有显著统计学意义(P＜0.05)。本发明药物高剂量组效果优于舒血宁组，中剂量组与舒血宁组相当，表明本发明药物腹腔给药后能提高小鼠小鼠耐急性缺氧能力，保护脑组织缺氧组织缺氧损伤，改善脑能量代谢。

(2)体内抗血小板聚集实验

健康家兔30只，体重2.0~2.5kg，雌雄均用，随机分成5组，每组6只，即等体积空白溶液组、10.0、5.0、2.5g/kg的本发明药物组和1ml/kg的舒血宁注射液组。上述各组均以5.0ml/kg体重经耳缘静脉注射给药。给药前取血一次，给药后10、30、60、90和120min分别取血，制备PRP和PPP，观察药物静脉注射后对PAF诱导血小板聚集功能的影响。

实验结果表明，本发明药物静脉注射后，剂量为2.5g/kg时对PAF诱导的血小板聚集功能物明显抑制作用，5.0g/kg时，于注射后30和60分钟明显抑制PAF引起的血小板聚集，10.0g/kg时，于注射后10min起效，于60min达最大抑制作用，抗PAF作用持续至90min；1ml/kg的舒血宁注射液的作用特点与10.0g/kg的本发明药物相似，注射后60min，5.0mg/kg(临床剂量的20倍)本发明药物的抗PAF作用强度明显高于1ml/kg舒血宁注射液组。

(3)电刺激大鼠劲动脉血栓形成试验

雄性SD大鼠50只，体重190~230g，随机分成5组，每组10只，即空白溶液组(等体积)、2.5、5.0、10.0g/kg的本发明药物组和1ml/kg的舒血宁注射液组。上述各组均以0.2ml/100g体重腹腔注射(ip)，1次/d，共2次，于末次给药30min后，应用于Charlton等方法(Charlton PA，Faint RW，Bent F，BryansJ，Chicarelli-Robinson I，Mackie I，Machin S，Bevan P，Evaluatiom of alow molecular weight modulator of human plasminogen activatorinhibitor-1 activity.Thrombosis and Haemostasis，1996，75(5)：808-15)并加以改良，即用30mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，分离左劲总动脉，测定正常血流量；药物再以0.2mL/100g体重经股静脉注射，10min后置两根银制电极于血管两端，间距0.5cm，电极及血管下衬一绝缘薄膜，通以1.5mA直流电连续刺激7min，同时用5MHz点式超声探头，连续测量刺激部位远心端的血流量.从刺激开始至血流量为零的时间间隔，代表血管栓塞时间(occlusion time，OT)此为血栓形成时间，若60min内血管仍开放，则以60min作为记录终点。实验数据用Student t-检验行统计学处理。

试验结果显示：本发明药物静脉注射后，呈剂量相关性明显延长电刺激大鼠颈动脉的血栓形成时间；1ml/kg舒血宁注射液组的血栓形成时间与5.0g/kg本发明药物相当。

(4)溶栓试验

雄性SD大鼠50只，体重240-280g，随机分为5组，每组10只，即等体积的空白溶液组、1.0、2.0、4.0g/kg的本发明药物组和1ml/kg的舒血宁注射液组。改良Charlton等方法，即用30mg/kg的戊巴比妥钠ip麻醉大鼠，分离大鼠左颈总动脉，置两根银制电极(间距0.8cm)，超声探针置远心端。用电刺激器以2mA的直流连续刺激大鼠颈动脉5分钟。用超声波双向血流仪连续探测颈动脉血流量。以血流量降低为刺激前的50％作为血栓形成。

根据Tomihisa等方法，以刺激结束后至血流量降低为刺激前的50％所需时间定为血栓形成时间。形成血栓后20分钟，上述各组分均经股静脉一次性注射，观察给药后1小时内血管再通情况；改段时间内，若血管没有再通，则认为再通失败，若再通，则继续观察血管开放状态1小时。以≥50％或≤25％的刺激前血流量者判定为持续再通或继后的再栓塞；再通后1小时内，每只动物的颈动脉血流量以刺激前血流量为基线可分为≥50％，＞25％至＜50％和≤25％。颈动脉血管开放程度分别为(1)持续栓塞，无再通；(2)再通与栓塞交错出现；(3)再通后持续开放，再通后无再栓塞。

