CN1906169A

CN1906169A - 治疗剂i

Info

Publication number: CN1906169A
Application number: CN 200580001921
Authority: CN
Inventors: E·埃弗特松; T·英哈德特; J·林德贝格; A·利努松; F·吉奥尔达内托
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-01-07
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2007-01-31
Also published as: GB0400196D0

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，制备该化合物的方法，它们在治疗肥胖病、精神错乱、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症和相关病症以及神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)和疼痛相关病症中的应用，以及含有它们的药物组合物。

Description

治疗剂I

技术领域

本发明涉及某些式I的N-环烷基、芳基或者杂芳基-N′-喹啉-2-基环烷基二胺，制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖病、精神病和神经系统紊乱中的应用以及包含它们的药物组合物。

背景技术

黑色素浓缩激素(MCH)是一种15年前首次从鱼中分离出来的环状肽。在哺乳动物中，MCH基因表达定位于植入带和外侧下丘脑区域的腹面上(Breton等人，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4，271-284(1993))。脑的后部区域与比如进食和饮水的行为的控制、觉醒和运动活动相关(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5：120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然在哺乳动物中其生物学活性并没有得到完全确定，但是近期研究表明MCH促进进食和重量增加(US 5,849,708)。由此，已经提出将MCH及其激动剂用作由于AIDS、肾病或者化学疗法而引起的神经性厌食症和重量减轻的治疗剂。类似地，可以将MCH拮抗剂用作肥胖病以及其它特征为过度饮食和体重过重的病症的治疗剂。MCH突起发现于整个大脑之中，包括脊髓—感受痛觉的重要区域，这意味着经由MCH1r起作用的试剂(比如式I化合物)将可以用于治疗疼痛。

在人类中已经识别了两种MCH受体(MCH1r(Shimomura等人，Biochem Biophys Res Commun 1999Aug 11；261(3)：622-6)&MCH2r(Hilol等人，J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)：20125-9))，然而其中仅有一种(MCH1r)存在于啮齿动物中(Tan等人，Genornics.2002Jun；79(6)：785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，对于MCH没有升高的进食反应，并且发现了瘦表型，这表明该受体负责调节MCH的进食效应(Marsh等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2002Mar 5；99(5)：3240-5)。此外，已经证实，MCH受体拮抗剂可以阻断MCH的进食效应((Takekawa等人，Eur J Pharmacol.，2002 Mar 8；438(3)：129-35)，并且可以降低饮食诱发的肥胖大鼠的体重与肥胖症(Borowsky等人，Nat Med.，2002 Aug；8(8)：825-30)。MCH1r的贮存分布和序列表明该受体在人类和啮齿动物中起着类似的作用。因此，已经提出MCH受体拮抗剂可以用作肥胖病以及特征为过量进食和体重过重的其它病症的治疗剂。

US 3,020,283公开了某些N，N’-二甲基喹啉-2-基1，x-二氨基C_1-x烷烃，其中x是2～12的整数，和N，N′-二甲基喹啉-2-基二氨基环烷烃可以用作驱虫剂。

US 5,093,333公开了某些N-取代的(环氨基烷基)2-氨基喹啉化合物，所述化合物可用于治疗胆碱能系统功能减退，并且因此可以用于治疗涉及胆碱能系统的痴呆。

US 4,203,988公开了某些可用于治疗胃分泌的吡啶基和喹啉基脲。

WO99/55677公开了可用作抗菌剂的2-(氨基烷基氨基)喹啉-4-酮化合物。

WO02/58702公开了为尾加压素II拮抗剂的取代2-(氨基烷基氨基)喹啉化合物，据称所述化合物可用于治疗特征为过度或者异常血管收缩和心肌功能障碍的疾病，并且可用于治疗CNS疾病，例如成瘾、精神分裂症、焦虑和抑郁症和比如糖尿病的代谢疾病。

1，4-脱水-2，3，5-三脱氧-3-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]-5-[(4-乙氧基-2-喹啉基)氨基]-D-赤戊糖醇在Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1265-68(2003)中作为中间体被公开。WO02/096911公开了作为烟碱样受体和/或一元胺受体调节剂的杂芳基二氮杂双环烷烃化合物，所述化合物可以用作中枢神经系统调节剂。

共同未决申请WO₂004/087669公开了式ii化合物

Q-L-Y-R₁ ii其中Q是任选被取代的2-喹啉基，四氢喹唑啉基或者嘧啶基，L尤其是1，4-二氨基环己基或者1，3-二氨基环戊基，Y是一个键、亚甲基、羰基或者磺酰基，和R₁尤其是芳基或者杂芳基，该化合物为MCH受体拮抗剂。

共同未决申请PCT/GB03/02884(WO2004/004726)公开了通式(I)化合物：

其中

R¹表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基；

n表示0或者1；

R²表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

m表示0或者1；

R³表示H或者C_1-4烷基；

L¹表示亚烷基链(CH₂)_r，其中r表示2或者3，或者L¹表示环己基，其中分别带有R³和R⁴的两个氮经环己基的1，3或者1，4位连接到环己基上，或者L¹表示环戊基，其中分别带有R³和R⁴的两个氮经环戊基的1，3位连接到环戊基上，并且此外，当R⁵表示9，10-桥亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L¹-N(R⁴)-一起表示通过哌啶基氮连接至L²和经哌啶基环4位连接至N-R³的哌啶基环，条件是当R⁵表示9，10-桥亚甲基蒽-9(10H)-基时，r只能为2；

R⁴表示^H或者任选被一个或多个以下基团取代的C_1-4烷基：芳基或者杂芳基；

L²表示一个键或者亚烷基链(CH₂)_s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：C_1-4烷基、苯基或者杂芳基；

R⁵表示芳基(其中芳基是指苯基、萘基或者9，10-桥亚甲基蒽-9(10H)-基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：卤素、C_1-4烷基、苯基，或者式NR⁶R⁷的基团，其中R⁶和R⁷独立地选自H或者C_1-4烷基)、杂环基团(其中在此使用的术语“杂环基团”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，其中每个基团任选被以下一个或多个基团取代：卤素、C1-4烷基、C_1-4酰基或者硝基)或者任选与苯基或者杂芳基稠合的C_3-8环烷基(其中术语“杂芳基”是指噻吩基、呋喃基或者吡咯基)；

以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐；

第一个条件是：当n是0，m是1，R²是位于喹啉环4-位上的甲基，R³是H，R⁴是H，L¹是(CH₂)₂或者(CH₂)₃或者1，4-环己基，并且L²是一个键时，那么R⁵不是4-甲基喹啉-2-基；

和第二个条件是：当n是0，m是0或者1，R²是位于喹啉环4-位上的C_1-3烷氧基，R³是H或者C_1-3烷基，R⁴是H或者C_1-3烷基，L¹是(CH₂)₃，并且L²是任选被一个或多个C_1-3烷基或者苯基取代的亚甲基时，则R⁵不是任选被一个、两个或者三个C_1-4烷基或者卤素取代的苯基、噻吩基或者吲哚基。这些化合物是可以用于治疗肥胖病及其相关病症、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛的MCH1r拮抗剂。本发明放弃了在此申请中被要求和公开的化合物。

在本领域中有着未被满足的需求，需要比已知化合物更为有效、更具有选择性、生物利用度更高和毒性更小的MCH受体拮抗剂。本发明提供另外的MCH1r拮抗剂化合物，它们可以用于治疗肥胖病及其相关病症、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛。

发明描述

本发明涉及通式(I)化合物

其中

R¹表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、卤素、氰基，基团OSO₂C_1-4烷基，其中烷基任选被一个或多个氟原子取代，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；

n表示0、1、2或者3；

R²表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；；

m表示0或者1；

R³表示H或者C_1-4烷基；

L¹表示基团(CH₂)_pC_3-10环烷基(CH₂)_q，其中p和q独立地选自0和1，其中环烷基可以是单环或者双环并且任选可以被桥接，条件是分别带有R³和R⁴的两个氮没有连接到相同的碳原子上，以及其中一个碳可以被O替换；或者，另外，基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和双环杂环；

R⁴表示H或者任选被一个或多个以下基团取代的C_1-4烷基：氟或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

L²表示亚烷基链(CH₂)_s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：氟或者C_1-4烷基；

或者L²还可以表示与R⁵稠合的5～6元碳环；

R⁵表示苯基或者萘基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并_二唑基、喹唑啉基或者三唑基，其中每个R⁵任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团O_z(CH₂)_wR^z取代，其中z和w独立地为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R²任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐；

条件是：

当R¹表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基；和

n表示0或者1；和

R²表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；和

m表示0或者1；和

R³表示H或者C_1-4烷基；和

L¹表示环己基，其中分别带有R³和R⁴的两个氮经环己基的1，3或者1，4位连接在环己基上，或者L¹表示环戊基，其中分别带有R³和R⁴的两个氮经环戊基的1，3位连接在环戊基上；和

L²表示亚烷基链(CH₂)_s，其中s表示1、2或者3，其中亚烷基链任选被一个或多个以下基团取代：C_1-4烷基；和

R⁵表示芳基，其中芳基是指苯基或者萘基，各自任选被一个或多个以下基团取代：卤素、C_1-4烷基或者苯基，或者

R⁵表示杂环基团，其中术语“杂环基团”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，各自任选被一个或多个以下基团取代：卤素或者C_1-4烷基；

或者L²表示与R⁵稠合的C_5-6环烷基，其中R⁵为苯基或者选自噻吩基、呋喃基或者吡咯基的杂芳基时；

则R⁴不表示H或者C_1-4烷基；并且排除1，4-脱水-2，3，5-三脱氧-3-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]-5-[(4-乙氧基-2-喹啉基)氨基]-D-赤戊糖醇。

式I化合物：

其中R¹表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、卤素、氰基，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；

n表示0、1、2或者3；

m表示0或者1；

R³表示H或者C_1-4烷基；

L¹表示(CH₂)_pC_3-10环烷基，其中p表示0或者1，和其中环烷基可以是单环或者双环并且任选被桥接，条件是分别连接R³和R⁴的两个氮原子没有连接到相同碳原子上，以及其中一个碳原子可以被O替换，或者另外，基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有2～9个碳原子和分别连接R³或者R⁴的氮原子的饱和双环杂环，或者另外，基团-N(R³)-L¹-N(R⁴)一起表示含有6～9个碳原子和带有R³和R⁴的氮原子的饱和杂环，该杂环为双环；

或者L²还可以表示与R⁵稠合的5～6元碳环；

R⁵表示苯基或者萘基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个R⁵任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团(CH₂)_zR^z取代，其中z为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐；

条件是：

n表示0或者1；和

m表示0或者1；和

R³表示H或者C_1-4烷基；和

R⁵表示芳基，其中芳基是指苯基或者萘基，各自任选被一个或多个以下基团取代：卤素、C_1-4烷基或者苯基，或者R⁵表示杂环基团，其中术语“杂环基团”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，各自任选被一个或多个以下基团取代：卤素或者C_1-4烷基；

则R⁴不表示H或者C_1-4烷基。

下面是一些具体的化合物组，其中对式I化合物中一些R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、L¹、L²、n和m作进一步定义。应当理解，这些基团的定义适当时可以与上下文中定义的其它基团定义、权利要求或者实施方案一起使用。

在式I化合物的一个具体组中，n为1并且R¹表示甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基。特别是R¹连接在喹啉环的6位或者7位。特别是当n为2时，R¹独立地选自甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基并且连接在6位或者7位。

在式I化合物的一个具体组中，L¹表示单环-(CH₂)_pC_5-6(CH₂)_q-环烷基，其中p和q独立地为0或者1，并且其中在分别带有R³和R⁴的两个氮之间有3个碳原子，其中环烷基上的一个碳可以被O替换，或者基团-N(R³)-L¹-、或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有4～6个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和杂环。

特别在式I化合物中，p为0，q为0，并且L¹为1，3-环戊基。

特别在式4化合物中，p为0，q为0，并且L¹为1，3-环己基。

特别在式I化合物中，p为1，q为0，并且L¹为-CH₂(1，2-环戊基)-。

特别在式I化合物中，p为0，q为1，并且L¹为-(1，2-环戊基)CH₂-。

在式I化合物的一个具体的组中，

R⁵表示选自以下的杂环基团：咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个R⁵任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团(CH₂)_zR^z取代，其中z为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个选自以下的基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

另一具体的式I化合物组由式IA表示：

其中R¹表示氯、氟、甲氧基或者基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基；

n表示0、1或者2，并且当n＝1时，取代基连接在6位或者7位；

R²表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；

m表示0或者1；

R³表示H；

A表示CH₂和t为0或者1；

R⁴表示H；

L²表示CH₂、C(CH₃)₂或者CF₂；和

R⁵表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团(CH₂)_zR^z取代，其中z是0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代，

以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐。

另一具体的式I化合物组由式IB表示：

其中R¹表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；

R²表示H、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；

R³表示H；

A表示CH₂和t为0或者1；

R⁴表示H；

L²表示CH₂、C(CH₃)₂或者CF₂；和

R⁵表示2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基或者喹啉-2-基，各自任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，并且此外当R⁵为2-噻吩基时，它还另外任选被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，这些基团各自任选被卤素或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基取代，和当R⁵为吲哚-3-基时，它还另外任选被任选被卤素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。

另一具体的式I化合物组由式IC表示：

其中R¹表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；

R³表示H；

A表示CH₂和t为0或者1；

R⁴表示H；

L²表示CH₂、C(CH₃)₂或者CF₂；和

R⁵表示2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基或者喹啉-2-基，各自任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，并且此外当R⁵为2-噻吩基时，它还另外任选被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，这些基团各自任选被卤素或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基取代，和当R⁵为吲哚-3-基时，它还另外任选被任选被卤素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。

特别地，在式I、IA、IB和IC的化合物中，所述两个氮原子在环烷基环的反式方向上。

更特别地，在式I、IA、IB和IC的化合物中，氮原子连接的环烷基碳原子的绝对构型为S，S。

在式I、IA、IB和IC化合物的具体组中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和L²、n和m如本说明书中对这些取代基列出的任何定义，和L¹表示基团(CH₂)_pC_3-10环烷基(CH₂)_q，其中p和q独立地选自0和1，并且其中环烷基可以为单环或者双环并且任选被桥接，条件是分别带有R³和R⁴的两个氮原子没有连接在相同的碳原子上，以及环烷基中一个碳原子任选被O替换；或者，另外，基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和双环杂环；条件是L¹不是1，4-环己基或者1，3-环戊基。

特别在式I化合物中，L¹选自：

应当理解，上述朝页面左侧的游离键连接在带有R³的氮原子上，并且朝页面右侧的游离键连接到带有R⁴的氮原子上。为了避免引起怀疑，当Q表示以下基团时，

本发明具体的化合物为

其中Q、R³、L²和R⁵如先前所定义。

在式I化合物具体组中，L¹表示(CH₂)_pC_7-10环烷基，其中p为0或者1，和其中环烷基为稠合或者桥接的双环，条件是分别带有R³和R⁴的两个氮原子没有连接到相同碳原子上，并且所述环烷基中的一个碳原子可以被O替换，或者另外，基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和双环杂环，并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、L²、m和n如上所定义。

其中L¹为双环的实例特别包括：

其中-N(R³)-L¹-一起表示含有6～9个碳原子和带有R³的氮原子的饱和杂环的实例包括：

其中基团-L¹-N(R⁴)-一起表示含有2～9个碳原子和带有R⁴的氮原子的杂环的实例包括：

应当理解，上述朝页面左侧的游离键连接在带有R³的氮原子上(或者连接在喹啉环上)，并且朝页面右侧的游离键连接到带有R⁴的氮原子上(或者连接在L²上)。为了避免引起怀疑，当Q表示以下基团时，

其中L¹为双环的化合物的实例包括：

其中Q、R³、R⁴、L²和R⁵如先前所定义。

其中-N(R³)-L¹-一起表示含有6～9个碳原子和带有R³的氮原子的饱和杂环的化合物的实例包括：

其中Q、R³、R⁴、L²和R⁵如先前所定义。

其中-L¹-N(R⁴)-一起表示含有6～9个碳原子和带有R⁴的氮原子的饱和杂环的化合物的实例包括下式化合物：

其中Q、R³、R⁴、L²和R⁵如先前所定义。

此外，对式I化合物中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、L¹、L²、n和m的进一步具体意义说明如下。应当理解，这些定义可以适当地与上下文中定义的任何定义、权利要求或者实施方案一起使用。

R¹特别表示H、甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基。

R²特别表示H、甲基、甲氧基、二甲基氨基或者N，N-二甲基氨基甲酰基。

R⁵特别表示一个选自以下的基团：3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。R⁵还特别表示一个选自以下的基团：1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基、6-氰基-1-甲基吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基、1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基、5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基、5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、喹啉-3-基、2-溴-4-甲氧基苯基，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基和2，1，3-苯并噻二唑-4-基。

在式I化合物的九个具体组中，R⁵表示以下基团中的一个：

1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基；

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；

1H-吲唑基；

1-咪唑并[1，2-a]吡啶基；

5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基；

1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基；

1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基；

2，1，3-苯并噻二唑基；和

2，1，3-苯并_二唑基；

其中这些杂环中的每个任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团O_z(CH₂)_wR^z取代，其中z和w独立地为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

和其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、L²、n和m如先前所定义。

在式IB化合物的一个具体组中，R¹表示H、甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基；R²表示H、甲基、甲氧基、二甲基氨基或者N，N-二甲基氨基甲酰基；L²表示CH₂；A为CH₂，t为0或者1；R³和R⁴各自都为H；和R⁵为3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。

在式IB化合物的另一具体组中，R¹表示氟、氯或者二甲基氨基；R²表示H、甲基、甲氧基、二甲基氨基或者N，N-二甲基氨基甲酰基；L²表示CH₂；A为CH₂，t为0或者1；R³和R⁴各自都为H；和R⁵为3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。

术语“药学上可接受的盐”，当这种盐可能时，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式I化合物的适宜的药学上可接受的盐为，例如为足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或者有机酸(比如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或者马来酸)形成的酸加成盐；或者例如为足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或者碱土金属盐(比如钠、钙或者镁盐)、铵盐或者与有机碱(比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三(2-羟基乙基)胺)形成的盐。

在整个说明书以及所附权利要求中，给定的化学式或者化学名称应当包括其所有的立体和光学异构体及其外消旋物，以及不同比例的单独对映异构体的混合物(当上述异构体和对映异构体存在时)，以及其药学上可接受的盐。异构体可以利用常规方法进行分离，例如色谱法或者分步结晶法。所述对映异构体可以通过例如分步结晶、拆分或者HPLC分离外消旋物而得到分离。所述非对映异构体可以通过例如分步结晶、HPLC或者快速色谱法分离异构体混合物而得到分离。另外，所述立体异构体可以由手性原料在不会引起外消旋化或者差向异构化的条件下通过手性合成进行制备，或者用手性试剂通过衍生化进行制备。所有的立体异构体都包括在本发明范围内。式I化合物可以以互变异构体形式存在。所有这些互变异构体及其混合物都包括在本发明范围内。

以下定义将应用于整个说明书和附加权利要求中。

除非另有说明或者表明，术语“烷基”表示直链或者支链烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。

除非另有说明或者表明，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。

除非另有说明或者表明，术语“卤素”将意指氟、氯、溴或者碘。

除非另有说明或者表明，术语“芳基”在R⁵中是指苯基或者萘基。

任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、4，4，4-三氟丁氧基。

任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基。

其中烷基任选被一个或多个氟原子取代的基团OSO₂C_1-4烷基的实例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基和3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基。

其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基的基团NR^aR^b的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基。

其中R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O的饱和3～7元杂环的NR^aR^b基团的实例包括吡咯烷基、吗啉代和哌啶子基。

其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基的基团CONR^cR^d的实例包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基。其中R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环的基团CONR^cR^d的实例包括吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基。

本发明的具体化合物包括一种或多种以下化合物：

N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}环己基)氨基]-喹啉-4-羧酰胺；

(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环己烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；

(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲氧基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；

N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]环己烷-1，3-二胺；

N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(喹啉-3-基甲基)环己烷-1，3-二胺；

N⁶，N⁶-二甲基-N²-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]环己基}喹啉-2，6-二胺；

(1S，3S)-N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-({1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(2，2′-联噻吩-5-基甲基)-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺；

N⁴，N⁴-二甲基-N²-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]环己基}喹啉-2，4-二胺；

N⁴，N⁴-二甲基-N²-[3-({[2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)-环己基]喹啉-2，4-二胺；

N²-(3-{[(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基]氨基}环己基)-N⁴，N⁴-二甲基喹啉-2，4-二胺；

3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺；

6-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}环戊基)甲基]喹啉-2-胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)环戊烷-1，3-二胺；

3-[({(1S，3S)-3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；

(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；

(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；

(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；

6-甲氧基-4-甲基-N-[(1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)环戊基]喹啉-2-胺；

