CN1901990B - 与底物结合的极性硅烷和结合底物在色谱中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有下述结构之一的多官能硅化合物：其中R1、R2和R3中的至少一种为离去基团，其离去后允许在所述结构之一中的硅形成Si-O-Si或者Si-O-Zr键，其中L1、L2和L3包括长度从1到100的烷基或取代烷基链，其中m＝1-100；其中N-PG，N-PG1和N-PG2是含氮极性基团；其中E、E1和E2各自包括含有1-50个碳原子的烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，并且不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐部分的官能团。本发明还涉及，将这类化合物与底物结合用作色谱填充物。
Description
背景技术
本发明涉及多官能硅化合物以及将这类化合物与底物(substrate)结合进行应用，如作为分离介质使用。常规的C18(ODS)硅石柱(silica column)被广泛用作通用的固定相。然而，一些缺陷使这类硅石柱无法用于特定用途，其中包括在高度含水的环境下出现的碱性分析物(basic analytes)的峰拖尾以及“相塌陷(phase collapse)”(或者“去湿”)。最近在硅合成和结合技术的研究进展提供了解决方案，使用高强度的结合并继之以过量的高纯度硅石封端，能最小化碱性拖尾现象。紧密结合的和高度疏水的ODS柱不能在100％的水中的使用，因为“相塌陷”经常发生，导致保留值大大减少或保留值(retention)不可再现。
引入极性引入相改善碱性分析物的峰形，并使RP柱在含水量较高的环境下完全可用。虽然硅石表面附近引入了亲水基团，但这些相基本上仍是疏水的。常用的极性基团是酰胺、脲、醚和氨基甲酸酯官能团。总体上，极性引入相相对于常规的C18装填物(packing)有如下优点：它们提供了优良的碱性分析物峰形，与高度含水的流动相具有良好的相容性，具有不同于常用C18柱所表现出的选择性。另一方面，极性引入相有自己的缺点，比如，相对于常规的C18柱而言，其显著地降低碱性和非极性化合物的保留值，降低水解稳定性。因此，它们常作为C18的补充，在较窄的PH值范围内使用。
现已开发多种方法用于生产水解稳定的硅石基固定相。R.P.Fisk等人(WO 00/45951)发现了一种方法，来制备多孔的无机/有机混合硅石颗粒作为碱性固体支持物(solid support)用于进一步的改性。在与硅烷化剂，如二甲基十八烷基氯硅烷反应后，装填材料在PH值1-12的范围内已证明有增强的水解稳定性。另一制作HPLC用稳定硅石装填物的方法是由J.L.Glajch等人(美国专利4705725)开发的。该方法介绍了将含有两种连接到硅原子的位阻基团的单功能硅烷进行共价改性以获得的稳定支持结构。装填有这些材料的柱在较低的PH值时显示出增强的水解稳定性。然而，因为键和的相常常具有较低的表面覆盖率，可能在上升的PH值中导致相稳定性降低，所以使用体积较大的硅烷化试剂可能存在着缺点。J.J.Kirkland等人报道了为反相HPLC制备二齿硅烷固定相的方法(J.J.Kirkand；J.B.Adams，Jr.；M.A.van Straten；H.A.Claessens，Analatic Chemistry，70：4344-4352(1998))。这种装填材料据描述可以在很宽的PH值范围内(1.5-11.5)提供很好的水解稳定性，并可得到令人满意的柱效率。G.MaGall(美国专利6262216B1)记载了多官能硅烷的合成和使用方法，该硅烷具有叔胺基团，所述基团含有一个可衍生功能团如羟基、氨基、羧基、硫(thio)、卤素(halo)和磺酸盐(sulfonate)以及两个反应甲硅烷基部分。
本发明目的之一是提供具有嵌入极性片段的(built-in polar fragment)多官能硅烷化试剂，其提供了具有引入极性装填物(polar-embeded packings)的优点的结合硅石相(bonded silica phase)，并提高了其寿命。这是提供用于开发HPLC固定相的改良多官能硅石化合物的需要。
