CN1905875B - 吡啶*盐作为血管保护剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的吡啶盐：其中R是NH2、CH3或N(H)CH2OH，X是药学可接受的平衡离子，制备治疗或预防与血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮前列环素(PGI2)产生不足有关的病症或疾病，特别是但不唯一的是伴有高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低HDL水平的上述病症或疾病的血管保护剂的用途。

Description

吡啶盐作为血管保护剂的用途
本发明涉及某些吡啶
Figure 058017124_10
盐制备血管保护剂的用途，该血管保护剂用于治疗和/或预防与血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮前列环素(PGI2)产生不足有关的病症或疾病，特别是但不唯一的是治疗和/或预防伴有高胆固醇血症/高甘油三酯血症的上述病症或疾病，以及吡啶盐口服使用作为饮食辅助治疗的用途。
越来越多的证据表明内皮机能不良在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中起至关重要的作用。最近人们已经认识到内皮机能不良在粥状动脉栓塞症诊断、预断和治疗中的重要性(Heitzer T，SchlinzigT，Krohn K，Meinertz T，Munzel T.内皮机能不良，氧化应激和冠心病患者心血管疾病发作的危险性.Circulation 2001；104：2673-2678；Schachinger V，Britten MB，Zeiher AM.冠状动脉血管舒张机能不良对于冠心病的长期反向输出的预后影响.Circulation 2000；101：1899-1906；Perticone F，CeravoloR，Pujia A，Ventura G，Iacopino S，Scozzafava A，Ferraro A，ChelloM，Mastroroberto P，Verdec-chia P，Schillaci G.高血压患者内皮机能不良预断重要性.Circulation 2001；104：191-196；SuwaidiJA，Hamasaki S，Higano ST，Nishimura RA，Holmes DR，Jr.，LermanA.轻微冠心病和内皮机能不良患者的长期随访.Circulation2000；101：948-954)。临床上，内皮机能不良与被诊断为血管舒张NO活性减退的NO生物活性减退视为等同。虽然PGI2的全身水平可能提高，但是NO活性减退伴随着氧化应激(Heitzer T，Schlinzig T，Krohn K，Meinertz T，Munzel T.内皮机能不良，氧化应激和冠心病患者心血管疾病发作的危险性.Circulation 2001；104：2673-2678)和PGI2合成减少(Kyrle PA，Minar E，Brenner B，EichlerHG，Heistinger M，Marosi L，LechnerK.在动脉粥样硬化患者微脉管系统中产生血栓素A2和前列环素-低剂量阿司匹林的作用.ThrombHaemost 1989；61：374-377)。事实上，几年前就提出了增强脂质过氧化作用使内皮细胞中前列环素合成的选择性减少随后激活血小板，从而可能促进动脉粥样硬化的发展(Gry-glewski RJ.前列环素和动脉粥样硬化.TIPS 1980；1：164-168；Gryglewski RJ.前列腺素，血小板和动脉粥样硬化.CRC Crit Rev Biochem 1980；7：291-338；Gryglewski RJ，Szczeklik A.前列环素和动脉粥样硬化-实验和临床方法.1983；213-226)。这一观念后来为实验所支持。现在很显然内皮组织中PGI2合成的减少可以导致内皮组织和血管平滑肌细胞中的TP受体被TXA2、PGH2或其它类花生酸类物质过度刺激，继而发生血管收缩、血小板凝集、内皮组织的炎症应答以及内皮细胞凋亡(Chlopicki S，Gryglewski RJ.“类花生酸”中的内皮分泌作用和粥状动脉栓塞症，第23章，267-276页，ed.P.Curtis-Prior，John Wiley和Sons公司，2004)。这表示PGI2缺乏可触发或增强被认为是动脉粥样硬化关键因素的血管壁中的炎症和血栓形成进程。