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-{[5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[3-(三氟甲氧基)苄基]环己烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基甲基)-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺；和

(1S，3S)-N-(2-溴-4-甲氧基苄基)-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺；

及其药学上可接受的盐。

制备方法

本发明化合物可如下所示根据以下任何方法得到制备。然而，本发明并不限于这些方法，所述化合物还可以按照现有技术中描述的制备结构相关化合物的方法得到制备。

本发明式I化合物可以按照如下方法进行制备，使式II化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、n和m如先前所定义，

与式III的醛或者酮反应，

R⁵-L^2′＝O

III

其中R⁵如先前所定义，并且L^2′表示在化合物II与化合物III反应后，通过在还原性烷基化作用条件下还原而给出L²的基团。例如，式II化合物和式III化合物可以在0℃～250℃的温度下，优选在50℃～150℃下，任选存在惰性溶剂(例如甲醇、二氯甲烷或者乙酸)中在还原剂(例如氰基硼氢钠或者任选聚合物承载的氰基硼氢化物)存在下相互发生反应。

式II化合物可以按照如下方法进行制备，使式IV化合物

其中R¹、R²、n和m如先前所定义，并且X为卤素，特别是氯或者溴，

与式V化合物反应，

该反应在0℃～250℃的温度下，优选50℃～150℃，在吡啶中或者任选存在惰性溶剂(比如甲苯或者二氧六环)下，在催化交联偶合体系(例如Pd(OAc)₂和2-(二叔丁基膦)联苯或者BINAP)和任选在碱(例如NaO^tBu或者Cs₂CO₃)存在下进行。

某些式II和式V化合物是新型的，它们作为有用的中间体被要求为本发明的另一方面。

其中L¹表示双环的式V化合物，例如：

可以通过例如，由X(T.，Poll；Tetrahedron Letters，1989，30，41，5595-5598)或者XI(G.L.，Grunewald；J.Org.Chem.1978，43，15，3074-3076)开始，利用将羧酸和烯烃转化为胺的标准方法(例如Curtius重排和硼氢化反应)而得到制备。

其中L¹表示环戊基甲基或者四氢呋喃基甲基的式V化合物，例如：

可以通过Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1265-68(2003)和其中引用的参考文献所述方法，或者另外通过标准方法将式XII化合物转化为二胺(例如，将酸还原为醇，经过用叠氮化物取代相应的磺酸酯，然后进行还原得到胺)而得到制备。

任选在与式IV化合物反应之前对式V中的一个或两个氮原子进行保护，然后在与式III化合物反应之前对得到的式II化合物进行去保护。胺保护基是本领域技术人员所熟知的，例如t-Boc、Cbz或者邻苯二甲酰亚氨基。

本发明化合物可以利用常规技术从它们的反应混合物中分离出来。

本领域的技术人员应当理解，为了以另外的方式，或者在一些情况下以更方便的方式获得本发明化合物，上述各单独的方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或各个反应可以在整个反应路线中的不同阶段进行(即化学转化，可以根据与以上相关的中间体不同的中间体，采用特定反应进行)。

术语“惰性溶剂”是指不与原料、反应物、中间体或者产品以不利地影响期望产品产出的方式发生反应的溶剂。

药物制剂

本发明化合物通常经口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或者其它可注射方式、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或经吸入，以包括或者为游离酸或者为药学上可接受的有机或无机碱加成盐的活性成分的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。取决于欲进行治疗的病症和患者以及给药途径，所述组合物可以以不同剂量给药。

在人类治疗中，本发明化合物的适宜日剂量为约0.001～10mg/kg体重，优选为0.01～1mg/kg体重。

口服制剂是优选的，特别是片剂或者胶囊剂，它们可以通过本领域技术人员已知的方法配制成提供0.5mg～500mg活性化合物的剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。

根据本发明的另一方面，还提供了包括与药学上可接收的助剂、稀释剂和/或载体混合的本发明任何化合物或者其药学上可接收的衍生物的药物制剂。

本发明化合物还可以与其它用于治疗与肥胖病有关的疾病、精神错乱、神经系统紊乱和疼痛的治疗剂组合使用。

药理学性质

式(I)化合物用于治疗肥胖病、精神错乱(比如精神病、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症以及相关病症)和神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、雷诺氏综合症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)。所述化合物还可能可以用于治疗免疫病症、心血管病症、生殖病症和内分泌病症，以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病。所述化合物还是戒烟、治疗尼古丁依赖和/或治疗尼古丁戒断症状、降低烟碱渴望的潜在有效试剂和抗吸烟剂。所述化合物还可以消除通常伴随戒烟的体重增加。所述化合物还是治疗或者预防腹泻的潜在有效试剂。

所述化合物还是降低上瘾物质需要/再发的潜在有效试剂，所述上瘾物质包括但不限于精神运动活性物质，比如尼古丁、酒、可卡因、安非他明、鸦片剂、苯二氮和巴比妥酸盐。所述化合物还是治疗药物成瘾和/或药物滥用的潜在有效试剂。

本发明化合物还可以用来预防或者逆转药物诱发的重量增加，例如由抗精神病药(安定药)治疗所引起的重量增加。本发明化合物还可以用来预防或者逆转与吸烟停止相关的重量增加。

据此，希望提供在降低渴求滥用物质中有效并且不会加重由滥用物质引起的感应反应率以及具有有利药效学效应的化合物和治疗方法。

所述化合物还是治疗疼痛症的潜在有效试剂，所述疼痛症包括但不限于急性和慢性感受伤寒疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛以及偏头痛。

本发明的另一方面提供了如先前权利要求所要求的式I化合物用作药物。

本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗或者预防以下疾病的药物中的用途：肥胖病、精神错乱(比如精神病、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症以及相关病症)、神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)和与疼痛相关的病症(包括但不限于急性和慢性感受伤寒疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛和偏头痛)，包括给药需要其的患者药理学有效量的式I化合物。

本发明的另一方面提供了一种治疗以下疾病的方法：肥胖病、精神错乱(比如精神病、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症以及相关病症)、神经系统紊乱(比如痴呆、多发性脑脊髓硬化症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病)和与疼痛相关的病症(包括但不限于急性和慢性感受伤寒疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛和偏头痛)，包括给药需要其的患者药理学有效量的式I化合物。

本发明化合物特别适用于治疗肥胖病。

本发明的另一方面提供了一种治疗肥胖病、II型糖尿病、新陈代谢综合症的方法和预防II型糖尿病的方法，包括给药需要其的患者药理学有效量的式I化合物。

联合治疗

本发明化合物可以与其它治疗与动脉硬化症发生和发展相关的病症(比如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖病)有效的治疗剂联合使用。例如，本发明化合物可以用于与影响生热作用、脂解作用、脂肪吸收、饱胀感或者内脏运动性的化合物联合使用。本发明化合物可以与其它降低LDL∶HDL比例的治疗剂或者导致LDL-胆固醇循环水平降低的试剂联合使用。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物还可以与其它用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂联合使用。

本发明化合物可以与其它治疗新陈代谢综合症或者2型糖尿病以及其它相关并发症的治疗剂并用，所述其它治疗剂包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(它们被分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。

在本发明的另一方面，式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药可以与PPAR调节剂联合使用。PPAR调节剂包括但不限于：PPARα和/或γ激动剂或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。适宜的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药在本领域是熟知的。

此外，本发明组合物可以与磺酰脲类药物联合使用。本发明还包括本发明化合物与胆固醇降低剂联合使用。在本申请中涉及的胆固醇降低剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。适宜的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。

在本申请中，术语“胆固醇降低剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰体，比如活性或是无活性的酯、前药和代谢产物。

本发明还包括本发明化合物与回肠胆汁酸传送系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用。本发明还包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂联合使用。

根据本发明的另一方面，提供了一种组合治疗法，包括给药有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或者载体一起，并且同时、顺序或者分离给药一种或多种选自以下的试剂：

CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；

胆固醇吸收拮抗剂；

MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；

烟酸衍生物，包括缓释和复方产品；

植物甾醇化合物；

普罗布考；

抗肥胖化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；

抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻断剂、α肾上腺素阻断剂、β肾上腺素阻断剂、混合的α/β肾上腺素阻断剂、肾上腺素刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、盐尿剂、利尿剂或者血管扩张剂；

CB1拮抗剂或者逆激动剂，例如利莫那班；

其它黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂；

PDK抑制剂；或者

核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα；

SSRI；

5-羟色胺拮抗剂；

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或者载体一起给药至需要所述治疗的恒温动物(例如人类)。

因此在本发明的另一特征中，提供了一种在需要其治疗的恒温动物(例如人类)中治疗2型糖尿病以及它的相关并发症的方法，包括给药所述动物有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，同时、顺序或者分离给药有效量的一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。

因此在本发明的另一特征中，提供了一种在需要其治疗的恒温动物(例如人类)中治疗高脂血症的方法，包括给药所述动物有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，同时、顺序或者分离给药有效量的一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，以及药学上可接受的稀释剂或者载体。

根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包括式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，和一种本联合部分所述的其它类型的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药。

根据本发明的另一方面提供了一种试剂盒，其包括：

a)在第一单元剂型中的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药；

b)在第二单元剂型中的一种此联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药；和

c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。

根据本发明的另一方面提供了一种试剂盒，其包括：

a)在第一单元剂型中的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药，连同药学上可接受的稀释剂或者载体；

c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。

根据本发明的另一特征，提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药在制备用于治疗恒温动物(比如人类)新陈代谢综合症或者2型糖尿病以及它的相关并发症的药物中的用途。

根据本发明的另一特征，提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药和一种本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药在制备用于治疗恒温动物(比如人类)高脂血症的药物中的用途。

根据本发明的另一特征提供了一种组合治疗法，包括将有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药(任选连同药学上可接受的稀释剂或者载体)与一种有效量的本联合部分所述的其它类型化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者其前药(任选连同药学上可接受的稀释剂或者载体)同时、顺序或者分离给药至需要所述治疗法的恒温动物(比如人类)。

实施例

现在本发明将利用以下实施例进行更详细地描述，但是不能把这些实施例看作是对本发明的限制。

缩略语

aq. 水的

Ac 乙酰基

BINAP 消旋-2，2’-二(二苯基-膦)-1，1’-联萘

Bu 丁基

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

ELS 蒸发光散射

Et 乙基

HEK 人类胚胎肾

HPLC 高效液相色谱法

LC 液相色谱法

MP-BH(OAc)₃ 大孔聚合物结合三乙酰氧基硼氢化物(得自

于Argonaut)

MS 质谱法

Pol-BH₃CN (聚苯乙烯甲基)三甲基氰基硼氢化铵(承载

4.1-4.3mmol BH₃CN/g)

Pol-CHO 4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯(承载～2.66

mmol CHO/g)

tdd 三双二重峰

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

Tris 三羟甲基氨基甲烷

T 叔

rt. 室温

sat. 饱和的

br 宽的

bs 宽单峰

bt 宽三重峰

d 二重峰

dd 双二重峰

ddd 二双二重峰

dt 双三重峰

m 多重峰

q 四

s 单峰

t 三重峰

tt 三三重峰

td 三二重峰

bd 宽二重峰

一般试验方法

快速柱色谱使用MERCK正相硅胶60_(40-63μm)、Isolute_预填充快速Si柱或者配备有FLASH 12+M或者FLASH 25+M或者40+M硅胶柱的Biotage Horizon Pioneer_HPFC系统质谱在配备有气压促进电喷射接触面的Waters Micromass ZQ单四极场(LC-MS)上进行记录。纯化在装配有Kromasil 10μm C8 250mm×20mm柱的具有UV检测的Waters Prep LC 2000上进行，或者在装配有WatersSymmetry_100mm×19mm C185μm柱的半制备HPLC、ShimadzuLC-8A、Shimadzu SPD-10A UV-可见光-检测器上进行。

自动HPLC纯化使用装配有UV、ELS和MS检测器和Ace C8 5μ10cm×21，2id柱的Waters Fraction Lynx系统进行。流动相是A：95％CH₃CN和B：5％CH₃CN+95％0.1M NH₄OAc，梯度为在10分钟内由100％B～100％A，流速为25mL/min。

¹H NMR和¹³C NMR光谱在298K下在Varian Unity Plus400mHz、或者Varian Inova 500MHz或者Varian Unity Plus 600MHz或者Bruker Avance 300MHz上获得。化学位移以ppm给出，以溶剂残余峰作为内标：CDCl₃δH 7.26，δ_C 77.2；MeOH-d₄ δ_H 3.31，δ_C 49.0；DMSO-d₆δ_H 2.50；δ_C 39.5ppm。

微波加热在Smith Creator(购自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中使用单波点加热。

分析手性HPLC使用Chiralcel OJ(250×4.6mm i.d.)柱进行，使用EtOH∶Et₃N 100∶0.1作为流动相，流速为1mL/min，并且在254或者350nm处进行UV检测。

原料的名称/参考号(CAS no)，或者可以市场购买到或者通过公开的方法制备。

环己烷-1，3-二胺，3385-21-5；2，4-二氯喹啉，703-61-7；(-)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，79200-56-9；1-甲基吲哚-3-甲醛，19012-03-4；2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉，6340-55-2；4-氟苯胺，371-40-4；3-噻吩甲醛，498-62-4；5381-20-4；rac-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)，98327-87-8；2-氯喹啉-4-羧酸，5467-57-2；2，6-二氯喹啉，151703-14-9；2-氯-6-氟-4-甲基喹啉，18529-12-9；2，2′-联噻吩-5-甲醛，3779-27-9；2，6-二氯-4-甲基喹啉，90723-71-0；1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩-2-甲醛，175202-93-4；(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基-1H-吲哚-3-甲醛，439095-43-9；1，2，3-噻二唑-4-甲醛，27643-15-8；4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-c甲醛，175204-81-6；喹啉-3-甲醛，13669-42-6；1-甲基吡咯-2-甲醛，406695-47-4；5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛，132706-12-8；2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-甲醛，477886-95-6；2，4-二甲氧基嘧啶-5-甲醛，52606-02-7；5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲醛，13270-12-8。

2-溴丙烷，75-26-3；氯二氟甲烷，75-45-6；乙基乙酸乙酯，141-97-9；3-氟苯胺，372-19-0；o-甲氧基苯胺，90-04-0；2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉，97892-67-6；m-甲氧基苯胺，536-90-3；1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸，186129-25-9；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，271-63-5；1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛，19012-03-4；4-氨基三氟甲苯，455-14-1；2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛，50634-05-4；6-氯-5-氟-1H-吲哚，122509-72-2；1H-吲哚-5-腈，15861-24-2；1H-吲哚-6-腈，15861-36-6；1H-吲哚-5-醇，1953-54-4；5-氟-1H-吲哚-3-甲醛，2338-71-8；5-氯-1H-吲哚-3-甲醛，827-01-0；5-溴-1H-吲哚-3-甲醛，877-03-2；二甲基氨基甲酰基氯，79-44-7，D(+)-苹果酸，97-67-6；环戊二烯，542-92-7；(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸，143679-80-5；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶，271-29-4；咪唑并[1，2-a]吡啶，274-76-0；(苄氧基)-1H-吲哚，1215-59-4。

2，1，3-苯并噻二唑-4-甲醛，5170-68-3；3-(三氟甲氧基)苯甲醛，52771-21-8；2-溴-5-甲氧基苯甲醛，7507-86-0；1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛，25016-12-0；3，4-二氯苯甲醛，6287-38-3。

中间体的制备

叔丁基[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸酯

a)(1R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊基甲磺酸酯

根据WO9811103，由(-)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(＞95％ee)进行制备。

b)叔丁基[(1S，3S)-3-叠氮基环戊基]氨基甲酸酯

在氮气气氛下，将NaN₃(16.6g，0.25mmol)加入到搅拌的(1R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊基甲磺酸酯(20g，粗产物，～0.05mol)的DMF(250mL)溶液中。将所得混合物加热至50℃，保持18h(过夜)。使上述混合物达到室温，将其倒入H₂O(200mL)中，用EtOAc(2×400mL)和200mL Et₂O提取并且进行浓缩。所得残余物通过快速色谱法[280g硅胶，6×22cm柱，用EtOAc/庚烷(2∶3→1∶1)作为洗脱液]进行纯化，得到为轻微浅黄色油状的标题化合物(16.5g，污染有DMF)，直接用于下一步骤，不需要进一步纯化。

¹H NMR(300.1MHz，CDCl₃)δ4.52(bs，1H)，4.00-4.10(m，2H)，1.98-2.22(m，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.44(s，9H).

c)叔丁基[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸酯

将含有叔丁基[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸酯(16.5g，粗产物，～0.05mol)和1.7g Pd-C(10％浆状)MeOH(300mL)溶液的烧瓶暴露于氢气压力(气囊)下一个周末。将催化剂滤出，并且对所得混合物进行浓缩，从而得到为浓稠无色粘性油的标题化合物(9.5g)。

¹H NMR(300.1MHz，DMSO-d₆)δ6，74(bd，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.28(五重峰，1H)，1.73-1.98(m，2H)，1.43-1.59(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.36(s，9H)，1.07-1.20(m，1H).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ155.0，77.2，50.8，50.0，42.6，34.2，31.2，28.3.

LC-MS[M+H]⁺201

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

a)叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸酯

在氮气中，在100℃下对2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.690g，3.33mmol)、叔丁基[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸酯(1.00g，5.0mmol)、NaO^tBu(4.66mmol，0.45g)、Pd(OAc)₂(0.075g，0.33mmol)和BINAP(0.207g，0.33mmol)在甲苯(30mL)中的混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料全部消耗为止。将反应混合物冷却至室温，倒入Et₂O(300mL)中，并且用盐水对其进行洗涤。然后将有机层分离、用Na₂SO₄干燥并将其蒸干。所得残余物经SiO₂柱进行纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，从而给出0.618g(50％)标题化合物。

b)(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

将叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸酯(0.550g，1.48mmol)和TFA(3mL)的CHCl₃(7mL)溶液在室温下搅拌6小时。LC表明原料全部被消耗。然后将所得混合物蒸干。用2N NaOH溶液将其pH值设置为10，然后用EtOAc对其进行提取。将有机层分离，用MgSO₄干燥并进行浓缩，从而给出0.400g(99％)标题化合物。

¹H NMR(300.1MHz，CDCl₃)δ7.57(d，1H)，7.16-7.20(dd 1H)，7.04(d，1H)，6.51(s，1H)，5.24(br，1H)，4.44(m，1H)，3.86(s，3H)，3.50(m，1H)，2.73(br，2H)，2.51(s，3H)，2.26(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.41(m，2H).

LC-MS[M+H]⁺272

2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-胺

由2，4-二氯喹啉，根据文献方法：T.Watanabe等人；Synthesis1980，pp39-41进行制备。

¹H NMR(300.1MHz，DMSO-d₆)δ8.01(d，1H)，7.98(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.70(s，1H)，3.05(s，6H).

LC-MS[M+H]⁺207

2-氯-N，N-二甲基喹啉-6-胺

a)1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮

通过H.von Balli和D.Schelz，Helv.Chim.Acta，Vol.53(1970)pp 1903-1912中所述方法的变体进行制备，使用15M HNO ₃以及室温作为反应温度而非该文献中所述。

¹H NMR(300.1MHz，DMSO-d₆)δ与以下文献中描述一致：N.Nishiwaki等人，Tetrahedron，Vol.58(2002)pp 473-478。

b)2-氯-6-硝基喹啉

根据H.von Balli和D.Schelz，Helv.Chim.Acta，Vol.53(1970)pp 1903-1912所述方法进行制备。

c)2-氯喹啉-6-胺

将SnCl₂·H₂O(42g，0.19mol)加入到搅拌的2-氯-6-硝基喹啉(8.1g，39mmol)的EtOH(250mL)溶液中。将所得混合物回流0.5h，冷却至室温，浓缩和溶于DCM(200mL)中，加入NaOH(150mL，水溶液，5M)、过滤和用水(150mL)冲洗，然后用Et₂O(100mL)冲洗。所得有机相用NaHCO₃(100mL，水溶液，饱和)洗涤并进行浓缩，提供为橙黄色固体物质的标题化合物(4.9g，70％)，不需纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR(300.1MHz，DMSO-d₆)δ8.01(d，1H)，7.62(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.83(d，1H)，5.73(s，2H).