发明概述
本发明的一个实施方案是具有以下结构之一的多官能硅化合物：
式I 式II
其中R1、R2和R3中的至少一种为离去基团，其离去后允许在所述结构之一中的硅形成Si-O-Si或者Si-O-Zr键，
其中L1、L2和L3包括长度从1到100个碳的烷基或取代烷基链，
其中m＝1-100；
其中N-PG，N-PG1和N-PG2是含氮极性基团；以及
其中E、E1和E2各自均包括含有1-50个碳原子的烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，并且不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐部分的官能团。
本发明的另一实施方案是一种组合物，其包括与底物共价结合的硅化合物，具有以下结构之一：
式III 式IV
其中R1和R2中至少一种独立是烷基、取代的烷基基团或离去基团，离去基团离去后允许所述结构之一中的硅形成Si-O-Si或者Si-O-Zr键，
其中L1、L2和L3包括长度从1到100个碳的烷基或取代烷基链，
其中m＝1-100，
其中N-PG，N-PG1和N-PG2是含氮极性基团，
其中E、E1和E2各自均包括含有1-50个碳原子的烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，并且不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐部分的官能团。
在另一个实施方案中，液体样品中的分析物通过流经含有上段所述组合物的介质来分离。
附图说明
图1描述了使用常规C18相和新开发的引入酰胺的C18相(amide-embeded C18 phase)进行的极性选择性测试比较。
图2描述了使用新开发的引入酰胺的C18相进行阿米替林测试。
图3描述了使用新开发的引入酰胺的C18相进行极性测试。
图4描述了使用新开发的引入酰胺的C18相与常规C18柱进行的相塌陷测试的比较。
图5描述了在PH1和50℃条件下使用新开发的引入酰胺的C18柱和公知的市售引入极性的相(商标B)进行的水解稳定性测试。
图6描述了在PH11.5和30℃条件下使用新开发的引入酰胺的C18相和常规的高密度C18相(商标C)进行的水解稳定性测试。
优选实施方案的详细说明
各种硅化合物，无论市售的或按此处所公开的方法合成的，均能在此处公开的方法中使用，以和底物表面发生反应，形成官能化底物，从而可以在更广的范围内应用。在一个实施方案中，硅化合物与底物表面共价结合，以便用各种官能团改性这些底物。例如，硅化合物可以与硅胶表面结合，形成官能化硅石颗粒，用于色谱装填物。
此处所用的术语“硅化合物”指的是一种化合物，其至少包括两个硅原子和引入极性的官能团，例如，酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺或脲。在一个优选的实施方案中，硅化合物是一种硅烷化试剂，其包括至少两个活化的硅基团，如羟基硅烷、烷氧基硅烷、卤代硅烷或氨基硅烷。这些基团能够与官能团进行反应，例如在底物表面反应生成与表面之间的共价键。硅化合物中活化的硅基团与底物表面，如分别含有Si-OH或Zr-OH基团的硅石或氧化锆，进行反应，在硅化合物和底物之间生成Si-O-Si或Si-O-Zr键。用作实例的活化硅基团包括但不限于Si(OMe)3；-SiMe(OMe)2；-SiMe2(OMe)；-Si(OEt)3；-SiMe(OEt)2；-SiMe2(OEt)和-SiCl3，-SiMe2N(Me)2。
此处所用的术语“多官能硅化合物”指的是一种化合物，其中包括至少两个活化的甲硅烷基和引入极性的官能团，如酰胺、氨基甲酸酯(盐)、磺酰胺、或脲。这些硅化合物的一般结构如下：
式I 式II
其中R1、R2和R3中的至少一种为离去基团，其离去后允许在所述结构之一中的硅形成Si-O-Si或者Si-O-Zr键，
其中L1、L2和L3包括长度从1到100个碳的烷基或取代烷基链，