已经公认低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和/或甘油三酯(TG)血浆水平的升高是动脉粥样硬化发展的主要危险因子(Levine GN，KeaneyJF Jr，Vita JA.心血管疾病中胆固醇减少.临床益处和可能机制.NEngl J Med 1995；332：512-521)。而且，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)是动脉粥样硬化的重要独立危险因子。HDL由于增加NO和PGI2的利用度而具有预防和校正内皮机能不良的潜在能力。(Ng DS.治疗低的HDL-从实验室到临床.Clin Biochem 2004；37：649-659；Chapman MJ，Assman G，Fruchart JC，Shepherd J，Sirtoti C.升高高密度脂蛋白胆固醇减少患心血管疾病的危险性：烟酸的作用-关于HDL-C的欧洲共识小组的意见书.Curr Med Res Opin 2004；20：1253-1268；Calabresi L，Gomarashi M，Franceschini G.高密度脂蛋白的内皮保护作用.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2003；290：2292-2300)。
WO00/40559中公开了某些烟酰胺衍生物，1，3-二取代吡啶盐，包括1-甲基烟酰胺(MNA+)和1-甲基-N′-(羟甲基)烟酰胺(MNAF+)盐的治疗学和美容用途。据报道，所述衍生物具有局部治疗皮肤疾病特别是腿溃疡、痤疮、牛皮癣、特应性皮炎、白癜风以及烧伤烫伤和促进创伤愈合的功用。所述衍生物还有促进毛发再生的活性，因此用于治疗不同起因的脱发。描述了这些化合物施用于皮肤或粘膜表面的不同类型的局部用制剂，如洗发剂、软膏、乳膏、凝胶、洗剂、溶液剂、喷雾剂等等，以及口服给药治疗皮肤病的制剂。还描述了这些化合物的美容作用，特别是使皮肤再生和变光滑。
最近出版物中描述了1-甲基烟酰胺氯化物(MNA+)在一些皮肤疾病中的作用(Gebicki J，Sysa-Jedrzejowska A，Adamus J，WozniackaA，Rybak M，Zielonka J.1-甲基烟酰胺：一种有效的维生素源抗炎药.Pol J Pharmacol.2003；55：109-112)。虽然没有阐述作用机制，但是猜想MNA+显示了抗炎作用。
出版物(Takashi Sakurai，Haruo Hosoya.烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸类似物和吖啶黄单核苷酸的电荷转移复合物.Bio-chim.Biophys.Acta 1966；112(3)：359-468)中描述了1-甲基-3-乙酰吡啶盐(MAP+)。
现已发现MAP+和WO00/40559中描述的一些化合物特别是MNA+和MNAF+具有独特的与其从血管内皮中释放内源性前列环素(PGI2)能力有关的药理学性质，这种性质使其区别于结构近似的有关烟酰胺、烟酸、葫芦巴碱及内源性MNA+代谢物，如1-甲基-2-吡啶酮-5-羧基酰胺(2-PYR)和1-甲基-4-吡啶酮-3-羧基酰胺(4-PYR)。令人惊讶的是本发明人发现某些化合物具有校正脂蛋白分布，特别是降低LDL和/或TG的血浆水平，升高HDL血浆水平的能力，导致其抗动脉粥样硬化效应。与本发明的某些吡啶盐对于脂蛋白分布的效应无关，本发明人发现吡啶