LC-MS[M+H]⁺179

d)2-氯-N，N-二甲基喹啉-6-胺

在氮气气氛下，将MeI(2-8g，20mmol)加入到搅拌的2-氯喹啉-6-胺(4.7g，25mmol)和K₂CO₃(3.6g，26mmol)的DMF(300mL)溶液中。将所得混合物加热至70℃，保持0.5h，然后将另外的MeI(0.9g，6mmol)加入其中，然后搅拌5h。使所述混合物达到室温并将其倒入H₂O(200mL)中，用DCM(2×200mL)提取并进行浓缩。通过快速色谱法[120g硅胶，6×9cm柱，用EtOAc/庚烷(2∶3～3∶2)然后DCM∶MeOH(95∶5+1％Et₃N)作为洗脱液]对所得残余物进行纯化，提供为黄色固体物质的单-和双-N-甲基化化合物的混合物(0.9g)。用如上所述相同的方法(1.7g+0.7g MeI，2.3g K₂CO₃，175mL DMF)使分离的未反应的2-氯喹啉-6-胺再次发生反应，从而另外给出1.7g产品混合物。将两个批次的产品合并，通过快速色谱法(SiO₂，庚烷∶EtOAc)对其进行纯化，从而得到0.91g标题化合物。

¹H NMR(300.1MHz，DMSO-d₆)δ8.15(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.99(d，1H)，3.04(s，3H)，3.02(s，3H).

LC-MS[M+H]⁺207

二苄基反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯

将D-酒石酸(15.77g，105mmol)加入到搅拌的环己烷-1，3-二胺(12g，105mmol，顺式/反式2.6∶1)的H₂O(80mL)溶液中。将所得混合物加热至～60℃，并且将MeOH(800mL)缓缓加入其中。使该混合物达到室温并且保持3天。将沉淀滤出，并且将所得滤液浓缩和再溶解于1M NaOH(40mL)中。向搅拌的0℃的所得混合物中加入氯甲酸苄基酯(9.56g，56mmol)和1M NaOH(40mL)。5分钟后，将1，4-二氧六环(40mL)加入其中并且将所得混合物在室温下再搅拌18h。所得混合物用H₂O进行稀释并用CH₂Cl₂进行提取。所得有机层用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。在Biotage Horizon 40+MSiO₂柱上进行纯化，给出5.61g(14％)为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H).

LC-MS[M+H]⁺383.4

(+)二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯

二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯的对映异构体通过制备手性色谱法进行分离。将7.27g该物质溶于EtOH(56mg/mL)中，在Chiralcel OJ(250×20mm i.d.)上重复注射2mL(112mg)，用EtOH∶Et₃N 100/0.1，12mL/min进行洗脱，从而给出3.75g标题化合物(99.3％ee，[α]²⁰D+2.7(c 1.26，MeOH))和2.45g(-)二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(83％ee)。

(1S，3S)-环己烷-1，3-二胺二盐酸化物

在H₂气氛下，对EtOH(5mL)中的(+)二苄基-反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(0.24mmol，0.090g)和吸附在活性碳上的10％Pd(0.010g)进行搅拌。1小时后，使所得混合物滤过硅藻土并且进行浓缩，从而得到44mg标题化合物(100％)。该产品在MeOH/Et₂O中进行重结晶，并且通过X-射线晶体衍射法对其绝对构型进行确定。

2-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉

a)2，4-二氯-6-氟-喹啉

向4-氟苯胺(8.5g，76.5mmol)和丙二酸(8.0g，76.9mmol)的混合物中加入POCl₃(160g，1.04mol)，将该混合物缓缓加热至100℃，然后保持此温度18h。将反应混合物冷却至室温，并且将其倒入冰水(1.0L)中。将所得褐色浆液过滤，并且通过快速色谱法[350gSiO₂，6×24cm柱，用DCM洗脱]对所得固态褐色/橙色物质进行纯化，得到3.37g(20％)为白色固体的标题化合物。

b)2-氯-6-氟-4-甲氧基-喹啉

在室温中，在氮气气氛下，向2，4-二氯-6-氟-喹啉(3.3g，15mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaOMe(2.5g，46mmol)。将此浆液加热回流2h，冷却至室温并进行浓缩。所得残余物通过快速色谱法[60gSiO₂，4×12cm柱，用DCM洗脱]进行提纯，从而得到2.17g(69％)为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(300.1MHz，CDCl₃)δ7.89(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.43(ddd，1H)，6.71(s，1H)，4.02(s，3H).

LC-MS[M+H]⁺212

2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉

a)N-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺

通过Frohberg，P.；Drutkowski，H.；Wagner，C.Eur.J.Org.Chem.2002，1654-1663中所述制备N-芳基-3-氧代丁酰胺的方法进行制备，用m-甲氧基苯胺作为芳基部分。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.07(br s，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.03(d，1H)，6.67(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.58(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI)208.2(M+H⁺).

b)2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉

在0℃下，将N-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺(103g，0.497mol)分份加入110mL(浓)硫酸中。将该混合物加热至100℃，然后在此温度下保持1.5h。将反应混合物冷却至室温，并且将其倒入冰水(400mL)中。将由此得到的固体产物过滤，然后将其悬浮在水(200mL)中并用145mL NH₄OH(25％水溶液)中和。将粗产物滤出并且将其悬浮在CH₂Cl₂∶EtOH(3∶1，300mL)中。将此悬浮液过滤并且将滤液蒸发，从而得到为固体的标题化合物。该产物在EtOH中重结晶两次，从而给出27g(29％)为白色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ12.5(brs，1H)，7.56(d，1H)，6.87(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.44(s，1H)，3.90(s，3H)，2.46(s，3H).MS(ESI)190.1(M+H⁺).

c)2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉

在0℃下将2-羟基-7-甲氧基-4-甲基喹啉(27.3g，144mmol)加入到POCl₃(220g，1.44mol)中，随后将其加热至110℃保持0.5h。然后，将此混合物冷却至室温，倒入冰水(1.2L)中并且搅拌过夜。用二氯甲烷对其进行提取并且对其进行浓缩，给出白色固体。在EtOH和几滴水中进行重结晶，给出12.3g(41％)为白色针状物的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.82(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.11(s，1H)，3.93(s，3H)，2.64(s，3H).¹³C NMR(CDCl₃)δ161.1，150.8，149.4，147.4，124.8，121.8，120.2，119.2，107.3，55.5，18.5.MS(ESI)208.1(M+H⁺).

2-氯-7-氟-4-甲基喹啉

a)N-(3-氟-苯基)-3-氧代-丁酰胺

通过Frohberg，P.；Drutkowski，H.；Wagher，C.Eur.J.Org.Chem.2002，1654-1663中所述制备N-芳基-3-氧代丁酰胺的方法进行制备，用3-氟苯胺作为芳基部分。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.26(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.14-7.32(m，2H)，6.81(ddd，1H)，3.59(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI)196.1(M+H⁺).

b)7-氟-4-甲基喹啉-2-醇

将N-(3-氟-苯基)-3-氧代-丁酰胺(11.2g，57mmol)分份加入到10mL硫酸中。将该混合物加热至95℃，然后在此温度下保持15min。将此反应混合物冷却至室温，并且倒入冰水(40mL)中。将由此得到的浆液悬浮在水(200mL)中并用约20mL NH₄OH(25％水溶液)中和。将粗产品滤出并且将其悬浮在CH₂Cl₂∶EtOH(3∶1，250mL)中。将此悬浮液过滤并且将滤液蒸发至其体积的约2/3。对此滤液进行重结晶，给出2.1g(22％)为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ12.3(br s，1H)，7.66(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.97(ddd，1H)，6.54(s，1H)，2.50(s，3H).MS(ESI)178.1(M+H⁺).

c)2-氯-7-氟-4-甲基喹啉

在室温下将7-氟-4-甲基喹啉-2-醇(2.1g，12mmol)加入到POCl₃(25g，160mmol)中，随后将其加热至回流。在此温度下保持10分钟后，将混合物冷却至室温，倒入冰水(150mL)中，并且在环境温度下搅拌过夜。用二氯甲烷对其进行提取并且浓缩有机相，给出白色固体。在EtOH和几滴水中进行重结晶，给出1.4g(60％)为白色固体状物的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.95(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.34(ddd，1H)，7.20(s，1H)，2.67(s，3H).

¹³C NMR(CDCl₃)δ163.6(d，J＝251Hz)，152.0，149.0(d，J＝13Hz)，147.9，126.1(d，J＝10Hz)，124.2，122.1(d，J＝2Hz)，117.0(d，J＝25Hz)，113.2(d，J＝21Hz)，18.8.MS(ESI)196.1(M+H⁺).

2-氯-7-二氟甲氧基-4-甲基喹啉

将2-氯-4-甲基喹啉-7-醇和2-溴-4-甲基喹啉-7-醇(2.12g，近似10mmol)和KOH(1.6g，30mmol)的混合物溶于2-丙醇中。在2h期间(温度保持低于40℃)内，在5～30min内，在强烈搅拌下，将氯二氟甲烷(Freon 22)鼓泡入反应物内。将此反应混合物倒入H₂O(75mlmL)中并用CH₂Cl₂(100和50mL)进行提取。合并的有机相用NaOH(1.5M，水溶液)进行洗涤，并进行浓缩。经硅胶过滤所得残余物，用MeOH洗脱，随后浓缩并且在EtOH重结晶所得残余物，给出标题化合物，为与2-溴-7-二氟甲氧基-4-甲基-喹啉的比例为～2∶1的混合物，总共1.83g(近似70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.97(d，1H)，7.68(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，6.68(t，1H，OCHF₂)，2.68(s，3H).

MS(ESI)244.1(M+H⁺).

2-氯-7-异丙氧基-4-甲基喹啉

a)2-氯-4-甲基-喹啉-7-醇

在HBr(130mL，48％水溶液)中，将2-氯-7-甲氧基4-甲基喹啉(12.1g，58mmol)在回流温度下搅拌2天，然后用冰浴将其冷却。向该混合物中加入H₂O(40mL)，然后用NaOH(270mL，5M，水溶液)小心地将此混合物调节至碱性并且进行过滤。所得滤液用HCl(50mL，10％水溶液)和AcOH(10mL)进行中和。将所得固体物质过滤，在MeOH中进行重结晶并且进行干燥，从而给出标题化合物，为与2-溴-4-甲基-喹啉-7-醇比例为～2∶1的混合物，总共8.7g(近似70～80％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.94(d，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.14(s，1H)，2.61(s，3H).MS(ESI)194.1(M+H⁺).

c)2-氯-7-异丙氧基-4-甲基喹啉

在DMF(35mL)中，将2-氯-4-甲基喹啉-7-醇和2-溴-4-甲基喹啉-7-醇(2.0g，近似10mmol，由上制备)的混合物与2-溴丙烷(1.95mL，21mmol)和Cs₂CO₃(5.0g，15mmol)加热至80℃，保持15h。将此反应混合物冷却至室温，将其倒入H₂O(50mL)中，用CH₂Cl₂(2×75mL)提取并进行浓缩。通过快速色谱法[40g硅胶，4×7cm柱，用EtOAc/庚烷(1∶4)洗脱]对所得残余物进行纯化，从而得到标题化合物，为与2-溴-7-异丙氧基-4-甲基-喹啉比例为2∶1的混合物，总共2.1g(近似80％产率)，为油状物。通过加入几滴Et₂O，随后在真空下进行蒸发，上述油状物被固化。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.82(d，1H)，7.34(m，1H)，7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，4.71(m，1H)，2.63(s，3H)，1.41(d，6H).

MS(ESI)236.2(M+H⁺).

2-氯-7-甲基磺酰氧基-4-甲基喹啉

向在CH₂Cl₂(50mL)中的2-氯-4-甲基喹啉-7-醇和2-溴-4-甲基喹啉-7-醇(1.85g，近似9mmol)混合物中加入三乙胺(1.0g，10mmol)和甲磺酰氯(1.1g，9.5mmol)。使此混合物温度达到室温，并且在此温度下保持2h。将此反应混合物倒入NaHCO₃(50mL，饱和水溶液)中并且将各相分离。水相用CH₂Cl₂进行提取，并且将合并的有机相浓缩。通过快速色谱法[30g硅胶，用CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)洗脱]，得到2.16g(近似85％产率)为白色固体的标题化合物，为与2-溴-7-甲基磺酰氧基-4-甲基喹啉的混合物(～2∶1)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.30(s，1H)，3.23(s，3H)，2.71(s，3H).

MS(ESI)272.1(M+H⁺).

2-氯-8-甲氧基-4-甲基喹啉

a)N-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺

在氮气气氛中，在100℃下将邻-甲氧基苯胺(30g，0.24mol)加入到乙酰乙酸乙酯(160g，1.22mol)中，和在160℃下将此混合物加热回流。19h后，使此混合物冷却并且将乙酸乙酯(500mL)加入到该混合物中，所得溶液用10％HCl水溶液(150mL)洗涤两次。所得的有机层用Na₂SO₄干燥并进行蒸发。在Et₂O中对所得黄色残余物进行重结晶，给出10.53g(50.7mmol)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.02(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.90-7.09(m，3H)，3.88(s，3H)，3.66(s，3H)，2.26(s，3H).MS(ESI)208.1(M+H⁺).

b)8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮

在0℃下，将N-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺(24.4g，0.12mol)分份加入到硫酸(30.5g，0.31mol)中。在氮气气氛下，在95℃下对此混合物进行搅拌。将此混合物冷却至室温，在此之后混合物得到固化。将冰冻水加入到所述固体中，并且用25％氨水将此水溶液调节成碱性，用乙酸乙酯对其进行提取。将有机层分离并用Na₂SO₄干燥。所得残余物通过快速色谱法[用CH₂Cl₂/MeOH(95∶5)洗脱]进行纯化，给出6g(31.7mmol)为黄色固体的标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.58(br s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.42(d，1H)，3.89(s，3H)，2.41(s，3H).MS(ESI)190.1(M+H⁺).

c)2-氯-8-甲氧基-4-甲基喹啉

在氮气气氛中，将8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(6g，31.7mmol)溶于POCl₃(30mL)中，并且在110℃下对此混合物进行搅拌。将反应混合物冷却至室温，倾倒在冰上并且用CH₂Cl₂提取。将有机层分离并用Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后，所得残余物通过快速色谱法(用CH₂Cl₂洗脱)进行纯化，从而给出4.73g为固体的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42-7.47(m，2H)，7.23(s，1H)，7.01-7.10(m，1H)，4.03(s，3H)，2.62(s，3H).¹³C NMR(CDCl₃)δ155.1，149.7，147.7，139.5，128.2，126.9，123.3，115.5，108.7，56.1，19.1.

MS(ESI)208.1(M+H⁺).

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

a)(1S，3S)-叔丁基{3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸酯

在装配有磁性搅拌棒的微波管中，将2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉(0.455g，2.19mmol)、(1S，3S)-叔丁基(3-氨基环戊基)氨基甲酸酯(0.605g，3.02mmol)、乙酸钯(54mg，0.24mmol)、BINAP(0.151g，0.243mmol)和碳酸铯(1.97g，6.04mmol)加入7mL二_烷中。将此试管盖住和充溢氩气，对此混合物进行搅拌并且在70℃下加热4h。将此混合物滤过硅藻土，所述硅藻土用二_烷进行冲洗。将所得滤液蒸发，并且使所得残余物在水和EtOAc之间进行分配。所得水层用EtOAc提取，和合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。在300×50mm Kromasil C8柱上对粗产品进行纯化，以梯度为CH₃CN∶0.1M NH₄OAc 10∶90～100∶0进行洗脱。将相关组分合并并且将有机溶剂蒸发。所得残余物通过NaOH(aq)进行碱化，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。产量：0.422g(52％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.63(d，1H)，7.05(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.32(s，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.43(m，1H)，4.13(m，1H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H)，2.31(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60-1.45(m，11H，thereof 1.45(s，9H)).

b)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-叔丁基{3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸酯(0.327g，0.880mmol；得自上述步骤)溶于12mL DCM中，和将3mL TFA加入其中。使反应物反应30min，然后进行蒸发。将所得残余物倒入水中，通过NaOH(水溶液)进行碱化，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。产量：0.23g(96％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.63(d，1H)，7.03(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.37(s，1H)，4.81(bs，1H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.56(m，1H)，2.51(s，3H)，2.34(m，1H)，2.08(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72(bs，2H)，1.51(m，1H)，1.40(m，1H).

1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛

a)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇

将1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(0.500g，2.84mmol)溶于无水THF中，并且将Et₃N(0.435mL，3.12mmol)加入其中。对该混合物进行搅拌，冷却至-18℃，并且将氯甲酸异丁酯(0.426g，3.12mmol)滴加加入其中。30min后，将所得浆液过滤，并且重新将滤液冷却至-18℃。将硼氢化钠(0.322g，8.51mmol)外加几滴水加入其中。当泡沫消退后，将8mL水加入其中，将冷却浴除去和将反应混合物搅拌1h。将THF蒸除，所得残余物用几毫升水稀释并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在预填充SiO₂柱(Isolute，20g)上进行色谱分离，用DCM∶MeOH 95∶5进行洗脱。产量：0.320g(70％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.80(d，1H)，7.39(m，1H)，7.32(d，1H)，7.15(t，1H)，5.01(bd，2H)，3.96(s，3H)，2.82(bs，1H).

b)1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛

将(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(0.320g，1.97mmol，得自以上步骤)溶于25mL DCM中，并且将Dess-Martin过碘烷(0.920g，2.17mmol)加入其中。将该混合物搅拌30min后，将150mL乙醚加入其中，所得悬浮液通过加入50mL NaOH和搅拌10min进行水解。所得醚层用1M NaOH和水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在预填充SiO₂柱(Isolute，10g)上进行色谱分离，用DCM∶MeOH 98∶2进行洗脱。产量：0.271g(86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.29(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.36(m，1H)，4.18(s，3H).

1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛

在氮气气氛下，向2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(8.0g，49.9mmol)的乙酸(120mL)溶液中加入4-氨基三氟甲苯(8.05g，49.9mmol)，对所得混合物进行回流加热，直至HPLC表明原料被全部消耗为止。将反应混合物浓缩，将所得残余物溶于EtOAc(500mL)中并且用2M NaOH(aq)(100mL)和盐水洗涤。对所得有机相进行干燥(Na₂SO₄)，然后将其蒸干。所得残余物在SiO₂上进行纯化，首先用DCM洗脱，最后用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，从而给出8.56g(72％)标题化合物(94％纯度，HPLC纯度)。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.87(s，1H)，7.76(m，2H)，7.72(m，1H)，7.55(m，2H)，7.14(m，1H)，6.84(m，1H).

¹³C NMR(CDCl₃)δ185.5，142.2，129.4(q，J＝33Hz)，129.0，127.4(q，J＝4Hz)，126.8，123.8(q，J＝272Hz)，122.1，121.1，110.5.

MS(ESI)240(M+1H⁺).

3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-腈

在氮气气氛下，将1H-吲哚-5-腈(5.9mmol，1008mg)溶于25mLTHF中，并且将所得溶液冷却至0℃。将氢化钠(10.4mmol，250mg)小心地分份加入其中，并且将碘代甲烷(9.6mmol，1368mg)加入其中。该混合物在0℃下搅拌1h。进一步将碘代甲烷(4.8mmol，684mg)加入其中，并且继续搅拌45min。将混合物倾倒在冰上，和所得浆液用EtOAc进行提取。所得有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。由此给出1.0g(92％)标题产品。

¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ9.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，1H)，3.98(s，3H)

5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛

在氮气气氛下，将5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(6.1mmol，990mg)溶于15mL THF中并且将该溶液冷却至0℃。小心地将氢化钠(8.3mmol，200mg)分份加入其中，并且将碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中。将该混合物在0℃下搅拌1h。进一步将碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中，并且继续搅拌50min。将混合物倾倒在冰上，和所得浆液用EtOAc进行提取。所得有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。由此给出960mg(89％)标题产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.96(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，7.66(s，1H)，7.11-7.02(m，2H)，3.84(s，3H)

5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛

在氮气气氛下，将5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(4.8mmol，1076mg)溶于15mL THF中并且将该溶液冷却至0℃。小心地将氢化钠(11.7mmol，280mg)分份加入其中，并且将碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中。将该混合物在0℃下搅拌1h。进一步将碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中，并且继续搅拌50min。将混合物倾倒在冰上，和所得浆液用EtOAc进行提取。所得有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。由此给出1037mg(91％)标题产品。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ9.82(s，1H)，8，29(m，1H)，8.06(s，1H)，7.43(m，2H)，3.89(s，3H)

5-氯-3-甲酰基-N，N-二甲基-1H-吲哚-1-羧酰胺

在氮气气氛中，在室温下，将THF(40mL)中的5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g，8.35mmol)滴加加入NaH(0.24g，10.0mmol)的THF(10mL)溶液中。10分钟后，将二甲基氨基甲酰氯(1.26g，11.7mmol)滴加加入至混合物中，并且在室温下对该混合物进行搅拌，直至HPLC表明原料全部消耗为止。将水加入到混合物中，通过蒸发将THF除去，并且用CH₂Cl₂对水层进行提取。将合并的有机层蒸干。所得残余物通过快速色谱法进行纯化，用CH₂Cl₂(100％)至CH₂Cl₂∶MeOH(99∶1)洗脱，给出油状残余物。将所得残余物溶于CH₂Cl₂中，用饱和Na₂CO₃水溶液洗涤并且进行蒸发，从而给出1.74g(6.9mmol，83％产率)标题化合物。

¹H NMR(MeOD-d₄)δ9.95(s，1H)，8.33(s，1H)，S.14(d，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，3.10(s，6H).¹³C NMR(MeOD-d₄)δ187.4，154.3，140.2，136.1，130.7，127.3，126.5，122.2，120.8，115.8，38.6

MS(ESI)251.1(M+H⁺).