其中m＝1-100；
其中N-PG，N-PG1和N-PG2是含氮极性基团；和
其中E、E1和E2各自均包括烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，并且不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐(酯)部分的官能团。E，E1和E2包括1到50个碳原子，优选1到30个碳原子，更优选1到20个碳原子。
在结构式I和II中，R1、R2和R3中的至少一种为离去基团，其离去后允许在所述结构之一中的硅形成Si-O-Si或者Si-O-Zr键。适用离去基团包括羟基、烷氧基、卤素或氨基基团，如-OMe或OEt。在一个实施方案中，R1、R2和R3均为-OMe。在另一个实施方案中，R1、R2各自独立为反应基团，如羟基、烷氧基、卤素或氨基基团。如-OMe或OEt，并且R3可是烷基基团，如Me，或取代烷基基团。在另一个实施方案中，R1可以是反应基团，如羟基、烷氧基、卤素或氨基基团。如-OMe，并且R2和R3可以各自独立地是烷基基团，如Me或取代烷基基团。
在结构式I和II中，L1、L2和L3独立地为烷基或取代烷基链，优选-(CH2)n-，碳链长度在1到100之间，优选1到50。L1、L2和L3可以含有杂原子，如氮、氧、硅和硫。L3可以含有芳族和芳芳族片断，分别如苯基和吡啶基。
在结构式I和II中，在一个实施方案中，＝N-PG为含氮的引入极性官能团，也称为极性基团。适用的极性基团包括酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺或脲。
在式I和II中，E、E1和E2包括不可衍生的官能团，特别是烷基、取代的烷基、芳基、取代芳基基团，并且不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐部分的官能团。
在一个实施方案中，E、E1和E2包括氰基末端部分。E、E1和E2可包括足够长的烷基链，使得当所述硅化合物与底物结合时，能用作反向色谱介质(reverse phase chromatography medium)。E、E1和E2是由1到50个碳原子组成的分子片断，优选1到30个碳原子，更优选1到20个碳原子。
在结构式II中，m＝1到100，优选1到10。例如，当m＝1，L1＝L2＝L3＝-(CH2)2，结构式II则为含特定取代基的化合物10或11。
结构式I的化合物实例如下：
结构式II的化合物实例如下：
一种合成结构式I多官能硅化合物的方法如下：先将二烯丙基胺与试剂反应，如酰氯、氨基甲酰氯、磺酰氯、或异氰酸酯，含有适当的官能团。将所得引入极性的二烯丙基化合物在结构式SiHR1R2R3的硅化合物和Pt催化剂存在下经氢化硅烷化反应生成结构式I多官能硅化合物。
下述方案1提供了合成结构式I多官能硅化合物的方法。方案1表示硅化合物1的合成。
方案1
一种制备多官能硅化合物的可选择的方法基于市售氨基硅烷，如二(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺(方案2)。方案2表示硅化合物3的合成。
方案2
可根据方案1和2的方法类似地合成结构式II的硅化合物。
在一个实施方案中，结构式I或II的硅化合物与底物结合，优选以填充床形式用作色谱分离介质。
在一个特定的实施方案中，底物包括硅石表面。与硅石表面结合的官能层的水解稳定性通过提高硅石表面和沉淀的官能层之间的共价键数目，可以得到增强。与硅石底物超过一个连接点的新官能层的一般结构，由下述结构式III和IV说明。
式III 式IV
其中L1、L2和L3包括长度从1到100的烷基或取代烷基链，
其中m＝1-100；
其中N-PG，N-PG1和N-PG2是含氮极性基团；
其中E、E1和E2各自均包括烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，并且不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐部分的官能团。E，E1和E2为包括1到50个碳原子的分子片断。