Figure 058017124_12
盐增加PGI2的合成，显示了在下述多种疾病包括伴随着高胆固醇血症/高甘油三酯血症疾病中的治疗可能性，内皮机能不良、氧化应激和/或PGI2不足在上述疾病中起致病机制的作用。
附图简要说明
图1检测药物在大鼠体内溶血栓作用的方法的图解(依照Gryglewski)
图2静脉内给药MNA+(30mg/kg)诱导产生的体内溶血栓响应
图3静脉内给药MNA+(30mg/kg)后6-酮(keto)-PGF1α(·)和TXB2(o)血浆水平的变化
图4静脉内给药烟酰胺和烟酸(30mg/kg)后没有溶血栓响应
图5静脉内给药2-PYR或葫芦巴碱(30mg/kg)后没有溶血栓响应
图6静脉内给药MAP+(30mg/kg)诱导产生的体内溶血栓响应
图7静脉内给药MAP+(30mg/kg)后体内6-酮-PGF1α(·)和TXB2(o)血浆水平的变化
图8静脉内给药MNAF+(30mg/kg)诱导产生的溶血栓响应
图9MNA+对于胶原诱导的血小板凝集(1mg/mL)无作用
图10MNA+对于胶乳诱导的中性粒细胞激活作用无影响
首先一方面本发明提供式I的吡啶
Figure 058017124_13
盐制备用于治疗或预防与血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮前列环素(PGI2)产生不足有关的病症或疾病的血管保护剂的用途，
Figure S05801712420060703D000041
其中R是NH2、CH3或N(H)CH2OH，X是药学可接受的平衡离子。
优选地，所述的血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮前列环素(PGI2)产生不足伴着高胆固醇血症、高甘油三酯血症或者低HDL水平。
式I化合物特别有利的活性是伴随PGI2释放的内皮作用，由此所述的式I化合物可以改善组织灌流，产生抗凝集、血栓溶解、抗细胞凋亡、抗动脉粥样硬化活性，以及保护胃肠粘膜。
本发明的优点还在于式I化合物的血栓溶解作用不伴随降压活性。
本发明的一个实施方案中，所述的病症或疾病是任何种类的血管床的动脉粥样硬化，包括慢性冠心病、脑血管局部缺血性发作或四肢动脉粥样硬化，包括血栓性脉管炎闭塞。
在另一个实施方案中，所述的状况或疾病是与动脉粥样硬化有关的急性心血管事件特别是心脏性猝死，急性冠脉综合征(包括不稳定型冠心病、心肌梗塞)，需要冠状动脉血管成形术(PCI)、冠状主动脉旁通道手术(CABG)、缺血性中风或末梢循环血管形成术。
又一实施方案中，所述的病症或疾病选自动脉粥样硬化危险因素组，包括以下：高胆固醇血症、动脉高血压、吸烟、高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗、糖尿病、绝经、衰老、肥胖症、心理应激、感染、炎症状态包括牙周疾病、类风湿关节炎、异体移植物血管病变或硝酸盐耐药性。
还有另一实施方案，所述的病症或疾病是血脂障碍，特别是高胆固醇血症或高甘油三酯血症，尤其是伴有低HDL血浆水平的高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
还有另一实施方案，所述病症或疾病是与动脉粥样硬化非直接相关的血栓形成，特别是与金属人工血管(支架)移植、冠状主动脉旁通道手术(CABG)、任意类型体外循环手术、血液透析、静脉血栓栓塞性疾病相关的血栓形成。
还有一个实施方案，所述的病症或疾病选自以下的组：慢性心力衰竭、肺动脉高压、微脉管糖尿病并发症、类糖尿病性视网膜病和肾病、糖尿病性神经病变、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维病变、慢性闭塞性肺部疾病(COPD)、先兆子痫/子痫、勃起机能障碍、多囊卵巢综合征、睡眠性呼吸暂停、全身性红斑狼疮、镰状细胞性贫血、非特异性炎性肠病、胃或十二指肠溃疡、青光眼、慢性肝病、原发性淀粉样变性、神经退行性疾病、特别是选自血管性痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的神经退行性疾病。