5-氯-1-(甲磺酰)-1H-吲哚-3-甲醛

在氮气气氛中，在室温下，将THF(50mL)中的5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g，8.35mmol)滴加加入到分散在矿物油中的NaH(0.24g，10.0mmol)的THF(20mL)溶液中。10分钟后，将甲磺酰氯(1.34g，11.7mmol)滴加加入至混合物中，并且在室温下对该混合物进行搅拌，直至HPLC表明原料全部消耗为止。将水加入到混合物中，并且通过蒸发将THF除去。所得水层用CH₂Cl₂进行提取，和将有机层蒸干。所得淡红色残余物用Et₂O进行洗涤。从而给出0.50g为固体的标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.09(s，1H)，8.70(s，1H)，8.16(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.71(s，3H).¹³C NMR(DMSO-d₆)δ186.8，139.6，133.2，129.5，126.9，125.9，120.8，119.7，115.0，41.7.

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

a)苄基{(1S，3S)-3-[苄氧基羰基-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸酯

在N₂气氛中，将甲苯(1mL)中的(1S，3S)-二苄基-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(0.106g，0.28mmol)、2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉(0.057g，0.27mmol)、Pd(OAc)₂(0.006g，0.03mmol)、BINAP(0.017g，0.03mmol)和CS2CO₃(0.267g，0.82mmol)的混合物在70℃下搅拌24h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc/MeOH 10∶1进行稀释，滤过二氧化硅短塞并进行浓缩。所得残余物在Biotage Horizon二氧化硅填充柱(梯度庚烷，10％EtOAc→100％EtOAc)上进行纯化，从而给出0.126g(66％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31-7.15(m，12H)，6.97(s，1H)，5.09-5.01(m，4H)，4.49-4.39(m，1H)，3.90(bs，1H)，3.85(s，3H)，2.56(s，3H)，2.14(bd，J＝13.3Hz，1H)，1.99(bd，J＝11.5Hz，1H)，1.75-1.20(m，6H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ162.5，158.1，156.5，153.5，149.8，148.5，138.4，137.7，129.4，129.0，128.9，128.8，128.7，126.2，123.5，122.1，120.6，108.1，68.3，67.2，56.0，55.6，48.7，36.4，32.2，30.2，21.4，18.7；LC-MS[M+H]⁺554.2.

b)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

在H₂气氛下，对乙醇(5mL)中的苄基{(1S，3S)-3-[苄氧基羰基-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸酯(0.126g，0.18mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(0.020g)进行搅拌。4h之后，将混合物滤过硅藻土并且进行浓缩。所得残余物在Isolute 2g Flash Si柱上进行纯化，用含有1％NEt₃的EtOAc/MeOH 5∶1洗脱，从而得到0.047g(90％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.49(d，J＝0.8Hz，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.85(s，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.45(d，J＝0.8Hz，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.36-1.26(m，1H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ162.2，158.6，150.8，146.1，125.8，119.4，113.7，111.3，106.4，55.7，47.1，46.6，40.4，35.1，32.0，20.7，18.7.

实施例

实施例1

N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}环己基)氨基]喹啉-4-羧酰胺

a)2-氯喹啉-4-碳酰氯

将2-氯喹啉-4-羧酸(0.5g，2.4mmol)在5mL DCM中形成浆液。将草酰氯(0.41mL，4.8mmol)加入其中，通过加入两滴DMF使反应开始。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，从而得到一种褐色固体(0.575g)，不需进一步纯化即可使用。

b)2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺

将2-氯喹啉-4-碳酰氯(4.4g，19.5mmol)加入到二甲胺盐酸盐(1.6g，19.5mmol)的Et₃N(5.4mL)和DCM(46mL)的冰冷溶液中。将冰浴除去，将反应混合物在室温下搅拌2.5h，然后用150mL DCM稀释。用水和盐水洗涤之后，所得溶液用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。经快速色谱法(SiO₂，EtOAc)给出呈褐色的固体化合物(4.2g，91％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(d，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.57(m，1H)，7.30(s，1H)，3.22(s，3H)，2.82(s，3H).

LC-MS[M+H]⁺234.9，236.8.

c)2-[(3-氨基环己基)氨基]-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺

将2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺(0.42g，1.79mmol)和环己烷-1，3-二胺(0.82g，7.2mmol)溶于吡啶(4mL)中，并且将此溶液在微波炉中在175℃下加热20分钟。将溶剂除去，所得残余物用快速色谱法(SiO₂，5∶1 EtOAc∶MeOH与1％Et₃N)进行纯化，从而得到为立体异构体混合物的标题化合物(171mg，31％)。

IH NMR(400MHz，MeOH-d₄；非对映异构体混合物)δ7.63(d，1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.20(m，1H)，6.72(s，1H，次要异构体)，6.62(s，1H，主要异构体)，4.43(m，1H，次要异构体)，4.03(m，1H，主要异构体)，3.191(s，3H，次要异构体)，3.187(s，3H，主要异构体)，3.09(m，1H，次要异构体)，2.86(s，3H)，2.85(m，1H，主要异构体)，2.27-2.34(m，1H)，1.40-2.15(m，7H).

LC-MS[M+H]⁺313.1

d)N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}环己基)氨基]喹啉-4-羧酰胺

将Pol-BH₃CN(146mg，大约0.60mmol)悬浮(溶胀)在0.6mLDCM中。将2-[(3-氨基环己基)氨基]-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺(42mg，0.13mmol)溶于1.2mL DCM∶MeOH 1∶1中，并且与5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛(20mg，0.11mmol)的0.6mL DCM溶液混合。将此合并的溶液加入到聚合物粘结还原剂中，并且将0.06mL HOAc加入其中。在100℃下将此混合物在微波炉中加热10分钟。将溶液冷却、过滤、蒸发和再溶于DCM(1mL)中。将Aldehyde Wang树脂(0.10g，负载2.66mmol/g)加入其中，并且在室温下将此混合物搅拌24小时。将聚合物滤出并用DCM∶MeOH 1∶1洗涤。将合并的溶液施加于1gIsolute SCX-2离子交换柱上，用10mL甲醇进行洗涤。用7mL 10％Et₃N的甲醇溶液洗脱，给出粗标题产品，该产品经快速色谱法(SiO₂，DCM∶MeOH 9∶1)纯化，从而给出为立体异构体混合物的标题化合物(36mg，55％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄；非对映异构体混合物)δ8.43(m，1H，主要异构体)，8.40(m，1H，次要异构体)，7.38.7.80(m，6H)，7.14-7.23(m，2H+1H，次要异构体)，7.01(d，1H，主要异构体)，6.90(s，1H，次要异构体)，6.62(s，1H，主要异构体)，4.43(m，1H，次要异构体)，4.00(s，2H，and m，1H，主要异构体)，3.17(s，3H，主要异构体)，3.16(s，3H，次要异构体)，2.97(m，1H，次要异构体)，2.83(s，3H，主要异构体)，2.81(s，3H，次要异构体)，2.76(m，1H，主要异构体)，2.40(m，1H)，1.40-2.10(m，7H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄，主要异构体)δ169.6，156.2，152.7，149.0，148.4，145.6，143.7，143.2，137.3，130.0，127.0，125.8，125.1，124.2，122.3，122.0，119.1，119.0，110.2，54.4，45.6，44.6，38.9，37.9，33.7，32.5，31.7，22.9.

LC-MS[M+H]⁺486.2，487.2

实施例2

(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环己烷-1，3-二胺

a)苄基{(1S，3S)-3-[苄氧基羰基-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸酯

在氮气下，将(1S，3S)-二苄基-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(406mg，1.00mmol)、2，6-二氯-4-甲基喹啉(270mg，1.27mmol)、乙酸钯(II)(23mg，0.10mmol)、BINAP(800mg，1.28mmol)、Cs₂CO₃(830mg，2.55mmol)和3.5mL甲苯密封在管形瓶中。将此混合物在70℃下加热48h。将DCM加入其中，并且所得混合物用水(3×50mL)进行洗涤。所得的有机相用Na₂SO₄干燥并进行蒸发。所得残余物通过用DCM∶EtOAc 10∶2洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，50g)进行纯化，从而得到530mg(80％)标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.92(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.38-7.21(m，10H)，7.11(s，1H)，5.18(bd，2H)，5.11(bd，2H)，4.41(m，1H)，4.05(m，1H)，2.63(s，3H)，2.13-1.35(m，8H).

b)(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

在室温和1个大气压下，在乙醇(30mL)中，用10％Pd-C 50％水(160mg)对苄基{(1S，3S)-3-[苄氧基羰基-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸酯(530mg，0.85mmol)氢化6h。经hyflo将催化剂滤出。因为尚有30％的原料留存，因此用新鲜催化剂(80mg)再次进行氢化。3h之后，所有原料都被消耗。通过hyflo将催化剂滤出，并且将溶剂蒸发。所得残余物通过用DCM∶MeOH(含有1％NH₄OH水溶液)10∶1洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，20g)进行纯化，从而得到160mg(59％)标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.51(s，1H)，4.30(m，1H)，3.13(m，1H)，2.52(s，3H)，1.92-1.55(m，6H)，1.36-1.25(m，2H)

c)(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环己烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(506mg，2.67mmol)悬浮于1.2mL DCM中。将溶于3mL MeOH∶DCM 1∶2中的(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(160mg，0.55mmol)、溶于1.2mL MeOH∶DCM 1∶1中的1-甲基吲哚-3-甲醛(70mg，0.44mmol)和0.16mL HOAc加入上述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物首先在用DCM∶甲醇(含有1％NH₄OH水溶液)10∶1洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，20g)上进行纯化。所得化合物进一步在HPLC(柱250×20，梯度0.1MNH₄OAc，5％CH₃CN至100％CH₃CN)上进行纯化。经冷冻干燥之后，得到87mg(36％)标题化合物的纯组分。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.72(d，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.17(s，1H)，7.14(t，1H)，6.96(t，1H)，6.64(s，1H)，4.43(m，1H)，4.34(s，2H)，3.58(s，3H)，3.37(m，1H)，2.56(bd，1H)，2.45(s，3H)，2.12(bd，1H)，1.85-1.54(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ156.5，145.7，144.5，137.2，130.8，129，5，127.2，127.1，126，8，124，5，122.8，122.1，119.8，118.0，113.8，109.5，103.7，51.9，45.5，38.8，32.2，31.8，29.5，28.7，19.3，17.5.

LC-MS[M+H]⁺433.2

实施例3和4

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺和

(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺

标题化合物(435mg)通过与实施例2中所述类似的方法，由二苄基反式-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(～20％ee)开始，以光学异构富集的混合物(～20％ee)的形式得到制备，所述对映异构体在Chiralcel OJ柱(250×20mm i.d.)上进行分离，使用MeOH∶Et₃N 100∶0.1作为洗脱液。对含有纯对映异构体的收集组分进行蒸发，将溶剂除去，并且将各残余物再溶解于CH₃CN/H₂O中和进行冷冻干燥。原料中光学异构体的比例在产品中得到保持。由此，主要对映异构体的绝对构型被确定为(1S，3S)。

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺主要对映异构体(158mg，99.2％ee)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.60(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.51(s，1H)，4.63(m，1H)，4.31(m，1H)，3.85(s，2H)，2.94(m，1H)，2.50(s，3H)，1.40-1.95(m，9H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ159.3，156.9，155.9，145.2，144.6，142.0，128.5，127.8，125.9，124.0，121.6，118.7，118.5，112.2，107.9，107.7，52.1，46.4，46.2，37.6，32.1，31.9，20.1，19.1.

LC-MS[M+H]⁺370.2[α]_D＝-130.7°(c 1，MeOH)

(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺次要对映异构体(101mg，98.4％ee)

LC-MS[M+H]⁺370.2[α]_D＝+125.6°(c 1，MeOH)

实施例5

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲氧基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺

由二苄基(1S，3S)-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯(先前所述)和2-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉(先前所述)开始，通过类似于实施例2所述的方法，标题化合物(56mg)得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.45-7.55(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.09(m，1H)，7.03(m，1H)，6.23(s，1H)，4.35(m，1H)，3.94(s，3H)，3.78(s，2H)，2.86(m，1H)，2.05(m，1H)，1.55-1.85(m，6H)，1.36(m，1H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ162.1，158.9，158.1，156.6，145.5，140.5，127.7，126.5，125.4，122.0，118.4，118.2，117.9，105.7，105.5，90.9，55.0，51.1，45.7，44.9，35.9，31.2，30.9，19.7.

LC-MS[M+H]⁺386.2

实施例6

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

a)叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸酯

对在二氧六环(10mL)中的2-氯-6-氟-4-甲基喹啉(0.54g，2.76mmol)、叔丁基[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸酯(0.69g，3.45mmol)、Cs₂CO₃(2.02g，6.21mmol)、乙酸钯(II)(43mg，0.193mmol)和BINAP(0.12g，0.193mmol)混合物进行加热，并且在80℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，滤过硅藻土塞，并且用EtOAc和MeOH对所述塞进行洗涤。将合并的滤液浓缩，所得残余物通过快速色谱法进行纯化和用庚烷∶EtOAc 1∶1进行洗脱。产量：434mg(44％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.59(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.25(m，1H)，6.60(s，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，2.44(d，J＝0.8Hz，3H)，1.80-2.30(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.43(s，9H).

LC-MS[M+H]⁺360.3

b)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊基-1，3-二胺

将叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基甲酸酯(0.434g，1.21mmol)溶于DCM(4.6mL)中。将TFA(2.3mL)加入其中并且将此混合物在室温下搅拌4小时。用2M NaOH(水溶液)将该溶液的pH值调节至约10，并且用EtOAc对该水溶液进行提取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得产品(0.39g)直接用于下一步骤，不需进一步纯化。

LC-MS[M+H]⁺260.2

c)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

标题化合物(387mg)由(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺和1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛通过类似于实施例1(步骤d)所述方法得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.55-7.60(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(m，1H)，6.58(s，1H)，4.46(m，1H)，3.88(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.42(d，J＝0.8Hz，3H)，2.05-2.30(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，1.43-1.58(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ159.1，156.8，144.8，144.1，137.3，127.8，127.2，127.1，123.9，121.4，118.8，118.3，117.7，117.5，113.5，112.1，109.1，107.6，107.4，56.9，51.0，42.2，39.5，31.7，31.5，31.0，17.5.

LC-MS[M+H]⁺403.2

实施例7

N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺

a)N-(6-氯喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

将2，6-二氯喹啉(198mg，1.0mmol)和环己烷-1，3-二胺(457mg，4.0mmol)在吡啶(10mL)中回流48h。将溶剂蒸发，所得残余物在用DCM∶MeOH(含有1％NH₄OH水溶液)10∶1洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，10g)上进行纯化，从而得到100mg(36.3％)标题化合物。

¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ7.72-7.67(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，6.80(d，1H，次要异构体)，6.71(d，1H，主要异构体)，4.38(bs，1H，次要异构体)，3.98(m，1H，主要异构体)，3.04(m，1H，次要异构体)，2.79(m，1H，主要异构体)，2.25-1.01(m，8H).

b)N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(190mg，1.0mmol)悬浮于0.6mL DCM中。将溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的N-(6-氯喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(55mg，0.2mmol)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的噻吩-3-甲醛(22mg，0.2mmol)和0.06mL HOAc加入上述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤和蒸发。所得残余物通过用DCM∶MeOH(含有1％NH₄OH水溶液)10∶0.5洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行纯化，从而得到20mg(26％)为立体异构体混合物的标题化合物。

¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ7.75-7.70(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.35(m，1H，主要异构体)，7.29-7.27(m，1H，次要异构体)，7.27-7.25(m，1H，主要异构体)，7.14(m，1H，次要异构体)，7.11(dd，1H，主要异构体)，7.05(dd，1H，次要异构体)，6.8(d，1H，次要异构体)6.72(d，1H，主要异构体)，4.4(m，1H，次要异构体)，3.98(m，1H，主要异构体)3.83(s，2H，主要异构体)3.81(s，2H，次要异构体)，2.89(m，1H，次要异构体)，2.69(m，1H，主要异构体)，2.41-1.06(m，8H).

¹³C NMR(125.6MHz，MeOH-d₄)δ157.1，146.5，140.3，136.0，129.4，127.7，126.7，126.5，126.2，125.6，124.1，122.2，114.4，54.8，44.9，38.9，32.6，31.6，22.9，19.7

实施例8

N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]环己烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(190mg，1.0mmol)悬浮于0.6mL DCM中。将溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的N-(6-氯喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(55mg，0.2mmol，得自实施例7步骤a)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的1-甲基吡咯-2-甲醛(22mg，0.2mmol)和0.06mL HOAc加入上述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤和蒸发。所得残余物通过用DCM∶MeOH 10∶2洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行纯化，从而得到30mg(36％)为立体异构体混合物的标题化合物。

¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δ7.8-7.73(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，6.87-6.3(m，2H)，6.28(m，1H，主要异构体)，6.16(m，1H，次要异构体)，6.06(t，1H，主要异构体)，5.97(t，1H，次要异构体)，4.48(m，1H，次要异构体)，4.19(s，2H，主要异构体)，4.16(s，2H，次要异构体)，4.07(m，1H，主要异构体)，3.67(s，3H，主要异构体)，3.61(s，3H，次要异构体)，3.42-3.18(m，1H)，2.70-1.23(m，8H).

¹³C NMR(75MHz，MeOH-d₄)δ156.8，146.3，136.1，129.5，126.9，126.6，126.5，126.2，124.1，123.5，114.3，111.2，107.4，55.4，52.9，39.6，36.2，32.9，31.8，29.1，22.8.

LC-MS[M+H]⁺369.0

实施例9

N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-(喹啉-3-基甲基)环己烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(1mmol，190mg)悬浮于0.6mL DCM中。将溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的N-(6-氯喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.2mmol，55mg，如实施例7步骤a所述制备)、溶于0.6mL MeOH∶DCM1∶1中的喹啉-3-甲醛(0.2mmol，31mg)和0.06mL HOAc加入上述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤和蒸发。所得残余物通过用DCM∶MeOH 20∶3洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行纯化，从而得到27mg(32％)为立体异构体混合物的标题化合物。

¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δ8.9(m，1H，主要异构体)8.87(m，1H，次要异构体)，8.38(m，1H，主要异构体)，8.26(m，1H，次要异构体)，8.08-7.90(m，2H)，7.82-7.50(m，5H)，7.42(d，1H，主要异构体)，7.39(d，1H，次要异构体)，6.78-6.70(m，1H)，4.44(m，1H，次要异构体)，4.21(s，2H，主要异构体)，4.19(s，2H，次要异构体)，4.04(m，1H，主要异构体)，3.16(m，1H，次要异构体)，3.02(m，1H，主要异构体)，2.64-1.16(m，8H)

¹³C NMR(75MHz，MeOH-d₄)δ156.8，151.1，146.9，146.3，137.1，136.0，130.2，130.0，129.5，128.1，128.0，127.8，127.3，126.5，126.4，126.2，124.1，114.3，55.8，37.8，32.3，30.6，22.9，22.4，19.7

LC-MS[M+H]⁺417.00

实施例10

N⁶，N⁶-二甲基-N²-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]环己基}喹啉-2，6-二胺

a)N²-(3-氨基环己基)-N⁶，N⁶-二甲基喹啉-2，6-二胺

在氮气下，将2-氯-N，N-二甲基喹啉-6-胺(100mg，0.48mmol)、环己烷-1，3-二胺(163mg，1.43mmol)、乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、BINAP(18mg，0.06mmol)和2.5mL甲苯密封入微波管形瓶中。将此混合物在微波炉中在150℃下加热20分钟。将反应混合物冷却、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物通过用DCM∶MeOH(含有1％NH₄OH水溶液)10∶2洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，10g)进行纯化，从而得到45mg(33％)为立体异构体混合物的标题化合物。

¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.64(d，1H)，4.03(m，1H，次要异构体)，3.89(m，1H主要异构体)，3.04(m，1H，次要异构体)，2.90(s，6H)，2.78(m，1H，主要异构体)，2.27-0.98(m，8H)

b)N⁶，N⁶-二甲基-N²-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]环己基}喹啉-2，6-二胺

将Pol-BH₃CN(190mg，1.0mmol)悬浮于0.6mL DCM中。将溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1的N²-(3-氨基环己基)-N⁶，N⁶-二甲基喹啉-2，6-二胺(40mg，0.14mmol)、溶于0.6mL MeOH/DCM 1∶1的噻吩-3-甲醛(20mg，0.17mmol)和0.06mL HOAc加入所述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物首先通过用DCM∶MeOH(含有1％NH₄OH水溶液)10∶1洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行纯化，得到粗产品，该产品进一步通过自动HPLC进行纯化，从而给出30g(54％)标题化合物。

¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)δ7.89(d，1H)，7.83-7.11(m，5H)，6.91(d，1H)，6.81(d，1H)，4.24(s，2H)，3.95(m，1H)，3.23(m，1H)，2.96(s，6H)，2.65-1.24(m，8H)

LC-MS[M+H]⁺381.16

实施例11

(1S，3S)-N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(190mg，1mmol)悬浮于0.6mL DCM中。将溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(50mg，0.18mmol)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(27mg，0.18mmol)和0.06mL HOAc加入上述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物通过自动HPLC进行纯化，从而给出24.6mg(33％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.71(s，1H)，7.60(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.71(s，1H)，4.48(m，1H)，4.05(s，2H)3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.38-2.26(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.78-1.63(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ156.9，155，6，148.00，143.2，140.3，131.1，125，3，124.8，121.7，113.6，110.1，105.5，58.2，56，1，52.4，41.9，39.8，38.3，32.3，30.1，19.2.