适当地，硅化合物与底物之间共价结合，其中通过所述L1-Si或L2-Si键Si上的R1、R2或R3与所述底物上的反应基团反应，反应基团选自硅烷醇、烷氧基硅烷、卤代硅烷和氨基硅烷部分，连接在L1和L2上的Si基团与底物共价结合。
多官能硅化合物可以与各种底物共价结合。底物的实例包括含有官能团的材料，该官能团能与带活化甲硅烷基的多官能硅化合物反应。因而，多官能硅化合物可以与基于硅石的物质结合，例如玻璃表面，或其它基于硅氧化物、钛氧化物、锗氧化物、锆氧化物和铝氧化物物质的表面；以及结合到各种含有能与发明的硅化合物反应的合适官能团的碳化物质、金属、交联和非交联聚合物的表面。上述合适的功能团的实例是硅烷醇、烷氧基硅烷、氢氧化钛、氢氧化锆等。已开发的硅化合物可利用反应硅官能团导入聚合或溶胶-凝胶网络。结构式I和II的化合物，含有可聚合基团或能转变为自由基(radical)和/或离子-自由基，和/或离子的基团，可利用那些基团和/或反应硅官能团，制备聚合材料和表面接枝。反应所得材料可用于开发吸收剂、膜、过滤器、微流设备、微芯片和用于各种分离、检测和分析的官能化表面。本发明特别用于开发各种色谱分离，尤其是反向分离所用的新的固定相。
在一个实施方案中，将硅石底物用结构式I和II的多官能硅化合物处理制得单层或多层表面。这类硅化合物可以与各种底物共价结合，如硅胶、氧化锆、混合溶胶-凝胶/聚合物(hybrid sol-gel/polymer)或玻璃板。适用的硅胶包括非孔性(non-porous)，或多孔硅石颗粒，有不同的孔径，优选20埃到3000埃，更优选60埃到2000埃；有不同的粒度，优选0.2um到1000um，更优选2um到50um。处理反应可于高温下在惰性溶剂的硅胶浆中进行，如甲苯的硅胶浆。根据分离介质所要求的性质的类型，施用水、酸或碱性催化剂以增加表面覆盖率。
可选择地，通过在表面导入反应性氨基基团，氨基硅烷化合物，如二(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺可用于改性未衍生的新硅胶。然后，用含有适当的官能团的试剂，如酰氯、氨基甲酰氯、磺酰氯或异氰酸酯，与氨化硅胶反应生成相应的结合相。该转化合成路线的说明见方案3。方案3说明的是用新的引入极性配体改性硅石支持物的可替换方法(两步合成法)。
方案3
本发明提供了一种简单通用的方式用于制备各种新的具有良好水解稳定性的固体支持物。该合成方法能在各种底物，特别是硅石底物表面有效导入不同的官能团。生成的材料可用于开发吸收剂、膜、过滤器、微流设备、微芯片和用于各种分离、检测和分析的官能化表面。本发明可以用于开发各种色谱分离，尤其是反向色谱所用的新的固定相。
下述实施例用于举例说明，并非对本发明的限制或限定。
实施例1
实施例描述的合成新的多官能硅化合物的方法
N，N-二(烯丙基)引入极性前体的合成：
将二烯丙基胺与过量的Et3N(2.0当量)的CH2Cl2溶液混合并将温度在0℃保持20分钟。随后，缓缓加入酰氯、磺酰氯或异氰酸酯(1.0当量)的CH2Cl2溶液，在环境温度下搅拌反应混合物12小时。用水冲洗反应混合物并用Na2SO4干燥。减压去除所有挥发物之后，获得相应的N，N-二(烯丙基)引入极性前体。当使用异氰酸酯时，通过将其与二烯丙基胺的甲苯溶液混合获得相应的N，N-二(烯丙基)脲引入极性前体。合成化合物的结构由1H NMR谱和质谱确认。
N，N-二(丙基甲硅烷基)多官能硅化合物的合成：
将N，N-二(烯丙基)引入极性前体加入单、双或三乙氧基硅烷(2到20摩尔过量硅烷)。随后，将催化剂(0.1mol％)，如六氯铂酸，溶于最小量的乙醇，并导入反应混合物。在50℃搅拌24小时。减压除去过量的挥发物，得到相应的N，N-二(丙基甲硅烷基)多官能硅化合物。合成化合物的结构经1H NMR谱和质谱确认。
实施例2
本实施例描述了一种合成新多官能硅化合物的可替换方法，其中N，N-二(甲硅烷基)胺，如二(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺或二[(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺用作起始原料。