另一优点是式I化合物制备预防或治疗胃或十二指肠溃疡药物的用途。
一个更加优选的实施方案中，所述的病症或疾病是慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎。
一个更加优选的实施方案中，所述的病症或疾病是慢性闭塞性肺部疾病(COPD)。
所述的药剂可以是适于任何给药途径，如经口、胃肠道外、鼻内或吸入途径给药的剂型。当然给药途径取决于被治疗的具体情况或疾病。
在药剂预期用来治疗慢性闭塞性肺部病变(COPD)的情况下，优选以适用于经呼吸途径吸入给药的剂型存在。
如上所述，X可以是任意的生理学上可接受的平衡离子。因此，式I的盐可以衍生自任意生理学上可接受的有机酸和无机酸。与无机酸形成的适合盐例如氯化物、溴化物、碘化物和碳酸盐；与有机酸形成的适合盐可以是与单、二和三羧酸形成的盐，如醋酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、丙二酸盐和柠檬酸盐。优选的盐是氯化物、  苯甲酸盐、水杨酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐，特别有利的是氯化物。
式I的具体化合物是1-甲基烟酰胺盐(MNA+)、1-甲基-3-乙酰吡啶盐(MAP+)和1-甲基-N′-(羟甲基)烟酰胺盐(MNAF+)。
本发明第二方面提供治疗和/或预防与血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮PGI2产生不足有关的病症或疾病(伴有或不伴有高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低HDL水平)，特别是例如上面讨论过的病症或疾病的方法，包括给予需要这种治疗的受体治疗有效量的上面定义的式I吡啶
Figure 058017124_14
盐。
本发明治疗方法的一个实施方案中，所述的病症或疾病是任何种类血管床的动脉粥样硬化，包括慢性冠心病、脑血管局部缺血性发作或四肢动脉粥样硬化，包括血栓闭塞性脉管炎。
本发明治疗方法的另一个实施方案中，所述的状况或疾病是与动脉粥样硬化有关的急性心血管疾病事件，特别是心脏性猝死、急性冠脉综合征(包括不稳定型冠心病、心肌梗塞)、需要冠状动脉血管成形术(PCI)、冠状主动脉旁通道手术(CABG)、缺血性中风或末梢循环血管形成术。
本发明治疗方法的又一实施方案中，所述的病症或疾病选自动脉粥样硬化危险因素组，包括以下：高胆固醇血症、动脉高血压、吸烟、高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗、糖尿病、绝经、衰老、肥胖症、心理应激、感染、炎症状态包括牙周疾病、类风湿关节炎、异体移植物血管病变或硝酸盐耐药性。
本发明治疗方法的又一实施方案中，所述的病症或疾病是血脂障碍，特别是高胆固醇血症或高甘油三酯血症，尤其是伴有低HDL血浆水平的高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
本发明治疗方法中还有另一实施方案，所述病症或疾病是与动脉粥样硬化非直接相关的血栓形成，特别是与金属人工血管(支架)移植、冠状主动脉旁通道手术(CABG)、任意类型的体外循环手术、血液透析、静脉血栓栓塞性疾病相关的血栓形成。
本发明治疗方法的又一个实施方案中，所述的病症或疾病选自以下的组：慢性心力衰竭、肺动脉高压、微脉管糖尿病并发症、类糖尿病性视网膜病和肾病、糖尿病性神经病变、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维病变、慢性闭塞性肺部疾病(COPD)、先兆子痫/子痫、勃起机能障碍、多囊卵巢综合征、睡眠性呼吸暂停、全身性红斑狼疮、镰状细胞性贫血、非特异性炎性肠病、胃或十二指肠溃疡、青光眼、慢性肝病、原发性淀粉样变性、神经退行性疾病、特别是选自血管性痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的神经退行性疾病。