LC-MS[M+H]⁺400.4

实施例12

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)环戊烷-1，3-二胺

利用制备实施例11所述的方法，标题化合物(31mg)得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.97(s，1H)，7.62(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.76(s，1H)，4.90(s，2H)，4.53(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(m，1H)，2.56(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，2.19-2.20(m，2H)，1.75-1.63(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ160.3，157.2，154.8，149.3，138.3，137.2，124.5，124.0，122，0，113.4，105.8，58.4，56.1，52.7，44.7，39.1，32.4，30.9.19.3.

LC-MS[M+H]⁺370.4.

实施例13

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

利用制备实施例11所述的方法，标题化合物(34mg)得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.48(d，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.29-7.17(m，4H)，6.70(s，1H)，4.5(m，1H)，4.29(s，2H)，3.88(s，3H)，3.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.03(m，2H)，1.80-1.65(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ156.9，155.7，150.3，147.8，146.7，139.9，138.6，130.9，126.3，125.5，124.8，123.7，121.6，120.4，113.8，105.5，58.0，56.1，52.4，46.1，38.5，32.3，30.3，19.1，15.4，5.4.

LC-MS[M+H]⁺445.5.

实施例14

(1S，3S)-N-({1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

利用制备实施例11所述的方法，标题化合物(31mg)得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.74(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(d，2H)，7.51(d，1H)，7.30-7.14(m，4H)，6.68(s，1H)，5.59(s，2H)，4.51(m，1H)，4.39(s，2H)，3.88(s，3H)，3.81(m，1H)，2.54(s，3H)，2.43-2.11(m，4H)，1.90-1.66(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ156.8，155.8，153.0，147.6，140.9，140.8，139.4，137.5，130.5，128.8，125.8，124.9，124.0，121.8，121.6，119.7，113.7，111.0，107.6，105.3，57.9，56.0，52.2，43.1，41.9，37.5，32.1，29.4，19.1.

LC-MS[M+H]⁺532.5.

实施例15

(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)环戊烷-1，3-二胺

利用制备实施例11所述的方法，标题化合物(33mg)得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.56(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，4.45(m，1H)，4.08(s，2H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，3.46(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34-2.13(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.65-1.52(m，2H).

LC-MS[M+H]⁺516.5.

实施例16

(1S，3S)-N-(2，2′-联噻吩-5-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(190mg，1.0mmol)悬浮于0.6mL DCM中。将溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(50mg，0.18mmol)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的2，2′-联噻吩-5-甲醛(36mg，0.18mmol)和0.06mL HOAc加入上述悬浮液中。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将反应混合物冷却、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物通过用DCM∶MeOH10∶1洗脱的预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行纯化，从而得到39mg(44％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.60(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.70(s，1H)，4.47(m，1H)，4.22(s，2H)，3.87(s，3H)，3.66(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34-2.24(m，2H)，2.20-2.04(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)；

LC-MS[M+H]⁺450-14

实施例17

N⁴，N⁴-二甲基-N²-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]环己基}喹啉-2，4-二胺

a)N²-(3-氨基环己基)-N⁴，N⁴-二甲基喹啉-2，4-二胺

在N₂气氛中，使甲苯(1mL)中的2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-胺(0.102g，0.494mmol)、环己烷-1，3-二胺(0.141g，1.23mmol)、NaOt-Bu(0.017g，0.73mmol)、Pd(OAc)₂(0.008g，0.034mmol)和2-(二-叔丁基膦)联苯(0.017g，0.057mmol)的混合物经受单点140℃微波加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，用含有1％Et₃N的EtOAc∶MeOH 5∶1稀释，并且将其加载到短(～2cm)SiO₂柱上。用含有1％Et₃N的EtOAc∶MeOH 5∶1进行洗脱，给出92mg(65％)为非对映异构体混合物的标题化合物(～5∶1)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.81(dd，1H)，7.55(bd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.11(ddd，1H)，6.26(s，1H，次要异构体)，6.15(s，1H，主要异构体)，4.33(m，1H，次要异构体)，3.94(tt，1H，主要异构体)，3.06(m，1H，次要异构体)，2.90(s，6H，次要异构体)，2.88(s，6H，主要异构体)，2.81(tt，1H，主要异构体)，2.26(m，1H，主要异构体)，2.08-1.00(m，7H).

LC-MS[M+H]⁺285.3.

b)N⁴，N⁴-二甲基-N²-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]环己基}喹啉-2，4-二胺

将在DCM∶MeOH 1∶1(1.2mL)中的N²-(3-氨基环己基)-N⁴，N⁴-二甲基喹啉-2，4-二胺(0.036g，0.13mmol)、在DCM(0.6mL)中的噻吩-3-甲醛(0.11mmol，0.012g)和HOAc(0.060mL)加入到Pol-BH₃CN(0.15g，0.6mmol，预溶胀在0.6mL DCM中)中。使所得混合物经受单点100℃微波加热10分钟。将树脂滤出，用几份(1～2mL)DCM和MeOH洗涤，并且将滤液浓缩。将所得残余物溶于DCM(1mL)中，将Pol-CHO(0.1g，0.3mmol)加入其中，并且将所得浆液在室温下搅拌16h。将树脂滤出，并且用几份(每份1～2mL)DCM和MeOH洗涤。将所得滤液加载到1g Isolute SCX-2离子交换柱上，用MeOH(10mL)洗涤，产品用含有10％Et₃N的甲醇进行洗脱，从而给出0.034g(93％)为非对映异构体混合物的标题化合物(～5∶1)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.84-7.80(m，1H)，7.55(bd，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.34(dd，1H，主要异构体)，7.26-7.02(m，3H)，6.24(s，1H，次要异构体)，6.15(s，1H，主要异构体)，4.33(m，1H，次要异构体)，3.94(tt，主要异构体)，3.80(s，2H，主要异构体)，3.78(s，2H，次要异构体)，2.90(s，6H，次要异构体)，2.88(s，6H，主要异构体)，2.86(m，1H，次要异构体)，2.68(tt，1H，主要异构体)，2.36(m，1H，主要异构体)，2.08-1.04(m，7H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄，主要异构体)δ159.8，159.0，150.4，141.6，130.0，128.9，126.7，126.2，125.3，123.3，121.6，120.5，99.5，55.9，49.5，46.1，44.2，40.4，34.1，32.8，24.1.

LC-MS[M+H]⁺381.3.

实施例18

N⁴，N⁴-二甲基-N′-[3-({[2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)环己基]喹啉-2，4-二胺

将在DCM∶MeOH 1∶1(0.6mL)中的N²-(3-氨基环己基)-N⁴，N⁴-二甲基喹啉-2，4-二胺(0.013g，0.046mmol，参阅以上)、在DCM(0.3mL)中的2-(苯磺酰基)-1，3-噻唑-5-甲醛(0.008g，0.03mmol)和HOAc(0.030mL)加入到Pol-BH₃CN(0.15g，0.6mmol，预溶胀在0.3mLDCM中)中。使所得混合物经受单点100℃微波加热10分钟。将树脂滤出，用几份(1～2mL)DCM和MeOH洗涤，并且将滤液浓缩。将所得残余物溶于DCM(1mL)中，将Pol-CHO(100mg)加入其中，并且将所得浆液在室温下搅拌16h。将树脂滤出，并且用几份(每份1～2mL)DCM和MeOH洗涤。将所得滤液加载到1g Isolute SCX-2离子交换柱上，用MeOH(10mL)洗涤，产品用含有10％Et₃N的甲醇进行洗脱，从而给出0.010g(61％)为非对映异构体混合物的标题化合物(～5∶1)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.06-7.08(m，10H)，6.21(s，1H，次要异构体)，6.14(s，1H，主要异构体)，4.31(m，1H，次要异构体)，4.07(s，2H，主要异构体)，4.05(s，2H，次要异构体)，3.91(tt，1H，主要异构体)，2.90(s，6H)，2.87(m，1H，次要异构体)，2.66(tt，1H，主要异构体)，2.33(m，1H)，2.04-1.01(m，7H).

LC-MS[M+H]⁺522.2.

实施例19

N²-(3-{[(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基]氨基}环己基)-N⁴，N⁴-二甲基喹啉-2，4-二胺

将在DCM∶MeOH 1∶1(1.2mL)中的N²-(3-氨基环己基)-N⁴，N⁴-二甲基喹啉-2，4-二胺(0.038g，0.13mmol，参阅以上)、在DCM(0.6mL)中的2，4-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.019g，0.11mmol)和HOAc(0.060mL)加入到Pol-BH₃CN(0.15g，0.6mmol，预溶胀在0.6mL DCM中)中。使所得混合物经受单点100℃微波加热10分钟。将树脂滤出，用几份(1～2mL)DCM和MeOH洗涤，并且将滤液浓缩。将所得残余物溶于DCM(1mL)中，将Pol-CHO(0.1g，0.3mmol)加入其中，并且将所得浆液在室温下搅拌16h。将树脂滤出，并且用几份(每份1～2mL)DCM和MeOH洗涤。将所得滤液加载到1g Isolute SCX-2离子交换柱上，用MeOH(10mL)洗涤，产品用含有10％Et₃N的甲醇进行洗脱，从而给出0.041g(83％)为非对映异构体混合物的标题化合物(～5∶1)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.16(s，1H，主要异构体)，8.11(s，1H，次要异构体)，7.81(dd，1H，次要异构体)，7.80(dd，1H，主要异构体)，7.56-7.52(m，1H)，7.40(ddd，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.23(s，1H，次要异构体)，6.15(s，1H，主要异构体)，4.33(m，1H，次要异构体)，4.00-3.91(m，7H)，3.68(s，2H，主要异构体)，3.65(d，2H，次要异构体)，2.90(s，6H，次要异构体)，2.88(s，6H，主要异构体)，2.85(m，1H，次要异构体)，2.63(tt，1H，主要异构体，2.35(m，1H，主要异构体)，2.06-1.02(m，7H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄，主要异构体)δ171.1，166.1，159.8，159.0，158.9，150.4，130.0，126.3，125.3，121.6，120.5，113.9，99.5，56.2，55.3，54.7，49.5，44.2，42.8，40.6，34.1，32.9，24.1.

LC-MS[M+H]⁺437.3.

实施例20

3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-胺

a)3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-胺

将无水甲苯(4.5mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.60g，2.89mmol)、叔丁基3-氮杂双环[3.2.1]辛8-基(甲基)氨基甲酸酯(0.50g，2.07mmol，得自WO0147893)、NaO^tBu(0.32g，3.3mmol)、乙酸钯(II)(46mg，0.20mmol)和BINAP(111mg，0.37mmol)在微波炉135℃下加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，滤过硅藻土塞，并且用EtOAc∶MeOH 1∶1(500mL)对所述塞进行洗涤。将合并的滤液浓缩，和所得残余物通过快速色谱法(SiO₂，EtOAc∶正庚烷1∶2)进行纯化，从而得到叔丁氧羰基保护的中间体衍生物(130mg)，将其溶于10mL EtOAc中，用HCl(g)使其饱和。在室温下搅拌1h后，将溶剂蒸发并且将所得残余物溶于水中。用EtOAc对其进行洗涤之后，用2M NaOH(水溶液)将其pH值调节至约10。所得水相用EtOAc进行提取。所得有机相用盐水进行洗涤、用Na₂SO₄进行干燥、过滤并进行浓缩，从而得到标题化合物(76mg，12％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.78(s，1H)，3.87(m，2H)，3.86(s，3H)，3.57(brs，～2H)，3.33(d，2H)，2.85(m，1H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)，2.31(s br，2H)，1.6-1.8(m，4H).

LC-MS[M+H]⁺312.3，313.3

b)3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-胺

将Pol-BH₃CN(45mg，大约0.24mmol)悬浮(溶胀)在0.3mL DCM中。将3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-胺(42mg，0.134mmol，得自步骤a)和噻吩-3-甲醛(18mg，0.16mmol)溶于4.5mL MeOH∶HOAc 10∶1中。将该溶液加入聚合物粘结还原剂中，并且在微波炉中在120℃下对该混合物加热10分钟。将溶液冷却、过滤、蒸发和再溶于DCM∶MeOH(1mL)中，然后将其加载到1g IsoluteSCX-2离子交换柱上，该柱用10mL甲醇进行洗涤。用7mL 10％Et₃N的甲醇溶液洗脱，给出粗标题产品，该产品进一步经快速色谱法(SiO₂，DCM∶MeOH 95∶5)进行纯化，从而给出标题化合物(32mg，59％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.67(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.84(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(m，2H)，3.66(s，2H)，3.52(dd，2H)，2.57(s，3H)，2.44(brs，～2H)，2.36(m，1H)，2.20(s，3H)，1.74-1.83(m，4H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ158.0，154.7，143.8，143.5，140.1，128.67，128.70，125.4，123.6，122.4，120.2，110.2，103.4，66.7，55.8，54.9，46.6，40.7，36.3，26.9，19.7.

LC-MS[M+H]⁺408.3

实施例21

6-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}环戊基)甲基]喹啉-2-胺

a)叔丁基[(1S，2R)-2-(氨甲基)环戊基]氨基甲酸酯

对叔丁基[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基]氨基甲酸酯(0.070g，0.291mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(12mg)的EtOH(5mL)溶液进行充分脱气，然后在H₂气氛下搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土并且进行浓缩，从而给出0.062g(99％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ3.55-3.49(m，1H)，2.72(dd，J＝12.6，5.7Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.6，7.3Hz，1H)，1.99-1.25(m，16H)；¹³CNMR(101MHz，MeOH-d₄)δ158.2，79.8，56.4，50.07，45.8，33.6，29.5，28.8，23.2.

b)叔丁基((1S，2R)-2-{[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]甲基}环戊基)氨基甲酸酯

在N₂气氛中，将在二氧六环(1mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.056g，0.27mmol)、叔丁基[(1S，2R)-2-(氨甲基)环戊基]氨基甲酸酯(0.059g，0.28mmol)、Cs₂CO₃(0.220g，0.674mmol)、Pd(OAc)₂(0.005g，0.02mmol)和BINAP(0.013g，0.020mmol)混合物在80℃下搅拌21h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc/MeOH 5∶1进行稀释，滤过二氧化硅短塞并进行浓缩。在5g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用逐级梯度CH₂Cl₂→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→2∶1→1∶1进行洗脱，从而给出0.035g(34％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.84(s，3H)，3.64-3.58(m，1H3，3.44(br，1H)，3.31(dd，J＝13.1，7.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.08-1.33(m，16H)；LC-MS[M+H]⁺386.2.

c)6-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}环戊基)甲基]喹啉-2-胺

将叔丁基((1S，2R)-2-{[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]甲基}环戊基)-氨基甲酸酯(0.035g，0.091mmol)溶于CH₂Cl₂(4mL)中，并且将TFA(1mL)加入其中。2h之后，将甲苯(～25mL)加入其中并且将混合物浓缩。将所得残余物和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.021g，0.13mmol)溶于MeOH(1mL)中。25h之后，将NEt₃加入其中，并且使该混合物另外再反应2天。然后，将第二份1-甲基吲哚-3-甲醛(0.035g，0.22mmol)加入其中，并且再过1天后，将NaBH₄(0.025g，0.66mmol)加入其中，对所得混合物搅拌15分钟。然后将1M HCl加入其中，并且将此混合物再另外搅拌10分钟。将1M NaOH(10mL)加入其中并且用2×15mL EtOAc进行提取。合并的有机层用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。将所得残余物溶于CH₂Cl₂中并且用1M HCl进行提取。将1M NaOH加入到水层中，直至其pH值为14为止，随后用EtOAc进行提取。有机层用MgSO₄干燥、过滤并进行浓缩，从而给出0.018g(46％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，7.05，(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.45(s，1H)，3.96(d，J＝13.5Hz，1H)，3.84(d，J＝13.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.64(s，3H)，3.43-3.37(m，2H)，3.02(ddd，J＝7.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.19-1.37(m，7H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ157.6，156.1，145.3，144.0，138.5，129.0，128.7，127.7，125.2，122.6，120.7，120.0，119.4，114.1，112.7，110.2，104.9，63.9，56.0，46.4，45.9，43，4，33.0，32.7，30.5，24.1，18.9；LC-MS[M+H]⁺429.2.

实施例22

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

a)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，8.46mmol)溶于10mL DMF中，并且在冰浴上对其进行冷却。将NaH(0.203g，8.47mmol)加入其中，30分钟后将碘代甲烷(0.527mL，8.47mmol)加入其中。在室温下将此反应混合物搅拌过夜，然后将其倒入100mL水中，用EtOAc提取三次。合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而获得纯净产品。产量：0.950g(85％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.34(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.45(d，1H)，3.90(s，3H).

b)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛

在搅拌下，将POCl₃(1.2g，7.9mmol)滴加加入0℃的10mL DMF中。搅拌10分钟后，在1分钟期间，将1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.95g，7.2mmol)的5mL DMF溶液加入其中。在0℃下将此反应混合物搅拌1h，在60℃再另外搅拌30分钟。将其倒入水中，用NaHCO₃(水溶液)对其进行碱化，并且用EtOAc提取3次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品(0.85g，74％)具有用于下面随后步骤的充分纯度。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.97(s，1H)，8.55(m，1H)，8.44(m，1H)，7.84(s，1H)，7.27(m，1H)，3.97(s，3H).

c)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b)吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(76mg，0.29mmol；参见实施例6b)和1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(47mg，29mmol；得自以上步骤b)溶于2mL甲醇中，并且使其反应过夜。将硼氢化钠(50mg，1.3mmo1)加入其中并且将此反应混合物搅拌15分钟，在此之后，将5mL 2M HCl加入其中，再搅拌5分钟后，通过加入2M NaOH对所述混合物进行碱化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。在二氧六环中进行冷冻干燥之后，所得粗产品通过预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行色谱分离，用DCM∶MeOH∶Et₃N 100∶5∶1洗脱，从而得到78mg(65％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.30(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.07，(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.48(s，1H)，4.93(m，1H)，4.42(m，1H)，3.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.37(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)由于C-F耦合而产生另外信号δ159.9，157.5，156.9，148.9，145.6，145.3，143.8，129.0，128.9，128.0，127.9，124.7，124.6，120.7，119.4，119.1，116.0，113.0，112.7，108.5，108.3，58.3，52.6，44.2，41.6，33.3，32.7，31.9，19.7.

LC-MS[M+H]⁺404.2

实施例23

(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈

a)3-甲酰基-1H-吲哚-6-腈

在搅拌下，将POCl₃(0.593g，3.87mmol)滴加加入到5mL DMF中。搅拌10分钟后，将1H-吲哚-6-腈(0.500g，3.52mmol)分份加入其中。在环境温度下将此反应混合物搅拌1h，然后在40℃下再另外搅拌1h。然后，将其倒入冰水中，用NaOH(水溶液)对其进行碱化。此后，将其加热至100℃，保持1分钟，用冰再次使其冷却，然后用EtOAc提取3次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在水-乙醇中进行重结晶，从而给出0.379g(63％)期望产品。

1H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ9.98(s，1H)，8.33(s，1H)，8.31(d，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，1H).

b)3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-6-腈

将3-甲酰基-1H-吲哚-6-腈(0.379g，2.22mmol；得自以上步骤a)溶于5mL DMF中，并且将NaH(80mg，3.3mmol)加入其中。将此混合物搅拌5分钟后，将碘代甲烷(0.21mL，3.3mmol)加入其中。使该混合物反应30分钟，然后将其倒入100mL水中。将产品结晶，将其滤出、用水洗涤并进行干燥。产量：0.367g(89％)。

¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)δ9.92(s，1H)，8.31(d，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.56(dd，1H)，3.97(s，3H).

c)(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈

将(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(77mg，0.28mmol)和3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-6-腈(52mg，0.28mmol)溶于2mL甲醇中，并且使其反应两天。将硼氢化钠(54mg，1.4mmol)加入其中并且将此反应混合物搅拌30分钟，在此之后，将5mL 2M HCl加入其中，再搅拌10分钟后，通过加入2M NaOH对所述混合物进行碱化。所得混合物用EtOAc提取四次，合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。在二氧六环中进行冷冻干燥之后，所得粗产品通过预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行色谱分离，用DCM∶MeOH∶Et₃N 100∶5∶1洗脱，从而得到97mg(77％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.02(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.34(s，1H)，4.79(bd，1H)，4.41(m，1H)，3.89(s，2H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.47(s，3H)，2.30(m，1H)，2.08(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H)，1.55-1.45(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ161.0，157.4，150.1，145.2，136.1，131.2，130.7，125.0，122.0，121.0，120.1，118.6，115.1，114.4，113.6，108.7，106.0，104.2，57.8，55.5，51.9，43.2，41.1，33.1，32.7，32.1，19.1.