试验结果表明：2.0g/kg本发明药物的栓塞血管与空白溶液组相似，均无一再通，5.0、10.0mg/kg本发明药物组及舒血宁注射液组的血管再通率分别为40、50和60％；5.0g/kg本发明药物组的血管再栓率为66.7％，10.0g/kg本发明药物组的再栓塞率与1.0ml/kg舒血宁注射液组相当，均为60％。再通后1小时内血管开放状态表现为：空白溶液组持续栓塞；1ml/kg的舒血宁注射液组的血管开放状态分值与5.0g/kg本发明药物组相当。

(5)抗心肌缺血试验

Wistar大鼠体重230-270g，雄性50只，随机分为5组，分为空白对照组、模型对照组、本发明药物高中低组(10.0、5.0、2.50g/kg)、舒血宁阳性对照组，腹腔给药7天后，全部大鼠用20％乌拉坦0.6ml/100g腹腔注射麻醉后从颈背正中央切开皮肤，行椎板切开术，术后缝合肌肉和皮肤，将大鼠仰卧于记录台上，用针形电极插入四肢皮下记录心电图，心S-T段、T波、Q-X/Q-T比值作观察指标。从尾静脉注入生理盐水PPT(垂体后叶素)2ug/kg，20s注射完毕。从注射PPT起30s、1、2、4、6、8与10分钟时记录心电图。

试验结果表明：模型对照组大鼠用PPT后立即出现心率减慢，II、III和avF导联出现T波高耸，TIII高度一般在30mv以上；Q-X/Q-T比值增大，一般超过50％；S-T段上移超过0.05mv，符合急性心肌缺血心电图变化。本发明药物高中低记录组心电图S-T段、T波、Q-X/Q-T比值与模型对照组相比均有显著的改善(P＜0.05)，但与空白对照组、舒血宁阳性对照组比较无统计学意义(P＞0.05)。表明本发明药物具有明显的抗心肌缺血作用，其效果与阳性药舒血宁相当。

具体实施例

以下为结合具体实施方式对本发明所作的进一步的详细描述，并不对本发明作任何限制：

实施例1：胶囊处方及工艺

处方            (按1000粒计)

水蛭提取物      20g

三七提取物      20g

淀粉            150ml

微粉硅胶        10g

制成            1000粒

水蛭的提取：(1)取水蛭全体，粉碎成粗粉；用3-10倍量30-90乙醇40-80℃温浸1-5小时，过滤，收集滤液。(2)浓缩滤液，加0.1-1.0％针用活性炭，煮沸，过滤收集滤液。(3)将上述滤液用微孔滤膜超滤，减压干燥，得水蛭提取物。

取三七药材，60℃干燥8小时，粉碎成粗粉(24目)，称取1.35kg，加水16.2L，浸渍过夜，微沸1.5小时，离心，药渣再加水16.2L，微沸1.5小时，离心，合并两次上清液，浓缩至1.4L，用NaOH溶液调pH至6-7，加5％明胶溶液0.54L，静置，加95％乙醇使含醇量达50％(约加1.2倍体积95％乙醇)，冷藏静置过夜，离心，上清液再加95％乙醇使含醇量达80％(约加2倍体积95％乙醇)，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃回收乙醇并浓缩至0.5L，用HCl溶液调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取4次，每次1L，合并上层萃取液，加活性碳2％(按药材用量计)，回流30分钟，滤过，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤2次，合并滤液和洗涤液，60℃回收乙酸乙酯，70℃减压干燥8小时，研磨成粉，得三七提取物。

取处方量水蛭提取物、三七提取物、淀粉，微粉硅胶混均，装胶囊。

实施例2：粉针处方及工艺

处方            (按1000瓶计)

水蛭提取物      10g

三七提取物      10g

甘露醇          250g

注射用水        10g

制成            1000瓶

提取方法同上。成型工艺为：取处方量水蛭提取物、三七提取物、甘露醇、聚乙二醇400、80％处方量注射用水溶解；初滤后再用0.2um微孔滤膜精滤；补足注射用水至全量；分装；冻干；包装。

实例3：注射液处方及工艺

处方            (按1000瓶计)