一个更加优选的实施方案中，所述的病症或疾病是慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎。
一个更加优选的实施方案中，所述的病症或疾病是慢性闭塞性肺部疾病(COPD)。
另一优点是式I化合物在预防或治疗胃或十二指肠溃疡的方法中的用途。
式I的吡啶
Figure 058017124_15
盐可以单独给药或者与其它心血管药物联合给药。
式I的吡啶盐尤其可以以常规的口服制剂形式如片剂、胶囊剂、药物可接受的液体载体的口服溶液剂/混悬液经口服给药。所述制剂可以用本领域已知的常规方法制备，包含常规的药物赋形剂和载体。
式I的吡啶盐也可以以注射剂的形式包括皮下和静脉内注射的注射液和输液经胃肠道外给药。
其它预期的给药途径是吸入、鼻内和直肠给药。
当然无论如何，给药途径都取决于被治疗的特定疾病。
例如，在吡啶盐用来治疗慢性闭塞性肺部病变(COPD)时，优选适用于经呼吸途径吸入给药的剂型。
式I吡啶盐的日剂量范围是10-1000mg，可以单次或分多次给药。
本发明还涉及提高哺乳动物前列环素水平的方法，包括口服给予有效量的上述式I吡啶盐。
本发明还提供用于饮食辅助治疗中的上述式I吡啶盐。式I吡啶盐用作饮食辅剂时，提高前列环素水平，因此作为血管保护剂。
本发明进一步提供上述式I吡啶盐制备营养制剂的用途，用于哺乳动物与血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮前列环素(PGI2)产生不足，特别是还伴随着高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低HDL水平有关的状态或疾病下的血管保护。
所述的可以给予营养制剂的病症或疾病是动脉粥样硬化，特别是患有慢性冠心病、局部缺血性脑血管发作或四肢动脉粥样硬化包括血栓闭塞性脉管炎患者的动脉粥样硬化。
所述的可以给予营养制剂的病症或疾病还可以选自动脉粥样硬化危险因素组，包括以下：高胆固醇血症、动脉高血压、吸烟、高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗、糖尿病、绝经、衰老、肥胖症、心理应激、感染、炎症状态包括牙周疾病、类风湿关节炎、异体移植物血管病变或硝酸盐耐药性。
所述的可以施用营养制剂的病症或疾病是血脂障碍，特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症，尤其是伴有低HDL血浆水平的高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
所述的可以施用营养制剂的症状或疾病可以是与动脉粥样硬化非直接相关的血栓形成，特别是与金属人工血管(支架)移植、冠状主动脉旁通道手术(CABG)、任意类型体外循环手术、血液透析、静脉血栓栓塞性疾病相关的血栓形成。
用作饮食辅助治疗和/或营养制剂的具体的吡啶盐是式I化合物，其中R是CH3。
用作饮食辅助治疗和/或营养制剂的具体的吡啶盐是式I化合物，其中R是NH2。
用作饮食辅助治疗和/或营养制剂的具体的吡啶盐是式I化合物，其中R是N(H)CH2OH。
饮食补剂和营养制剂可以是适合经口摄取的剂型，如片剂、胶囊剂、饮用的溶液剂和混悬液以及类似的、常规的、制剂领域公知的、用常规的辅料和载体按照本领域公知方法制备的剂型。
饮食补剂或营养制剂中混合至少5％重量的式I吡啶盐是有益的。
通过以下显示吡啶盐药学活性的实施例进一步阐述本发明，
实施例1
血栓溶解活性
应用Gryglewski等人的原始方法评价吡啶
Figure 058017124_18
盐的血栓溶解活性(Gryglewski RJ，Korbut R，Ocet-kiewicz A，Stachura J.测定药物在体内抗血小板效力的方法.Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol 1978；302：25-30)，图解见图1。