LC-MS[M+H]⁺440.2.

实施例24

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(289mg，1.53mmol)悬浮(溶胀)在0.8mL DCM中15分钟。向此悬浮液中加入溶于1.6mL DCM∶MeOH 1∶1中的(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(69mg，0.27mmol；得自实施例6b)、溶于0.8mL DCM中的1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(39mg，0.24mmol)和80μL HOAc。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将此溶液冷却、过滤、蒸发和溶于甲苯中，蒸发，再溶于甲苯中和再蒸发。将所得残余物溶于1.3mL DCM中，将aldehydeWang树脂(197mg，0.93mmol)加入其中，并且在室温下将此混合物搅拌过夜。将聚合物滤出，并且将滤液施加于1g Isolute SCX-2离子交换柱上，用10mL MeOH冲洗该柱。用10mL 10％Et₃N甲醇溶液洗脱得到粗标题产品，该产品在预填充SiO₂柱(Isolute，2g)上进行进一步纯化，用DCM∶MeOH∶Et₃N 100∶5∶1进行洗脱。在20×250mmKromasil C8柱上对粗产品进行进一步纯化，用CH₃CN∶0.1M NH₄OAc10∶90～100∶0的梯度进行洗脱。将相关组分合并并且将有机溶剂蒸发。产品在水中进行冷冻干燥。产量：44mg(41％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.10(t，1H)，6.98(t，1H)，6.58(s，1H)，6.39(s，1H)，4.47(m，1H)，3.92(s，2H)，3.68(s，3H)，3.41(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(m，1H)，2.13(m，1H)，2.02-1.86(m，2H)，1.61-1.45(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ159.16，156.72，144.64，144.23，138.04，137.04，127.81，127.16，127.07，123.97，123.88，121.17，119.95，119.13，117.79，117.55，113.53，108.90，107.68，107.46，100.94，57.45，50.86，43.18，39.12，31.55，30.66，28.71，17.51.

LC-MS[M+H]⁺403.2

实施例25

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-({1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环戊烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(252mg，1.33mmol)悬浮(溶胀)在0.8ml mL DCM中15分钟。向此悬浮液中加入溶于1.6mL DCM∶MeOH 1∶1中的(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(60mg，0.23mmol；得自实施例6b)、溶于0.8mL DCM中的1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(60mg，0.21mmol)和80μL HOAc。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将此溶液冷却、过滤、蒸发和溶于甲苯中，蒸发，再溶于甲苯中和再蒸发。将所得残余物溶于1.3mL DCM中，将aldehyde Wang树脂(171mg，0.81mmol)加入其中，并且在室温下将此混合物搅拌过夜。将聚合物滤出，并且将滤液施加于1gIsolute SCX-2离子交换柱上，用10mL MeOH冲洗该柱。用10mL 10％Et₃N甲醇溶液洗脱得到粗标题产品，该产品在20×250mm Kromasil C8柱上进行进一步纯化，用CH₃CN∶0.1M NH₄OAc 10∶90～100∶0进行洗脱。将相关组分合并并且将有机溶剂蒸发。将所得残余物在水中进行冷冻干燥，得到为部分乙酸盐(大约0.7当量HOAc)的产品。产量：61mg(41％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.80(dd，1H)，8.39(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.70(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.28-7.13(m，4H)，6.60(s，1H)，4.54(m，1H)，4.31(s，2H)，3.70(m，1H)，2.44(d，3H)，2.36-2.04(m，4H)，1.89(s，2.1H)，1.82-1.59(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ180.16，160.39，158.02，157.74，154.03，150.08，145.75，145.42，139.47，138.99，130.41，128.76，128.46，128.38，125.36，125.22，125.13，124.55，124.11，122.75，122.42，119.72，118.97，118.73，114.82，112.50，111.55，108.88，108.66，57.95，51.92，42.07，38.41，32.37，30.16，24.24，18.67.

LC-MS[M+H]⁺534.2

实施例26

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

将Pol-BH₃CN(260mg，1.38mmol)悬浮(溶胀)在0.8ml mL DCM中15分钟。向此悬浮液中加入溶于1.6mL DCM∶MeOH 1∶1中的(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(62mg，0.24mmol；得自实施例6b)、溶于0.8mL DCM中的1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛(34mg，0.22mmol)和80μL HOAc。将此混合物在微波炉中在100℃下加热10分钟。将此溶液冷却、过滤、蒸发和溶于甲苯中，蒸发，再溶于甲苯中和再蒸发。将所得残余物溶于1.3mL DCM中，和将aldehydeWang树脂(177mg，0.84mmol)加入其中，并且在室温下将此混合物搅拌过夜。将聚合物滤出，并且将滤液施加于1g Isolute SCX-2离子交换柱上，用10mL MeOH冲洗该柱。用10mL 10％Et₃N甲醇溶液洗脱得到粗标题产品，该产品在预填充SiO₂柱(Isolute，2g)上进行进一步纯化，用DCM∶MeOH∶Et₃N 100∶5∶1进行洗脱。在用EtOAc∶MeOH95∶5～0∶100洗脱的Biotage Horizon二氧化硅柱上进行进一步纯化。产量：41mg(42％)。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.78(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.07(s，2H)，3.96(s，3H)，3.35(m，1H)，2.41(s，3H)，2.24(m，1H)，2.10(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ159.12，156.76，144.76，144.13，142.70，141.11，127.23，127.15，126.63，123.93，123.85，122.39，120.31，120.26，117.73，117.48，113.49，109.07，107.61，107.38，57.24，50.93，43.32，39.53，34.17，31.63，31.00，17.51.

LC-MS[M+H]⁺404.3

实施例27

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(100mg，0.37mmol)和1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(88mg，0.37mmol)溶于10ml DCM中，并且将NaBH(OAC)₃(195mg，0.92mmol)加入其中。将该混合物在室温下搅拌20h。用饱和NH₄Cl将反应猝灭，将30mL DCM加入其中，并且用水对该混合物进行洗涤。将所得有机相分离并且将溶剂蒸发。所得化合物通过用CH₂Cl₂/MeOH(含有1％NH₄OH水溶液)10∶1洗脱的预填充SiO柱(Isolute，5g)进行纯化，从而给出30mg(16％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.68-7.55(m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，7.04(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.43(s，1H)，6.37(m，1H)，4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.37(m，1H)，2.44(s，3H)，2.30-2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ161.08，157.69，149.58，144.93，143.33，126.78，126.75，126.71，125.78，124.67，124.45，123.08，119.15，119.11，118.17，117.60，112.52，111.86，109.95，105.24，56.76，54.47，50.99，44.09，39.27，31.66，30.73，17.56

LC-MS[M+H]⁺495.09

实施例28

3-[({(1S，3S)-3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]环戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈

利用制备实施例27所述的方法，标题化合物(40mg，30％)得到制备。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.05(s，1H)，7.59(d，1H)，7.41(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.02(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.41(s，1H)，4.44(m，1H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)，3.34(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29-2.07(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)

¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ161.04，157.66，149.54，144.91，138.83，130.66，127.48，124.65，124.43，124.14，120.66，118.15，113.50，112.50，110.39，109.94，105.20，101.44，57.10，54.49，51.01，41.79，39.43，31.81，31.71，30.88，17.58

LC-MS[M+H]⁺440.1

实施例29

(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

a)5-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚

将1H-吲哚-5-醇(1.5g，11.3mmol)溶于DMF(5mL)中。将咪唑(1.9g，28.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g，13.5mmol)加入其中。在室温下搅拌1.5h后，将20mL水加入其中。所得溶液用EtOAc进行提取(2×20mL)，合并的有机相用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得油(3.0g，含有一些DMF)直接用于下一步骤，不需进一步纯化。

LC-MS[M-H]⁺246.05.

b)5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚

将5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚(1.8g，7.5mmol)溶于无水THF(35mL)中，并且将该烧瓶放入冰浴中。将NaH(283mg，11.2mmol)分份加入其中，直至没有气体逸出为止。将MeI(2.11g，14.9mmol)滴加加入其中。将该混合物再另外搅拌1.5h，然后将其倒在碎冰上。所得浆液用EtOAc(3×25mL)进行提取，和对合并的有机相用Na₂SO₄进行干燥、过滤和浓缩，在Isolute 10g Flash Si预填充柱上进行纯化，用EtOAc/MeOH 9∶1进行洗脱，从而给出1.42g(73％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.16(d，1H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.38(dd，1H)，3.75(s，3H)，1.04(s，9H)，0.22(s，6H).

c)1-甲基-1H-吲哚-5-醇

将5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚(1.42g，5.44mmol)溶于无水THF(30mL)中，并且将四正丁基氟化铵三水合物(1.56g，6.00mmol)加入其中。在室温下搅拌2h后，将该溶液浓缩，再溶于一小份CH₃CN中并且滤过SiO₂塞。将洗提液浓缩，并且在Isolute 10g Flash Si预填充柱上进行纯化，用EtOAc/MeOH 1∶1进行洗脱，从而给出0.66g(83％)固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.14(d，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.22(dd，1H)，3.69(s，3H).

d)5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚

在装配有干冰冷凝器的三颈烧瓶中，将1-甲基-1H-吲哚-5-醇(0.40g，2.72mmol)溶于异丙醇(10mL)和30％KOH水溶液(10mL)中。将该烧瓶放入70℃的油浴中，并且将CHClF₂(“Freon 22”)鼓泡入其中45分钟(以使得Freon平缓回流的速率鼓泡)。再搅拌30分钟后将油浴移除。当所述溶液达到室温(2h)后，将水(100mL)加入其中。所得溶液用Et₂O进行提取，和用2M NaOH水溶液和水对合并的有机相进行洗涤。所得有机相在Na₂SO₄上进行干燥、过滤和浓缩，并且在Isolute 10g Flash Si预填充柱上进行纯化，用EtOAc/MeOH3∶1进行洗脱，从而给出246mg(46％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，2H)，7.15(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.64(t，JH，F＝76Hz，1H)，6.39(dd，1H)，3.67(s，3H).

e)5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛

在惰性气氛下，将磷酰氯(0.21g，1.37mmol)滴加加入DMF(2.87g，37mmol)中。将溶于DMF(0.8mL)中的5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚(246mg，1.25mmol)滴加加入其中，并且在35℃下对所得混合物搅拌35分钟。将反应混合物倒在碎冰上。通过滴加加入NaOH(240mg)的H₂O(125mL)溶液，对所得溶液进行碱化。使所得溶液沸腾1分钟，然后将其冷却和用EtOAc对其进行提取。合并的有机相用Na₂SO₄进行干燥、过滤并进行浓缩，从而给出262mg(93％)为红色固体的标题化合物，该化合物直接用于随后的步骤，不需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.92(s，1H)，8.04(d，1H)，7.68(s，1H)，7.30(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.55(t，JH，F＝74Hz，1H)，3.77(s，3H).

f)(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

利用制备实施例26中所述的方法，标题化合物(39mg，39％)被获得，为无色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(d，1H)，7.40(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(m，2H)，6.86(dd，1H)，6.50(t，JH，F＝75Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.83(bs，1H)，4.40(m，1H)，3.90(s，2H)，3.88(s，3H)，3.73(s，2H)，3.40(m，1H)，2.51(s，3H)，2.32(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.59-1.47(m，2H).

LC-MS[M+H]⁺481.3.

实施例30

(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

a)(3R)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮

向溶于热乙醇(25mL)的D(+)-苹果酸(14.89g，111mmol)中缓缓加入2M二甲胺THF(56mL，112mmol)溶液。将所得混合物浓缩，悬浮于邻二甲苯中和利用Dean-Stark头加热回流，直至没有水产生为止(～3h)。将所得混合物浓缩，溶于乙酸乙酯中，滤过二氧化硅塞并进行浓缩。在EtOAc/己烷中结晶，得到8.94g(62％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ4.57(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝18.0，8.4Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.49(dd，J＝18.0，4.2Hz，1H).

b)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基丙烯酸酯

在0℃下，在氩气气氛中，向搅拌的(3R)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮(20.35g，158mmol)和三乙基胺(33mL，237mmol)的无水CH₂Cl₂溶液中滴加加入丙烯酰氯(16mL，197mmol)。所得混合物在0℃下搅拌2h，在室温下搅拌1h。将水加入其中，并且将混合物再另外搅拌15分钟，用1M HCl和NaHCO₃水溶液(饱和)顺序进行洗涤。所得有机层用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。所得残余物通过快速色谱法在二氧化硅(梯度庚烷/EtOAc 3∶1～1∶1)上进行纯化。在EtOAc/己烷中结晶，得到17.44g(60％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.51(dd，J＝17.3，1.2Hz，1H)，6.17(dd，J＝17.3，10.5Hz，1H)，5.96(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，5.52(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，3.21(dd，J＝18.3，8.7Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.71(dd，J＝18.3，4.6Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ173.6，173.4，165.1，133.5，127.0，67.8，36.0，25.3.

c)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基(1S，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯

在-35℃下，在氩气气氛中，向搅拌的(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基丙烯酸酯(17.33g，94.6mmol)的CH₂Cl₂/己烷4∶1(200mL)溶液中加入1M TiC14己烷(10mL)溶液。30分钟后，当反应混合物温度达到-25℃时，将新近蒸馏的环戊二烯(8.20g，124mmol)加入其中，然后将该混合物再另外搅拌1.5小时，在此之后混合物温度达到了-10℃。通过加入细粉状的Na₂CO₃×10H₂O(10g)将反应猝灭。升温至室温之后，将混合物过滤和浓缩。在EtOAc/己烷中重结晶，得到19.54g(83％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.23(dd，J＝5.6，3.0Hz，1H)，5.93(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，5.34(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，3.24(bs，1H)，3.13，(dd，J＝18.3，8.7Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，3.05(s，3H)，2.94(bs，1H)，2.60(dd，J＝18.3，4.6Hz，1H)，1.94(ddd，J＝11.8，9.3，3.7Hz，1H)，1.48-1.42(m，2H)，1.30(d，J＝8.3Hz，1H).

d)(1S，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸

向(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基(1S，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(5.50g，22.1mmol)的THF(70mL)溶液中加入LiOH(2.35g，98.1mmol)的H₂O(55mL)溶液。63h之后，对混合物进行浓缩，直至剩余～50mL为止。所得水溶液用浓盐酸进行酸化，并用2×75mL正戊烷/CH₂Cl₂ 98∶2进行提取。合并的有机层用MgSO₄进行干燥，过滤并进行浓缩，从而给出3.01g(99％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.20(dd，J＝5.6，3.0Hz，1H)，5.99(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，3.23(bs，1H)，2.99，(dt，J＝9.3，4.0Hz，1H)，2.91(bs，1H)，1.91(ddd，J＝11.8，9.4，3.6Hz，1H)，1.46-1.37(m，2H)，1.28(d，J＝8.3Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ181.0，138.1，132.6，49.9，45.9，43.4，42.8，29.3.

e)(3S，3aR，5S，6S，6aS)-6-碘代六氢-2H-3，5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃-2-酮

在15分钟内，向搅拌的(1S，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(3.00g，21.7mmol)和Na₂CO₃×10H₂O(34.9g，122mmol)的H₂O(200mL)溶液中滴加加入I2(8.84g，34.8mmol)和KI(17.38g，104.7mmol)水(100mL)溶液。将所得混合物搅拌30分钟。将CH₂Cl₂(100mL)和1M Na₂S₂O₃(100mL)加入其中，然后对该混合物进行搅拌，直至褐色消失为止。将各相分离并且对有机相用Na₂CO₃水溶液(饱和)洗涤、用MgSO₄干燥、过滤和浓缩，从而给出4.44g(77％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.05(d，J＝5.0Hz，1H)，3.83(d，J＝2.6Hz，1H)，3.14(tdd，J＝4.8，1.4，2.6Hz，1H)，2.65(d，J＝1.0Hz，1H)，2.50(dd，J＝11.3，4.6Hz，1H)，2.30(dd，J＝11.5，1.8Hz，1H)，2.01(ddd，J＝13.5，11.3，4.0Hz，1H)，1.81-1.75(m，2H)；¹³CNMR(101MHZ，CDCl₃)δ179.5，89.1，47.0，46.8，37.7，37.6，34.7，30.3.

f)(1R，2S，4S)-6-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸

将KOH(4.35g，56.1mmol)的MeOH(7.5mL)和H₂O(30mL)溶液加入(3S，3aR，5S，6S，6aS)-6-碘代六氢-2H-3，5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(6.60g，25.0mmol)中。将所得混合物搅拌4天，用浓HCl酸化并用4×30mL EtOAc进行提取。合并的有机层用盐水(15mL)进行洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并进行浓缩，从而给出4.04g(经¹HNMR测定纯度为70％，73％产率)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.98(br，1H)，2.89(d，J＝4.2Hz，1H)，2.68(bs，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.98(dd，J＝16.7，3.6Hz，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.69(bd，J＝10.7Hz，1H).

g)(1R，2S，4S，6S)-6-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸

将(1R，2S，4S)-6-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(4.00g，154mmol)和苄胺(3.00g，28.0mmol)溶于甲醇(100mL)中。22h之后，将混合物浓缩并且溶于CH₂Cl₂(150mL)中。将三乙酰氧基硼氢化钠(9.6g，45.3mmol)加入其中并且将所得混合物搅拌23h。然后将第二份三乙酰氧基硼氢化钠(3.1g，14.6mmol)加入其中并且再另外搅拌2h，随后对混合物进行浓缩。将1M NaOH(100mL)加入其中并且将所得混合物搅拌1h，用浓HCl对其进行中和，并且将其体积降低至～100mL。将二氧六环(100mL)、Na₂CO₃×10H₂O(40.0g，140mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(9.7g，38.9mmol)加入其中，并且将所得混合物搅拌3天。将第二份N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.0g，8.0mmol)加入其中，并且将该混合物搅拌过夜。将H₂O(500mL)加入其中，随后用浓HCl对其进行酸化并用2×100mL EtOAc进行提取。合并的有机层用盐水(25mL)进行洗涤、用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。通过快速色谱法(庚烷/EtOAc 3∶1)对其进行纯化，得到2.2g不纯产品。将不纯产品溶于EtOAc(10mL)中并且将其加载到15g Isolute NH₂-离子交换柱上，用EtOAc(50mL)和MeOH(50mL)进行洗涤，和用MeOH/HOAc 10∶1(50mL)进行洗脱。所得产品组分用甲苯进行稀释、浓缩和在EtOAc/己烷中进行结晶，从而给出1.41g(20％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.31-7.09(m，10H)，5.12(d，J＝12.6Hz，1H)，5.08(d，J＝12.6Hz，1H)，4.69(d，J＝17.3Hz，1H)，4.49(d，J＝17.3Hz，1H)，4.14(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，2.73(ddd，J＝11.3，5.5，4.4Hz，1H)，2.59(bd，J＝3.6Hz，1H)，2.25(bs，1H)，1.85(ddd，J＝12.9，8.3，2.2Hz，1H)，1.70-1.50(m，4H)，1.36(d，J＝10.1Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ176.2，157.3，139.4，136.9，128.3，128.2，127.8，127.6，126.6，126.0，67.1，55.7，46.8，45.2，44.3，39.9，38.2，36.5，30.2；LC-MS[M-H]^-378.1.