水蛭提取物      10g

三七提取物      10g

注射用水        加至2000ml

制成            1000瓶

提取方法同上。成型工艺为：取处方量水蛭提取物、三七提取物、50％处方量注射用水溶解；活性炭初滤后再用0.2um微孔滤膜精滤；补足注射用水至全量；测定含量；分装；灭菌；灯检；包装。

实例4：片剂处方及工艺

处方            (按1000片计)

水蛭提取物      20g

三七提取物      20g

淀粉            150g

羟丙基纤维素    7g

羟甲基淀粉钠    7g

微粉硅胶        10g

制成            1000片

提取方法同上。成型工艺为：取处方量水蛭提取物、三七提取物、淀粉，羧甲基淀粉钠，用5％羟丙基纤维素作黏合剂，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，加入微粉硅胶整粒，压片。

实例5：滴丸处方及工艺

处方              (按1000粒计)

水蛭提取物        20g

三七提取物        20g

聚乙二醇6000      200g

制成              1000粒

提取方法同上。成型工艺为：取聚乙二醇6000于油浴上加热至90-100℃，待全部溶解后，加入水蛭提取物和三七提取物、搅拌至溶解，转移至贮液瓶中，密闭并保温再80-90℃，调节滴液定量阀门，滴入10-15℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥干并擦除液体石蜡，干燥。

Claims (13)

1、一种预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的配方为：水蛭提取物1-99重量比，三七提取物1-99重量比。

2、一种预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的配方为：水蛭提取物10-30重量比，三七提取物70-90重量比。

3、按照权利要求1所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于水蛭提取物可用水蛭原药材代替，三七提取物可用三七原药材代替。

4、按照权利要求1所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于这种药物组合物还可以加入0-98重量比的黄芪提取物。

5、按照权利要求4所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于黄芪提取物可用黄芪原药材代替。

6、按照权利要求1所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于这种药物组合物还可以加入0-98重量比的人参提取物。

7、按照权利要求6所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于人参提取物可用人参原药材代替。

8、按照权利要求1所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于水蛭提取物中水蛭素重量比为10-100，三七提取物中三七皂甙的重量比为10-100。

9、按照权利要求4所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于黄芪提取物中黄芪总黄酮重量比为10-100。

10、按照权利要求6所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于人参提取物中人参皂甙重量比为10-100。

11、按照权利要求1所述的预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于其临床上适用于治疗高血压、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、淤血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓等心脑血管疾病。

12、按照权利要求1所述预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它的剂型是适合临床应用的注射液(包括输液、冻干粉针)、丸剂、滴丸、片剂(包括分散片、口崩片等)、缓释片、胶囊、软胶囊、颗粒剂、散剂、锭剂、煎膏剂、口服液(合剂)、糖浆剂、软膏剂、搽剂、涂膜剂等药剂学上可以接受的剂型中的任何一种药物剂型。

13、一种预防和治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

(1)取水蛭全体，粉碎成粗粉；用3-10倍量30-90乙醇40-80℃温浸1-5小时，过滤，收集滤液。浓缩滤液，加0.1-1.0％针用活性炭，煮沸，过滤收集滤液。将上述滤液用微孔滤膜超滤，减压干燥，得水蛭提取物

(2)取三七药材，60℃干燥8小时，粉碎成粗粉(24目)，称取1.35kg，加水16.2L，浸渍过夜，微沸1.5小时，离心，药渣再加水16.2L，微沸1.5小时，离心，合并两次上清液，浓缩至1.4L，用NaOH溶液调pH至6-7，加5％明胶溶液0.54L，静置，加95％乙醇使含醇量达50％(约加1.2倍体积95％乙醇)，冷藏静置过夜，离心，上清液再加95％乙醇使含醇量达80％(约加2倍体积95％乙醇)，冷藏静置过夜，滤过，滤液60℃回收乙醇并浓缩至0.5L，用HCl溶液调pH至2-3，用乙酸乙酯萃取4次，每次1L，合并上层萃取液，加活性碳2％(按药材用量计)，回流30分钟，滤过，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤2次，合并滤液和洗涤液，60℃回收乙酸乙酯，70℃减压干燥8小时，研磨成粉，得三七提取物。

(3)取3g水蛭提取物、10g三七提取物、50％处方量注射用水溶解；活性炭初滤后再用0.2um微孔滤膜精滤；补足注射用水至全量；测定含量；分装；灭菌；灯检；包装；制成本发明中药注射剂1000瓶。