将体重300-350g的Wistar大鼠麻醉(腹腔内注射硫喷妥钠30mg·kg-1)并肝素化(静脉内注射未分级肝素800i.u.·kg-1)。
从插套管的右侧颈动脉测定动脉血压，在左侧颈动脉和左侧颈静脉之间建立体外循环。以1.5mL·min-1的速度向家兔跟腱的胶原带中灌注体外循环的动脉血，用Harvard张力传感器连续监测其重量。
在灌注的最初20-30分钟内，由于富血小板血栓的沉积作用胶原带增加重量80-120mg，在随后的3-5小时内控制条件不变。通过血栓重量的降低检测血栓溶解响应。同时监测动脉血压，所以这一模型能够分析化合物的血栓溶解和降压作用(图1)。
这一实验设置中血栓溶解响应的分析还补充了动脉血中6-氧代-PGF1α、TXB2和PGE2的测定。为此在Eppendorff管中收集血样(500μL)，其中吲哚美辛的终浓度为10μM，EDTA终浓度为1mM。然后以2,000x g转速离心血样5分钟。血浆样品保存在-70℃。用酶免疫分析试剂盒(Cayman Chemical Co，Ann Arbor，MI)测定前列腺素。
静脉内给药MNA+(3-30mg/kg)在体外循环Wistar大鼠中产生浓度依赖性血栓溶解作用。在MNA+剂量为30mg/kg时观察到最大响应。以30mg/kg单次注射MNA+诱导产生42±4％水平的长效溶栓响应，在观测期间内保持大约相同的水平2-3小时。与MNA+相比，烟酰胺、烟酸、葫芦巴碱和2-PYR(内源性MNA+代谢物)在30mg/kg剂量时没有诱导产生显著的溶栓响应。烟酰胺和烟酸诱导的响应非常短暂(少于15-20分钟)，在其最大剂量时分别仅为9±0.6％，5±0.9％)。葫芦巴碱不诱导产生任何溶栓响应，对2-PYR的响应也非常微弱(＜10％)并且短暂(＜15分钟)。对MNA+、烟酰胺和烟酸产生溶栓作用的效能和持续时间与这些化合物诱导6-氧代-PGF1α释放入动脉血中的模式有关。在注射MNA+(30mg/kg)15分钟后就诱导产生6-氧代-PGF1α水平的极大增加(由104±7pg/mL增至460±58pg/mL)，随后达到平台值大约400pg/mL至少维持1小时。另一方面，在对MNA+的响应中TXB2和PGE2水平均无显著变化。TXB2水平的缓慢增加是时间依赖性的，注射盐溶液后也观察的到。在注射烟酰胺或注射烟酸(30mg/kg)后6-氧代-PGF1α的水平不增加。
在吲哚美辛(5mg/kg)存在时，对MNA+的溶栓响应消失，类似于MNA-诱导的6-氧代-PGF1α的释放。重要的是，MNA+(30mg/kg)诱导的血栓溶解与动脉血压降低无关。在体外，胶原诱导的富血小板血浆的凝集作用在MNA+浓度高达10mM时也不受影响，由于MNA+直接作用于血小板，因此排除了富血小板血栓在体内消散的可能性。而且，MNA+(1mM)不抑制胶乳诱导的中性粒细胞的激活作用，暗示MNA+可能选择性地作用于内皮。
图2显示了在体内MNA+诱导的溶栓响应，图3显示血液中6-氧代-PGF1α(稳定的PGI2代谢物)水平附随增加。烟酰胺、烟酸(图4)、葫芦巴碱和2-PYR(图5)没有表现出显著的血栓溶解活性。然而，MAP+(30mg/kg)和MNAF+(30mg/kg)均诱导产生与30mg/kgMNA+诱导的血栓溶解响应相当的溶栓响应(图6和图8)。MAP+诱导的血栓溶解作用与PGI2的释放有关(图7)，与MNA+诱导的血栓溶解情形相似。MNA+(30-300mg/kg)不引起低血压。如图9和图10显示，MNA+不抑制胶原诱导的血小板凝集作用和胶乳诱导的中性粒细胞激活作用。前一种响应依赖于COX1-TXA2，被阿司匹林所消除，而后一种则依赖于NADPH氧化酶，被DPI或夹竹桃麻素所消除。
实施例2
患者体内抗动脉硬化作用
在15名脂质代谢障碍患者中研究MNA+的抗动脉硬化作用。
入组标准是：高TG水平(≥250mg/dl)，低HDL水平(男性≤35mg/dl，女性≤45mg/dl)。患者平均年龄是61.4岁(45-81岁之间)。