h)苄基[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-基]苄基氨基甲酸酯

将(1R，2S，4S，6S)-6-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1.39g，3.66mmol)溶于CH₂Cl₂/甲苯中并对其进行浓缩。将所得浆液和NEt₃(0.66mL，4.74mmol)溶于无水丙酮(6mL)中。在0℃下，向搅拌的混合物中加入氯甲酸乙酯。30分钟之后，将溶于H₂O(2mL)中的叠氮化钠(0.351g，5.40mmol)加入其中。在0℃下对所得混合物搅拌2h，随后加入H₂O(100mL)，并用3×25mL甲苯对其进行提取。合并的有机层用MgSO₄进行干燥，过滤，所得滤饼用甲苯(25mL)进行洗涤。对滤液进行搅拌并且将其加热至100℃保持30分钟，浓缩和溶于THF(100mL)中。将1M HCl(10mL)加入其中和将该混合物放置3天。然后将H₂O(100mL)加入其中，所得混合物用1M NaOH(10mL)进行中和。通过在旋转蒸发器中将其体积减少到～100mL，将THF除去。然后将1M NaOH(10mL)加入其中，所得混合物用2×50mL EtOAc进行提取。向合并的有机层中加入MeOH(3mL)，然后用0.02M NaOH(50mL)对所得溶液进行洗涤。加入abs EtOH(50mL)之后，有机层进行浓缩并在Isolute 10g FlashSi预填充柱上进行纯化，用含有1％NEt₃的EtOAc/MeOH 5∶1进行洗脱，从而给出0.931g标题化合物(73％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.14(m，10H)，5.16(s，2H)，4.68-4.64(m，2H)，4.55(d，J＝16.7Hz，1H)，3.20(ddd，J＝10.2，5.0，5.0Hz，1H)，2.14(bs，1H)，2.06(d，J＝3.0Hz，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.48(d，J＝9.9Hz，1H)，1.31-1.20(m，3H)，0.55(ddd，J＝12.6，5.1，2.6Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ157.0，139.7，136.9，128.5，128.4，127.9，126.7，126.2，67.2，52.4，51.7，47.8，47.3，39.9，37.7，37.3，36.9；LC-MS[M+H]⁺351.2.

i)苄基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基氨基]双环[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸苄基酯

在N₂气氛中，在90℃下，将在甲苯(1.5mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.050g，0.24mmol)、[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-基]苄基氨基甲酸苄基酯(0.067g，0.19mmol)、Cs₂CO₃(0.153g，0.47mmol)、Pd(OAc)₂(0.005g，0.022mmol)和BINAP(0.015g，0.024mmol)混合物搅拌40h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc/MeOH 10∶1进行稀释，滤过二氧化硅短塞并进行浓缩。在5gIsolute Flash Si柱上进行纯化，用逐级梯度CH₂Cl₂→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→2∶1→EtOAc进行洗脱，从而给出0.049g(49％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26-6.99(m，12H)，6.34(bs，1H)，5.10(d J＝12.4Hz，1H)，5.02(d，J＝12.4Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.64(d，J＝16.9Hz，1H)，4.52-4.45(m，2H)，4.07(bs，1H)，3.90(s，3H)，2.79(d，J＝3.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.29-2.17(m，2H)，2.0-1.82(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.57(d，J＝10.2Hz，1H)，1.47(d，J＝10.2Hz，1H)，0.83-0.87(m，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ157.1，155.6，154.9，143.7，143.6，139.4，137.0，128.6，128.5，128.0，126.7，126.3，124.3，120.0，112.2，103.7，67.3，55.8，53.1，52.8，47.7，45.1，40.7，37.1，37.0，36.5，19.1；LC-MS[M+H]⁺522.2.

j)(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

对苄基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸苄基酯(0.025g，0.048mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(20mg)的EtOH(5mL)溶液进行充分脱气，然后在H₂气氛下对其进行搅拌。40h之后，将反应混合物滤过硅藻土并且进行浓缩，从而给出0.012g(84％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.67(s，1H)，4.26(ddd，Y＝11.3，4.5，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.33(m，1H)，2.65(d，J＝3.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.31(bs，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.91(ddd，J＝12.8，8.0，2.0Hz，1H)，1.68(d，J＝10.2Hz，1H)，1.49(d，J＝10.2Hz，1H)，1.33-1.27(m，1H)，0.93(ddd，J＝12.7，4.7，2.9Hz，1H)；LC-MS[M+H]⁺298.2.

k)(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-(3-噻吩基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

将噻吩-3-甲醛(0.005g，0.040mmol)的甲醇(0.3mL)溶液加入到(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺(0.012g，0.040mmol)和Pol-BH₃CN(0.110g)的0.9mL CH₂Cl₂溶液中。将HOAc(0.03mL)加入其中，对所得浆液进行100℃微波单点加热10分钟。LC/MS表明～50％的(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺转化为产品。将第二份噻吩-3-甲醛(0.002mg，0.020mmol)的MeOH(0.15mL)溶液和Pol-BH₃CN(0.050g)加入其中，并且对所得浆液在100℃微波单点加热10分钟。将树脂滤出，并且用几份(每份1～2mL)CH₂Cl₂和MeOH对其进行洗涤。将滤液浓缩并且在C8-HPLC(0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH₃CN→100％CH₃CN)上进行纯化，在冷冻干燥后给出0.006g(33％)为乙酸盐的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.30(ddd，J＝11.1，4.6，4.6Hz，1H)，4.09(d，J＝13.7Hz，1H)，4.03(d，J＝13.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.40(dd，J＝7.9，4.1Hz，1H)，3.19(d，J＝3.6Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.93(乙酸盐)，1.78(d，J＝11.1Hz，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.04(ddd，J＝12.9，4.8，2.8Hz，1H)；LC-MS[M+H]⁺394.2.

实施例31

(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

a)二苄基(2S，6S)-双环[2.2.1]庚烷-2，6-二基双氨基甲酸酯

对苄基[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-基]苄基氨基甲酸酯(0.056g，0.16mmol)和吸附在活性炭上的10％Pd(25mg)的EtOH(10mL)溶液进行充分脱气，然后在H₂气氛下对其进行搅拌。18h之后，将混合物滤过硅藻土，并且用20mL EtOH对所得滤饼进行冲洗。向滤液中加入氯甲酸苄基酯(0.091mL，0.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.111mL，0.64mmol)。1h之后，将混合物浓缩，溶于EtOAc(25mL)中，用1M HCl和H₂O顺序对其进行洗涤、用MgSO₄干燥、过滤和浓缩。在2g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用逐级梯度CH₂Cl₂→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→1∶1进行洗脱，从而给出0.039g(62％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.27(m，10H)，5.16-5.00(m，5H)，4.80-4.70(br，1H)，4.00-3.75(br，2H)，2.42(bs，1H)，2.26(bs，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.43-1.23(m，3H)，0.72(bd，J＝11.7Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ156.5，155.8，136.7，128.8，128.7，128.4，66.9，51.1，47.8，47.0，41.7，36.6，36.4，35.6，32.1.

b)(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

在N₂气氛中，将在甲苯(1mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.23g，0.11mmol)、二苄基(2S，6S)-双环[2.2.1]庚烷-2，6-二基双氨基甲酸酯(0.039g，0.099mmol)、Cs₂CO₃(0.090g，0.28mmol)、Pd(OAc)₂(0.003g，0.013mmol)和BINAP(0.009g，0.014mmol)混合物在70℃下搅拌40h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc/MeOH 10∶1进行稀释，滤过二氧化硅短塞并进行浓缩。在2g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用逐级梯度CH₂Cl₂→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→1∶1洗脱，给出0.029g(经¹H-NMR测定纯度为～60％)二苄基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]双环[2.2.1]庚-2，6-二基}双氨基甲酸酯以及未反应的二苄基(2S，6S)-双环[2.2.1]庚烷-2，6-二基双氨基甲酸酯。对所得产品混合物和在活性碳上的10％Pd(14mg)的EtOH(5mL)溶液进行充分脱气，然后在H₂气氛下对其进行搅拌。1h之后，将混合物滤过硅藻土并且进行浓缩。在0.5g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用含有1％NEt₃的EtOAc/MeOH进行洗脱，给出0.009g(31％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.63(s，1H)，4.24(dd，J＝8.1Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.58(ddd，J＝11.1，4.4，4.4Hz，1H)，2.59(d，J＝4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.40(bs，1H)，2.16-2.02(m，2H)，1.76(d，J＝10.8Hz，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.47(d，J＝10.8Hz，1H)，1.10(ddd，J＝13.3，3.6，3.6Hz，1H)；LC-MS[M+H]⁺298.2.

c)(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-(3-噻吩基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

将噻吩-3-甲醛(0.003g，0.030mmol)的甲醇(0.3mL)溶液加入到(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺(0.009g，0.030mmol)和Pol-BH₃CN(0.120g)的0.9mL CH₂Cl₂溶液中。将HOAc(0.03mL)加入其中，对所得浆液进行100℃微波单点加热10分钟。将树脂滤出，并且用几份(每份1～2mL)CH₂Cl₂和MeOH对其进行洗涤。将滤液浓缩并且在C8-HPLC(0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH₃CN→100％CH₃CN)上进行纯化，在冷冻干燥后给出0.008g(58％)为乙酸盐的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.10(d，J＝13.3Hz，1H)，4.59(d，J＝13.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.54(ddd，J＝11.0，4.3，4.3Hz，1H)，2.80(d，J＝3.6Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.41(bs，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.93(乙酸盐)，1.74(d，J＝10.7Hz，1H)，1.62-1.56(m，1H)，1.42(d，J＝10.7Hz，1H)，1.14(ddd，J＝13.3，3.6，3.6Hz，1H)；LC-MS[M+H]⁺394.2.

实施例32

(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

a)苄基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸苄基酯

在N₂气氛中，对甲苯(2.5mL)中的2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉(0.220g，1.06mmol)、[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-基]苄基氨基甲酸苄基酯(0.270g，0.770mmol)、，NaO^tBu(0.121g，1.26mmol)、Pd(OAc)₂(0.011g，0.049mmol)和BINAP(0.029g，0.046mmol)混合物进行140℃微波单点加热15分钟。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc/MeOH 10∶1进行稀释，滤过二氧化硅短塞并进行浓缩。在10g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用逐级梯度CH₂Cl₂→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→1∶1进行洗脱，从而给出0.277g(69％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.00(m，10H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.20(br，1H)，5.11(d，J＝12.5Hz，1H)，5.03(d，J＝12.5Hz，1H)，4.91(br，1H)，4.66(d，J＝16.7Hz，1H)，4.53-4.45(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，2.82(d，J＝3.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.58(d，J＝10.2Hz，1H)，1.48(d，J＝10.2Hz，1H)，0.82(bd，J＝13Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ160.8，157.4，157.1，150.1，144.7，139.5，137.0，128.6，128.5，128.0，126.7，126.2，124.8，118.7，113.7，109.6，106.5，67.3，55.5，53.2，52.7，47.7，45.1，40.8，37.1，37.0，36.5.18.9.

b)(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

对苄基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]双环[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸苄基酯(0.204g，0.391mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(100mg)的EtOH(25mL)溶液进行充分脱气，然后在H₂气氛下对其进行搅拌。64h之后，将混合物滤过硅藻土并且进行浓缩。在5g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用含有1％NEt₃的EtOAc/MeOH进行洗脱，给出0.074g(64％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.26(ddd，J＝11.1，4.6，4.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.25(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)，2.58(d，J＝3.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.29(bs，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.89(dd，J＝12.7，8.0，2.2Hz，1H)，1.67(bd，J＝10.3Hz，1H)，1.45(bd，J＝10.3Hz，1H)，1.25(ddd，J＝12.8，7.3，3.7Hz，1H)，0.91(ddd，J＝12.7，4.7，2.9Hz，1H)；LC-MS[M+H]⁺298.3.

c)(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]双环-[2.2.1]庚烷-2，6-二胺

将(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)双环[2.2.1]庚烷-2，6-二胺(0.074g，0.249mmol)和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.040g，0.249mmol)溶于甲醇(1mL)中。16h之后，将Pol-BH₃CN(0.150g)加入其中，和将所得浆液搅拌2天。将树脂滤出，并且用几份(每份1～2ml mL)CH₂Cl₂和MeOH对其进行洗涤。对所得滤液进行浓缩并且在5g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用含有1％NEt₃的EtOAc/MeOH洗脱，从而得到0.071g(64％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，6.64(s，1H)，6.43(s，1H)，4.22(ddd，J＝11.1，4.5，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(d，J＝13.7，Hz，1H)，3.69(d，J＝13.7Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.15(dd，J＝7.4，4.4Hz，1H)，2.97(d，J＝3.4Hz，1H)，2.91(d，J＝1.0Hz，3H)，2.26(bs，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.78(ddd，J＝12.4，8.0，2.1Hz，1H)，1.67(d，J＝10.3Hz，1H)，1.44(d，J＝10.3Hz，1H)，1.31(ddd，J＝12.7，7.2，3.9Hz，1H)，0.91(ddd，J＝12.7，4.8，2.8Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ161.2，158.2，149.7，144.7，137.3，127.8，127.5，124.7，121.2，118.7，118.2，118.1，112.6，111.6，110.2，108.9，105.4，54.5，51.3，48.2，43.7，41.4，40.0，36.6，35.9，34.7，31.3，17.6；LC-MS[M+H]⁺441.3.

实施例33

6-甲氧基-4-甲基-N-[((1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)环戊基]喹啉-2-胺

a)叔丁基[(1S，2S)-2-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸酯

在N₂中，向0℃下的(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸(0.995g，4.34mmol)的THF(5mL)溶液中顺序加入三乙基胺(0.67mL，4.8mmol)和氯甲酸乙酯(0.46mL，4.8mmol)。将所得混合物0℃下搅拌30分钟。使温度达到室温，将沉淀滤出，并且将滤液滴加加入0℃的NaBH₄(0.247g，6.54mmol)的H₂O溶液中。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2h。通过加入2M HCl将反应混合物酸化至pH值为1并且用3×5mL EtOAc对其进行提取。合并的有机相用NaHCO₃水溶液(饱和)洗涤、用MgSO₄干燥、过滤和浓缩，从而给出0.607g(65％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ3.61-3.50(m，2H)，3.44(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，1.95-1.33(m，16H).

b){(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊基}甲基甲磺酸酯

向搅拌的0℃的叔丁基[(1S，2S)-2-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸酯(0.591g，2.74mmol)CH₂Cl₂溶液中顺序加入NEt₃(0.76mL，5.5mmol)和甲磺酰氯(0.32mL，4.1mmol)。使所得混合物升温至室温并且搅拌16h。将1M HCl(10mL)加入其中，将各相分离，所得水相用CH₂Cl₂(10mL)进行提取。合并的有机层用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。将所得残余物用于MeOH中，并且在-78℃进行结晶，从而给出0.611g(76％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ4.28(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.8，6.7Hz，1H)，3.67(ddd，J＝7.9，7.9，7.9Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.13-1.40(m，16H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ156.9，78.8，72.0，53.9，45.6，35.9，32.4，27.7，27.2，22.0.

c)叔丁基[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基]氨基甲酸酯

将搅拌的在DMF(2mL)中的{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊基}甲基甲磺酸酯(0.420g，1.43mmol)和NaN₃(0.249g，3.83mmol)混合物加热至160℃，保持15分钟。将该混合物冷却至室温，将H₂O(25mL)和EtOAc(15mL)加入其中。将各相分离并且水层用EtOAc(15mL)进行提取。合并的有机层用MgSO₄进行干燥，过滤并进行浓缩，从而给出0.309g(90％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ6.66(br，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.45(dd，J＝12.3，4.8Hz，1H 3.29(d，J＝12.3，6.8Hz，1H)，2.02-1.88(m，3H)，1.77-1.59(m，2H)，1.52-1.37(m，l 1H)；¹³C NMR(101MHz，MeOH-d₄)δ157.0，78.7，55.0，54.2，45.9，32.3，28.2，27.6，21.9.

d)N-[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺

在N₂气氛中，对在甲苯(1mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.040g，0.193mmol)、叔丁基[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基]氨基甲酸酯(0.040g，0.166mmol)、NaO^tBu(0.029g，0.302mmol)、Pd(OAc)₂(0.002g，0.008mmol)和BINAP(0.005g，0.008mmol)混合物进行140℃微波单点加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc/MeOH 10∶1进行稀释，滤过二氧化硅短塞并进行浓缩。在5gIsolute Flash Si柱上进行纯化，用逐级梯度CH₂Cl₂→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1洗脱，得到0.033g含有～30％N-[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺的叔丁基[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基](6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基甲酸酯。将该产品溶于CH₂Cl₂(4mL)中并且将TFA(1mL)加入其中。2h之后，将1M NaOH(20mL)和CH₂Cl₂(2mL)加入其中。将各相分离，所得有机层用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。在5g Isolute Flash Si柱上进行纯化，用heptane/EtOAc进行洗脱，给出0.011g(21％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.45(d，J＝7.7Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.61(dd，J＝12.3，4.9Hz，1H)，3.39(d，J＝12.3，7.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)；LC-MS[M+H]⁺312.3.

e)N-[(1S，2R)-2-(氨甲基)环戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺

对N-[(1S，2R)-2-(叠氮甲基)环戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺(0.011g，0.035mmol)和在活性碳上的10％Pd(7mg)的EtOH(3mL)溶液进行充分脱气，然后在H₂气氛下对其搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土并且进行浓缩，从而给出0.010g(99％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.49(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.61(s，1H)，4.11(ddd，J＝6.7，6.7，6.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.85(dd，J＝12.7，7.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.85-1.58(m，3H)，1.46-1.37(m，1H)；LC-MS[M+H]⁺286.2.

f)6-甲氧基-4-甲基-N-[(1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)环戊基]喹啉-2-胺

将N-[(1S，2R)-2-(氨甲基)环戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺(0.010g，0.035mmol)和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.025g，0.157mmol)溶于甲醇(1mL)中。3天之后，将NaBH₄(0.010g，0.264mmol)加入其中并且将所得混合物搅拌15分钟，然后将1M HCl(2mL)加入其中并且将混合物再另外搅拌10分钟。将1M NaOH(5mL)和H₂O加入其中，并且用2×15mL EtOAc对混合物进行提取。合并的有机层用MgSO₄进行干燥、过滤并进行浓缩。所得残余物在C8-HPLC(0.1M乙酸铵缓冲液，4％CH₃CN，随后梯度40％CH₃CN→100％CH₃CN)上进行纯化，得到0.006g(40％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.5，7.5，0.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.53(s，1H)，4.15(ddd，J＝6.7，6.7，6.7Hz，1H)，4.00(d，J＝13.4Hz，1H)，3.95(d，J＝13.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，2.90(dd，J＝11.9，9.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝11.9，4.9Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.16-2.01(m，3H)，1.85-1.58(m，3H)，1.42-1.31(m，1H)；LC-MS[M+H]⁺429.2.

实施例34

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

a)1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛

在搅拌下，将POCl₃(1.00g，6.5mmol)滴加加入0℃的10mL DMF中。搅拌10分钟之后，将1H-吡咯并[3，2-h]喹啉(1.00g，5.9mmol)加入其中。在室温下将反应混合物搅拌2h，另外在70℃下搅拌1h和在90℃下搅拌2h。将其倒入水中，用NaOH(水溶液)使其碱化，并且将该混合物加热回流1分钟。冷却后，用EtOAc对其提取三次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在硅胶上用DCM/MeOH 95/5进行快速色谱分离，从而得到0.61g(52％)期望化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.18(s，1H)，8.91(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(dd，1H).

b)1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛

将1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛(0.61g，3.1mmol；得自以上步骤)溶于10mL DMF中，并且将NaH(112mg，4.7mmol)加入其中。将此混合物搅拌5分钟后，将碘代甲烷(0.19mL，3.1mmol)加入其中。使该混合物反应30分钟，然后将其倒入200mL水中。将产品结晶，将其滤出、用水洗涤并进行干燥。产量：0.56g(86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.11(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，1H)，7.42(dd，1H)，4.60(s，3H).c)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(85mg，0.31mmol)和1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛(66mg，0.31mmol；得自以上步骤b)溶于2mL甲醇中，并且使其反应过夜。将硼氢化钠(59mg，1.6mmol)加入其中并且将此反应混合物搅拌30分钟，在此之后，将5mL 2M HCl加入其中，再搅拌10分钟后，通过加入2M NaOH对所述混合物进行碱化。所得混合物用EtOAc提取四次，合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。在二氧六环中进行冷冻干燥之后，所得粗产品通过预填充SiO₂柱(Isolute，5g)进行色谱分离，用DCM∶MeOH∶Et₃N 100∶5∶1洗脱，从而得到92mg(63％)标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.85(dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.40(s，1H)，4.83(m，1H)，4.51(s，3H)，4.46(m，1H)，4.04(s，2H)，3.91(s，3H)，3.47(m，1H)，2.52(bd，3H)，2.37(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.89(m，1H)，1.65-1.50(m，2H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ161.0，157.3，150.0，147.6，145.3，140.4，136.1，130.1，128.5，126.9，125.7，125.0，119.9，119.4，118.9，118.6，114.9，113.7，108.5，105.9，57.8，55.6，52.2，43.5，41.3，37.9，32.9，32.2，19.3.

LC-MS[M+H]⁺466.2.