可替换的合成多官能硅化合物
将N，N-二(甲硅烷基)胺，如二(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺或二[(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺与过量的Et3N(2.0当量)的CH2Cl2溶液混合并将温度在0℃保持20分钟。随后，缓缓加入酰氯、磺酰氯或异氰酸酯(1.0当量)的CH2Cl2溶液，在环境温度下搅拌反应混合物4个小时。将反应混合物水洗并用Na2SO4干燥。减压除去所有的挥发物之后，获得相应的多官能硅化合物。当使用异氰酸酯时，通过将其与N，N-二(甲硅烷基)胺的甲苯溶液混合获得相应的引入脲硅烷配体。合成化合物的结构1H NMR谱和质谱确认。
实施例3
本实施例说明使用新的多官能硅化合物进行硅官能化的方法。
硅官能化的一般方法：
高温下，在所选硅胶和多官能硅化合物的惰性溶剂的浆液中，如甲苯溶剂，进行反应。根据特定用途，施用水、酸或碱性催化剂以控制官能化硅胶的表面覆盖率。如果需要，为了制备色谱分离用的装填材料，可以进行适当的封端或其它类型的衍生后(post-derivatization)反应。
实施例4
本实施例描述产生自多官能硅化合物3的十八烷基酰胺官能团化硅石的色谱评估。
用高纯度的原料硅胶制得合成样品，具有下述物理性质：平均粒度，5.0微米；比表面积，295m2/g；平均孔径，136埃；孔体积1.00mL/g；使用传统高压淤浆技术将结合硅石装入4.6×150mm不锈钢柱。
极性选择性测试：
测试标准物是尿嘧啶、邻苯二甲酸二甲酯、尼泊金丁酯、甲苯和菲的混合物。测试条件为：洗脱液，CH3CN/H2O(70∶30 v/v)；流速，1mL/min；注射量，5微升；温度，30℃；和检测，254nm。图1表明相对于常规RPC18材料，新相具有不同的选择性，对甲苯和尼泊金丁酯分析物表现出不同的洗脱顺序。
阿米替林测试：
测试混合物含有尿嘧啶、甲苯、乙苯、阿米替林和醌茜。测试条件为：洗脱液，MeOH/20mM K2HPO4/KH2PO4(80∶20v/v)；流速，1mL/min；注射量，5uL；温度，30℃；和检测波长，254nm。
用pH7的流动相进行阿米替林(pKa＝9.3)测试是一种敏感的监视硅烷醇活性的方法。在该pH值条件下，许多残留硅烷醇带负电，并且碱性探针(basic probe)完全质子化。质子化的碱性分子与离子化的硅烷醇通过离子交换机制相互作用，因而，拖尾程度是硅烷醇活性的直接量度。如图2所示，对阿米替林(A阿米替林＜1.2)，新相提供了良好的峰形和较低的不对称性，这表明将极性部分导入新相有效减少了碱性物质和残留硅烷醇之间的相互作用。
极性测试：
测试混合物含有尿嘧啶(空隙标记(void marker))，吡啶(碱性)，苯酚(酸性)，N，N二甲基苯胺(碱性)，对丁基苯甲酸(酸性)，和甲苯(非极性)。测试条件：洗脱液，CH3CN/50mM K2HPO4/KH2PO4(60∶40v/v)，流速，1mL/min；注射量，5uL；温度，30℃；和检测波长：254nm。图3表示测试结果。结果表明对于新的引入酰胺的相，所有的酸、碱和非极性分析物均获得良好的峰形，暗示具有良好全面的柱性能。
相塌陷测试：
测试结合相，10mM H3PO4，pH 2.4的流动相，温度30℃。将新装填柱用50倍柱体积的CH3CN冲洗，然后用100倍柱体积的流动相平衡。样品溶液含有胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶。在停-流试验中，每次测试循环包括两个步骤。步骤一：用流动相使柱平衡20分钟，然后注入样品，数据获取过程再进行10分钟。步骤二：停流30分钟后再启动下一个循环。每个键合相进行五十次循环。