患者用MNA+治疗2周。MNA+经口服给药，一日三次，餐后一个胶囊(30mg MNA+)。
在基线和治疗后2周测定TC、TG、HDL的血浆水平。如果可能的话(归因于高TG水平)在上述情况下测定LDL水平。
发现在基线和测定2周之间MNA+降低了TC(267.0相对于225.1mg/dl)(-15.7％)和TG(472.6相对于249.9mg/dl)(-47.1％)的水平。在2周的治疗后还观察到HDL水平增高(39.2对53.4mg/dl)(36.2％)。观察到TG/HDL比显著降低(13.9对5.8)。

Claims (21)

1.下式I的吡啶鎓盐在制备治疗和/或预防与血管内皮机能不良、氧化应激和/或内皮前列环素PGI2产生不足有关的病症或疾病的血管保护剂中的用途：
Figure FA20190422200580001712401C00011
式I中R是NH2、CH3或N(H)CH2OH，X是药学可接受的平衡离子，
其中所述病症或疾病为：
动脉粥样硬化；
高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低HDL水平；
与动脉粥样硬化非直接相关的血栓形成；或
选自下组的疾病：肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、胃或十二指肠溃疡和慢性肝病。
2.如权利要求1的用途，其中所述的病症或疾病是动脉粥样硬化。
3.如权利要求1的用途，所述药物用于预防与动脉粥样硬化有关的急性心血管事件，选自心脏性猝死、急性冠脉综合征、不稳定型冠状动脉病、心肌梗塞、冠状动脉血管成形术的需要、冠状主动脉旁通道手术、任意类型的体外循环手术、缺血性中风和末梢循环血管形成术。
4.如权利要求1的用途，其中所述的病症或疾病是慢性冠心病、局部缺血性脑血管发作或四肢动脉粥样硬化患者的动脉粥样硬化。
5.如权利要求4的用途，其中所述四肢动脉粥样硬化是血栓闭塞性脉管炎。
6.如权利要求1的用途，其中所述的病症或疾病是高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低HDL水平。
7.如权利要求1的用途，其中所述的与动脉粥样硬化非直接相关的血栓形成是与金属人工血管支架移植、冠状主动脉旁通道手术、血液透析或静脉血栓栓塞性疾病相关的血栓形成。
8.如权利要求1的用途，其中所述的病症或疾病选自以下的组：肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、胃或十二指肠溃疡和慢性肝病。
9.如权利要求8的用途，其中所述的病症或疾病是慢性阻塞性肺病。
10.如权利要求8的用途，其中所述的病症或疾病是慢性肝病。
11.如权利要求10的用途，其中所述的慢性肝病是病毒性肝炎。
12.如权利要求8的用途，其中所述的疾病是胃或十二指肠溃疡。
13.如权利要求1至12任一项的用途，其中所述的血管保护剂是口服给药剂型。
14.如权利要求1至12任一项的用途，其中所述的血管保护剂是胃肠道外给药剂型。
15.如权利要求1至12任一项的用途，其中所述的血管保护剂是通过吸入给药至气管的剂型。
16.如权利要求9的用途，其中所述的病症或疾病是慢性阻塞性肺病，药剂是吸入给药剂型。
17.如权利要求1至12任一项的用途，其中R是CH3。
18.如权利要求1至12任一项的用途，其中R是NH2。
19.如权利要求1至12任一项的用途，其中R是N(H)CH2OH基团。
20.如权利要求1的用途，其中所述的吡啶鎓盐是1-甲基烟酰胺盐，所述的病症或疾病是高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低HDL水平。
21.如权利要求1-12和20中任一项的用途，其中所述血管保护剂为食品补充剂的营养剂型。
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