实施例35

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

a)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

将1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.500g，4.23mmol)溶于无水THF中，并且在冰浴上对其进行冷却。将氢化钠(152mg，6.35mmol)加入其中并且对该反应搅拌5分钟。然后将碘代甲烷(0.39mL，6.3mmol)加入其中，并且继续搅拌30分钟。将混合物倒入水中，并且用乙醚提取三次。合并的醚层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得产品照此用于以下步骤。产量：180mg(32％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.76(s，1H)，8.24(d，1H)，7.50(m，1H)，7.16(d，1H)，6.48(m，1H)，3.89(s，3H).

b)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛

将1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.180g，1.36mmol)和六亚甲基四胺(0.38g，2.7mmol)溶于5mL TFA中，并且在搅拌下将其在80℃加热4h。将TFA蒸发，并且使所残余物在水和EtOAc之间进行分配。通过加入2M NaOH对所述混合物进行碱化。所得水层用EtOAc提取两次，和合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在用DCM/MeOH 95/5的二氧化硅上进行快速色谱分离。产量：99mg(45％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.02(s，1H)，8.81(bd，1H)，8.47(d，1H)，8.12(m，1H)，7.78(s，1H)，3.97(s，3H).

c)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(75mg，0.29mmol)和1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛(44mg，0.28mmol；得自以上步骤b)溶于5mL DCM中，并且对该反应搅拌4天。将溶剂蒸发并且将所得残余物溶于10mL甲醇中，将硼氢化钠(100mg，2.6mmol)加入其中。反应在室温下搅拌30分钟，在此之后将溶剂蒸发。使所得残余物在水和EtAOc之间进行分配。所得水层用EtOAc提取两次，和合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在用DCM/MeOH/TEA 100/5/1的2g Isolute Si柱上进行色谱分离。产量：68mg(57％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(s，1H)，8.25(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，6.52(s，1H)，4.78(bd，1H)，4.46(m，1H)，3.92(s，2H)，3.82(s，3H)，3.39(m，1H)，2.48(s，3H)，2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.84(m，1H)，1.60-1.45(m，2H).

¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ159.9，157.6，157.0，145.9，145.22，145.18，139.2，135.0，133.6，133.0，131.7，129.24，129.16，124.8，124.7，119.4，119.1，114.40，114，35，112.7，108.6，108.3，58.4，52.6，43.8，41.7，33.8，33.4，32.7，19.8.

LC-MS[M+H]⁺404.2.

实施例36

(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

a)1H-吡咯并[3，2-a]吡啶-3-甲醛

该化合物根据上述实施例35步骤b，由4mL TFA中的1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(V.A.Azimov，L.N.Yakhontov；Chem.Heterocycl.Compounds Engl.Transl.1971，13，1145)(110mg，0.93mmol)和六亚甲基四胺(261mg，1.86mmol)进行制备。产量：63mg(46％)。该物质在下一步骤中不需经进一步纯化即可使用。

¹H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.14(s，1H)，8.49(m，1H)，8.33(s，1H)，7.94(m，1H)，7.32(m，1H).

b)1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛

将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(63mg，0.43mmol)溶于2mLDMF中，并且将氢化钠(15mg，0.64mmol)加入其中。搅拌5分钟之后，将碘代甲烷(61mg，0.43mmol)加入其中，和将反应混合物搅拌1.5h。将混合物倒入水中，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥并进行蒸发。所得粗产品在用DCM/MeOH95/5的1g Isolute Si柱上进行色谱分离。产量：30mg(43％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.60(bd，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，1H)，7.22(m，1H)，3.86(s，3H).

c)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(51mg，0.19mmol)和1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(30mg，0.19mmol)溶于2mL甲醇中，并且使其反应过夜。将硼氢化钠(35mg，0.94mmol)加入其中并且对该混合物搅拌30分钟。通过加入2M HCl使反应停止，将其搅拌5分钟后，用2M NaOH对混合物进行碱化并将其倒入水中。所得水层用EtOAc提取三次，和合并的有机层用水进行洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在300×50mm Kromasil C8柱100A 10μ上进行色谱分离，并且用梯度CH₃CN∶0.1M NH₄OAc20∶80→100∶0进行洗脱。将相关组分合并并且将有机溶剂蒸发。所得残余物通过NaOH(水溶液)进行碱化，并且用EtOAc对其提取三次。

Na₂SO₄合并的有机层用水洗涤、用干燥、过滤并进行蒸发。产量：46mg(59％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.43(m，1H)，7.61(d，1H)，7.55(m，1H)，7.20(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.38(s，1H)，4.83(bd，1H)，4.37(m，1H)，4.04(s，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，1H)，2.50(s，3H)，2.45-2.25(m，2H)，2.20-1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65-1.45(m，2H).

13NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.0，157.4，150.0，145.6，145.4，142.7，131.0，130.3，124.9，118.5，116.6，116.5，114.3，113.6，108.3，105.8，57.5，55.5，52.2，42.7，41.1，33.0，32.8，31.9，19.1.

LC-MS[M+H]⁺416.2.

实施例37

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)环戊烷-1，3-二胺

a)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛

将咪唑并[1，2-a]吡啶(0.500g，4.23mmol)溶于1mL DMF中并且将磷酰氯(0.71g，4.6mmol)滴加加入其中，对该混合物进行搅拌并用LC-MS对其进行检测。1h之后将上述混合物倒入水中并且用1MNaOH对其进行碱化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗制品在用DCM∶MeOH 99∶1→96∶4的硅胶进行快速色谱分离。产量：83mg(13％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.95(s，1H)，9.50(m，1H)，8.32(s，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.13(m，1H).

b)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N′-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(76mg，0.29mmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(43mg，0.29mmol)溶于2mL DCM中，并且使其反应4h。将三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，0.53mmol)加入其中并且对该混合物搅拌过夜。根据LC-MS，剩余了大量的亚胺。将硼氢化钠(50mg，1.3mmol)加入其中并且继续搅拌30分钟。所得混合物用2M HCl进行酸化，5分钟后，将混合物倒入水中，用2M NaOH对其进行碱化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在用DCM/MeOH/TEA 100/5/1的2g Isolute Si柱上进行色谱分离。产量：91mg(77％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.46(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，6.77(m，1H)，6.46(s，1H)，4.85(bd，1H)，4.44(m，1H)，4.03(s，2H)，3.29(m，1H)，2.44(bd，3H)，2.27(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.77(m，1H)，1.55-1.35(m，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ159.9，157.5，156.9，147.0，145.7，145.12，145.08，133.1，129.2，129.1，125.7，124.9，124.8，124.7，123.3，119.3，119.1，118.5，113.0，112.8，108.6，108.4，58.6，52.3，43.0，41.5，33.1，32.7，19.7.

LC-MS[M+H]⁺390.2.

实施例38

(1S，3S)-N-{[5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

a)5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-甲醛

在搅拌下，将磷酰氯(1.5g，9.9mmol)滴加加入到15mL在冰浴上冷却的DMF中。将冷却浴除去，使上述混合物反应15分钟。将(苄氧基)-1H-吲哚(CAS No 1215-59-4)(2.00g，8.96mmol)加入其中，并且将混合物加热至50～60℃，保持1.5h。然后，将其倒入冰水中并且用2M NaOH对其进行碱化。将所述混合物回流2分钟，并且在冷却后将其过滤，得到一种粉末，用水洗涤并进行干燥。产量：1.88g(84％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.88(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.96(dd，1H)，5.11(s，2H)，4.02(s，1H).

b)5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛

将5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-甲醛(0.50g，2.0mmol)悬浮在5mL DMF中并且对其进行搅拌。将氢化钠(72mg，3.0mmol)加入其中，5分钟后当气体逸出平息时，将碘代甲烷(0.42g，3.0mmol)加入其中，使其反应30分钟。将混合物倒入水中，并且用氯仿提取4次。合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。该粗产品为纯品。产量：0.50g(95％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.94(s，1H)，7.92(bd，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33(m，1H)，7.24(d，1H)，7.06(dd，1H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H).

c)(1S，3S)-N-{[5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺

将(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环戊烷-1，3-二胺(75mg，0.28mmol)和5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(73mg，0.28mmol)溶于2ml甲醇中，并且将其搅拌40h。将硼氢化钠(52mg，1.38mmol)加入其中并且继续搅拌30分钟。所得混合物用2M HCl进行酸化，5分钟后，将混合物倒入水中，用2M NaOH对其进行碱化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有机层用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。所得粗产品在用DCM/MeOH/TEA 100/5/1的5g Isolute Si柱上进行色谱分离。产量：110mg(75％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.64(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.89(m，1H)，6.40(s，1H)，5.14(s，2H)，4.80(bd，1H)，4.44，(m，1H)，3.92(s，2H)，3.90(s，3H)，3.71(s，3H)，3.43(m，1H)，2.52(s，3H)，2.34(m，1H)，2.11(m，1H)，2.05(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.50(m，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ160.7，157.1，152.9，149.7，145.0，137.6，132.6，128.3，127.9，127.6，127.4，124.6，118.2，113.3，112.7，112.4，109.9，108.1，105.6，102.5，70.9，57.1，55.2，51.7，43.1，40.7，32.6，32.4，31.6，18.8.

LC-MS[M+H]⁺521.3.

实施例39～42的标题化合物由(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺通过与适当的醛进行还原氨基烷基化得到制备。

将MeOH/CH₂Cl₂ 3∶1(1.5mL)(含有HOAc(0.03mL))中的(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺(0.16mmol)、醛(0.16mmol)和Pol-BH₃CN(0.100g)混合物搅拌3天。将树脂滤出，并且用几份(1～2mL)MeOH对其进行洗涤。对所得滤液进行浓缩并且通过C8-HPLC(0.1M乙酸铵缓冲液：5％CH₃CN→100％CH₃CN)对其进行纯化。对含有产品的组分进行浓缩，将其溶于EtOAc中，用1M NaOH洗涤、用Mg_SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而得到产率为39～56％的标题化合物。

实施例39

(1S，3S)-N-[7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[3-(三氟甲氧基)苄基]环己烷-1，3-二胺

¹H NMR(500 400MHz，CDCl₃ MeOH-d₄)δ7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(d，J＝13.7Hz，1H)，3.76(d，J＝13.7Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.44(s，3H)，2.1-1.93(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.44-1.34(m，1H)¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)LC-MS[M+H]⁺460.1

实施例40

(1S，3S)-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基甲基)-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

1H NMR(500400MHz，CDCl₃ MeOH-d₄)δ7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.22(s，2H)，3.81(s，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.82-1.54(m，6H)，1.45-1.35(m，1H).¹³C NMR(100 101 MHz，CDCl₃MeOH-d₄)δ162.2，158.4，156.3，155.4，150.7，146.0，133.8，130.6，129.2，125.8，121.0，119.4，113.7，111.2，106.4，55.7，52.3，47.9，46.7，36.9，32.6，32.1，20.8，18.8

LC-MS[M+H]⁺434.1

实施例41

(1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

¹H NMR(500 400MHz，CDCl₃ MeOH-d₄)δ7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.83(s，3H)，3.63(s，3H)，3.57(s，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.84-1.56(m，6H)，1.42-1.32(m，1H).¹³C NMR(100101MHz，CDCl₃MeOH-d₄)δ162.3，158.6，150.8，148.1，146.1，132.2，125.8，119.4，118.1，113.7，111.3，106.4，55.7，52.3，46.7，40.3，38.3，37.1，32.4，32.2，20.9，18.8，11.3

LC-MS[M+H]⁺394.2

实施例42

(1S，3S)-N-(2-溴-4-甲氧苄基)-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)环己烷-1，3-二胺

¹H NMR(500 400MHz，CDCl₃ MeOH-d₄)δ7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝3.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82(d，J＝13.9Hz，1H)，3.78(d，J＝13.9Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.44(s，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.55(m，6H)，1.47-1.35(m，1H).¹³C NMR(100101 MHz，CDCl₃MeOH-d₄)δ162.2，160.7，158.5，150.7，146.1，142.0，134.3，125.8，119.4，117.1，115.6，115.0，113.7，111.2，106.4，55.8，55.7，52.8，51.6，46.7，37.6，32.5，32.4，20.9，18.8

LC-MS[M+H]⁺484.1

药理学性质

MCH1受体放射性配体结合

在由表达人类黑色素浓缩激素受体1(MCH1r)的CHO-K1细胞制备的膜上进行测定。测定在尺寸为每孔200μl最终反应体积的96-孔板中进行。每个孔含有在结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl₂，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀释的6μg膜蛋白质，和将放射性配体¹²⁵I-MCH(IM344Amersham)加入其中，从而给出每孔10000cpm(每分钟计数)。每个孔含有2μl适当浓度的在DMSO中配制的竞争性拮抗剂，并且在30℃放置60分钟。用1μM MCH(黑色素浓缩激素，H-1482Bachem)培养后，对剩余的非特异性结合进行测定。通过用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)将反应转移至GF/A过滤器上来终止反应。用测定缓冲液对过滤器进行洗涤。利用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)对保留在过滤器上的放射性配体进行定量测定。

将非特异性结合从所有测定的值中减去。在减去所测定的非特异性结合值之后，在不存在任何竞争剂的情况下对最大结合进行测定。根据以下公式和所估计的IC₅₀来对多种浓度的化合物的结合进行绘图，

y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))其中A是曲线的底部平顶，即最终的最小y值，

B是曲线的顶部平顶，即最终的最大y值，

C是曲线中间的x值。这表示A+B＝100时的log EC50值

D是斜率系数。

x是最初已知的x值。

y是最初的已知的y值。

本文例证的化合物在上述人类MCHr结合测定中具有小于2μM的IC₅₀值。优选的化合物具有小于1μM的活性，例如，活性高于0.001μM而低于1μM。例如，以下化合物所得的IC₅₀为：实施例5，0.026μM；实施例16，0.094μM；实施例20，0.56μM；实施例32，0.044μM；和实施例35，0.83μM。

还在由稳定地表达鼠黑色素浓缩激素受体1(MCH1r)的HEK293细胞制备的膜上对此进行测定(Lembo等人，Nature Cell Biol 1267-271)。测定在尺寸为每孔200μl最终反应体积的96-孔板中进行。每个孔含有在结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl₂，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀释的5μg膜蛋白质，和将放射性配体¹²⁵I-MCH(IM344Amersham)加入其中，从而给出每孔10000cpm(每分钟计数)。每个孔含有2μl适当浓度的在DMSO中配制的竞争性拮抗剂，并且在室温下放置60分钟。用1μM MCH(黑色素浓缩激素，H-1482Bachem)培养后，对剩余的非特异性结合进行测定。通过用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)将反应转移至GF/A过滤器上来终止反应。用测定缓冲液对过滤器进行洗涤。利用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)对保留在过滤器上的放射性配体进行定量测定。例如，以下所得的IC₅₀为：实施例6化合物，0.079μM。

本发明化合物具有以下优点：同现有技术中已知的化合物相比，它们更为有效、更有选择性、在体内更为有效、毒性更小、作用时间更长、产生更小的副作用、更容易被吸收、更难于代谢和/或具有更好的药物代谢动力学曲线，或者具有其它有效的药理学或者物理化学性质。

Claims

1.式I化合物，

其中R¹表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、卤素、氰基，基团OSO₂C_1-4烷基，其中烷基任选被一个或多个氟原子取代，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；

n表示0、1、2或者3；

R²表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，基团NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^a和R^b连同它们连接的氮原子一起表示任选含有O原子的饱和3～7元杂环，基团CONR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H或者C_1-4烷基，或者R^c和R^d连同它们连接的氮原子一起表示饱和3～7元杂环；

m表示0或者1；

R³表示H或者C_1-4烷基；

L¹表示基团(CH₂)_pC_3-10环烷基(CH₂)_q，其中p和q独立地选自0和1，和其中环烷基可以是单环或者双环并且任选可以被桥接，条件是分别带有R³和R⁴的两个氮没有连接到相同的碳原子上，并且其中一个碳可以被O替换；或者另外，基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和双环杂环；

或者L²还表示与R⁵稠合的5～6元碳环；

R⁵表示苯基或者萘基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并_二唑基、喹唑啉基或者三唑基，其中每个R⁵任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团O_z(CH₂)_wR^z取代，其中z和w独立地为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基；

以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐；

条件是：当R¹表示任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基；和

n表示0或者1；和

m表示0或者1；和

R³表示H或者C_1-4烷基；和

2.如权利要求1所述的化合物，其中L¹表示单环-(CH₂)_pC_5-6(CH₂)_q-环烷基，其中p和q独立地为0或者1，其中在分别带有R³和R⁴的两个氮之间有3个碳原子，其中环烷基上的一个碳可以被O替换，或者基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有4～6个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和杂环。

3.根据权利要求1或者2的式IA化合物：

n表示0、1或者2，并且当n＝1时，取代基连接在6位或者7位；

m表示0或者1；

R³表示H；

A表示CH₂和t为0或者1；

R⁴表示H；L²表示CH₂、C(CH₃)₂或者CF₂；和

R⁵表示芳基或者选自以下的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每个基团任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团O_z(CH₂)_wR^z取代，其中z和w独立地为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代，

以及其光学异构体和外消旋物以及其药学上可接收的盐。

4.根据以上任何权利要求的式IB化合物：

其中R¹表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；

R³表示H；

A表示CH₂和t为0或者1；

R⁴表示H；

L²表示CH₂、C(CH₃)₂或者CF₂；和

5.根据以上任何权利要求的式IC化合物：

其中

R¹表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；

R³表示H；

A表示CH₂和t为0或者1；

R⁴表示^H；

L²表示CH₂、C(CH₃)₂或者CF₂；和

R⁵表示2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基或者喹啉-2-基，各自任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，并且此外当R⁵为2-噻吩基时，它还另外任选被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，这些基团各自任选被卤素或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基取代，和当R⁵为吲哚-3-基时，它还另外任选被任选被卤素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。

6.如权利要求1～5任一项所述的化合物，其中p为0，q为0，并且L¹为1，3-环己基。

7.如以上任何权利要求所述的化合物，其中所述两个氮原子在环烷基环的反式方向上。

8.如权利要求7所述的化合物，其中氮原子连接的环烷基碳原子的立体化学为S，S。

9.根据以上任何权利要求的化合物，其中

R⁵表示以下基团之一：

1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基；

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；

1H-吲唑基；

1-咪唑并[1，2-a]吡啶基；

5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基；

1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基；

1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基；

2，1，3-苯并噻二唑基；和

2，1，3-苯并_二唑基；

其中这些杂环中的每一个任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基，或者被基团S(O)_aR^y取代，其中a为0、1或者2，并且R^y为任选被氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基取代的苯基，或者被基团O_z(CH₂)_wR^z取代，其中z和w独立地为0或者1，并且R^z表示苯基或者选自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的杂环基团，其中每个R^z任选被一个或多个以下基团取代：氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基或者任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷氧基。

10-如以上任何权利要求所述的化合物，其中L¹表示(CH₂)_pC_3-10环烷基(CH₂)_q基团，其中p和q独立地选自0和1，和其中环烷基可以是单环或者双环并且任选可以被桥接，条件是分别带有R³和R⁴的两个氮没有连接到相同的碳原子上，并且其中一个碳可以被O替换；或者另外，基团-N(R³)-L¹-或者基团L¹-N(R⁴)一起表示含有2～9个碳原子和分别带有R³或者R⁴的氮原子的饱和双环杂环；条件是L¹不是1，4-环己基或者1，3-环戊基。

11.一种或多种以下化合物：

N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)环己烷-1，3-二胺；

N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-[(l-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]环己烷-1，3-二胺；

N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(喹啉-3-基甲基)环己烷-1，3-二胺；

(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环戊烷-1，3-二胺；

及其药学上可接受的盐。

12.用作药物的如以上任何权利要求所述的式I化合物。

13.一种药物制剂，包括如权利要求1至11任一项所定义的式I化合物和药学上可接受的添加剂、稀释剂或者载体。

14.如权利要求1～11任一项所定义的式I化合物在制备用于治疗或者预防与肥胖病有关病症的药物中的用途。

15.一种治疗肥胖病、精神错乱、焦虑、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫症和相关病症以及神经系统紊乱和疼痛相关病症的方法，包括将药理学有效量的权利要求1～11中任一项所述的化合物给予需要其的患者。

16.用于治疗肥胖病的如权利要求1～11任一项所定义的化合物。

17.一种制备式I化合物的方法，包括使式II化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、n和m如先前所定义，

与式III化合物反应，

其中R⁵如先前所定义，并且L²′表示在化合物II与化合物III反应后，通过在还原性烷基化作用条件下还原而给出L²的基团。

18.式II中间体：

其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、n和m如权利要求1所定义。

19.选自一个或多个以下化合物的式V化合物：

(1S，3S)-二苄基-环己烷-1，3-二基双氨基甲酸酯；和

(1S，3S)-环己烷-1，3-二胺二盐酸化物。

20.一种治疗肥胖病、II型糖尿病、新陈代谢综合症和预防II型糖尿病的方法，包括将药理学有效量的权利要求1～11任一项所述的化合物给予需要其的患者。