在100％水性洗脱液中使用“停-流”测试来比较新开发的引入酰胺相和新购高密度C18相(商标A)(图4)。发现对于胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，高密度C18柱上的保留值在第一次停-流循环之后会产生突然的损失。接下来的循环中，会发现保留值进一步逐渐降低。作为对照，新开发的引入酰胺相在相同条件下持续表现良好。在五十次停流循环后，对于所有的三种分析物，可观察到保留值仅有可忽略的损失(胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶保留值分别降低小于1.0，1.0，和5.0％)。
水解稳定性测试
检测结合硅石柱，在50℃采用CH3CN/1％TFA，pH1(50∶50v/v)流动相和在30℃采用CH3CN/20mM Et3N pH 11.5(50∶50v/v)洗脱液。首先，用50倍柱体积的CH3CN洗新装填或新购柱，然后用50倍柱体积的流动相使平衡。样品溶液含有尿嘧啶和甲苯。使用两次注射的平均值测量甲苯的K值。用流动相以1mL/min的流速吹扫(purge)柱子，在10到30天过程中定时重测。
在pH值1和50℃条件下进行新的酰胺相和公知的引入极性市售相(商标B)的低pH值稳定性测试。在30天的测试期中，新相观察到甲苯k值降低小于1％，而商标B柱在同等条件下检测出k值有将近20％的降低(图5)。官能团化硅化合物和硅石表面之间的共价键数目的增加，被认为是本发明所述新引入极性相具有良好稳定性的主要原因。
将新引入极性相和由相同原料硅胶制成的高密度C18相进行比较，在pH11.5，30℃进行高pH值稳定性测试(图6)。经过十天的持续吹扫之后，发现高密度C18相已经因柱床塌陷而失效。相比而言，新酰胺相在同样条件下稳定达16天，换算为稳定性提升约60％。 由于每一个配体分子和硅石表面之间均形成多个键，因为最有可能获得了一定程度的交联，所以开发出的引入酰胺相的官能层具有稳定化效果，阻止了硅石骨架在pH值升高时迅速分解。
本发明描述的方法作为平台，用于开发各种具有增强的水解稳定性和下述优良色谱特性质的固定相：
1.在低和高pH值下均有增强的水解稳定性
2.与100％的水性洗脱液的相容性
3.不同于常规C18反相的选择性
4.酸性或碱性分析物峰均为低不对称性
5.高相体积使疏水分析物的保留值类似在高密度常规C18柱上所获得保留值。
Claims (9)
1.一种多官能团的硅化合物，与底物共价结合，所述硅化合物具有下述结构中的一种：
其中R1、R2和R3中的至少一种为离去基团，其离去后允许在所述结构之一中的硅形成Si-O-Si或者Si-O-Zr键，
其中L1、L2和L3包括长度从1到100的烷基或取代烷基链，
其中m＝1-100；
其中N-PG，N-PG1和N-PG2是含氮极性基团；
其中E、E1和E2各自均包括含有1-50个碳原子的烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，条件是：E、E1和E2不含有选自羟基、羧基、氨基、硫、卤素和磺酸盐的官能团，
其中所述与底物共价结合的化合物能够用作反相色谱介质。
2.权利要求1的硅化合物，其中E、E1和E2包含氰基末端成分。
3.权利要求1的硅化合物，其中E、E1和E2包含长度为至少1个碳的烷基链。
4.权利要求1的硅化合物，其中N-PG选自酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺和脲。
5.权利要求1的硅化合物，其中R1、R2或者R3选自羟基、烷氧基、卤素和氨基。
6.权利要求1的硅化合物，其中通过所述L1-Si或L2-Si键Si上的R1、R2或R3与所述底物上的反应基团反应，连接在L1和L2上的Si基团与底物共价结合，底物上的反应基团选自硅烷醇、烷氧基硅烷、卤代硅烷和氨基硅烷。
7.权利要求1的硅化合物，具有以下结构：
8.权利要求1的硅化合物，具有以下结构：
9.权利要求1的硅化合物，其中E包括含有1-50个碳原子的烷基且任选包含氰基末端成分。
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