CN1887291A - 氯法拉滨组合物 - Google Patents
氯法拉滨组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1887291A CN1887291A CN 200610045474 CN200610045474A CN1887291A CN 1887291 A CN1887291 A CN 1887291A CN 200610045474 CN200610045474 CN 200610045474 CN 200610045474 A CN200610045474 A CN 200610045474A CN 1887291 A CN1887291 A CN 1887291A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clofarabine
- tween
- composition
- cosolvent
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含有氯法拉滨(Clofarabine)的药物组合物，具体地说，涉及一种含有氯法拉滨的非肠胃道给药的组合物。本发明的氯法拉滨组合物，含有临床有效剂量的氯法拉滨和药学上可接受的助溶剂，所述的助溶剂为烟酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉滨与助溶剂的重量比例为1∶0.25－40。本发明的有益效果是，所制备的氯法拉滨组合物，具有良好的溶解度和稳定性，便于运输、贮存和使用。而且生产工艺简单可行，可以实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有氯法拉滨(Clofarabine)的药物组合物，具体地说，涉及一种含有氯法拉滨的非肠胃道给药的组合物。
技术背景
氯法拉滨的化学名为2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，分子式为C10H11ClFN5O3，分子量为303.68。是第二代嘌呤核苷类衍生物，其经脱氧胞苷激酶磷酸化为三磷酸盐后，首先能有效抑制核苷酸还原酶，使DNA合成终止；而且也能抑制DNA聚合酶a，使DNA链不再延长。氯法拉滨对多种实体瘤具有细胞毒作用，对急性白血病尤其有效。2004年12月29日，美国FDA批准氯法拉滨用于治疗儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)。
氯法拉滨微溶于水，在水中溶解度为1.5mg/ml，其水溶液在放置过程中会有微粒析出。美国上市的注射液为20mg氯法拉滨溶于20mL无缓冲液的生理盐水(由注射用水和氯化钠组成)中。静脉输注前，需使用0.2μm无菌注射过滤器过滤药液，然后用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液进一步稀释。这给临床应用带来很大不便。因此，如何将氯法拉滨制成具有良好溶解性和稳定性的制剂一直是人们试图解决的问题。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有氯法拉滨的非肠胃外给药的组合物，该组合物大大提高了氯法拉滨的溶解度，减小了溶液体积，且质量稳定，运输方便，便于临床使用。还可采用常规技术将其制备成冻干粉或喷雾干燥的粉剂，复溶后溶液澄明，没有微粒。
通过试验我们发现利用用量为氯法拉宾重量比12.5倍羟丙基β环糊精包合不能充分提高氯法拉滨在水中的溶解度；通过加入常规的碱性化合物，如：氢氧化钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、碳酸钠、精氨酸等，使其成盐可以提高氯法拉滨在水中的溶解度，但不能确保冻融试验后溶液的澄明度合格，即使进一步加入用量为氯法拉宾重量比7.5倍的助溶剂吐温80仍不能获得满意的效果。使用超过氯法拉宾重量比12.5倍吐温80，方能提高冻融试验后溶液澄明度。但众所周知，采用静脉给药，药液中吐温80用量过大会引起溶血和过敏反应。
经过深入试验，我们发现烟酰胺和葡甲胺不但可以提高氯法拉滨在水中的溶解度，减少溶剂量，而且还使配制后的溶液稳定，可使助溶剂吐温80的用量减少到氯法拉宾重量比1.25倍以下，并经得起冻融试验的考验。还可采用常规技术将其制备成冻干粉或喷雾干燥的粉剂，复溶后溶液澄明，没有微粒。
相关试验结果见下表。
| 助溶剂 | 用量(mg) | 氯法拉滨(mg) | 吐温80用量(mg) | 配制药液5ml | 冻融试验后溶液 |
| 羟丙基β环糊精 | 250 | 20 | - | 有乳光 | - |
| 氢氧化钠 | 10 | 20 | 150 | 澄明 | 有不溶性微粒 |
| 无水乙酸钠 | 30 | 20 | 150 | 澄明 | 有不溶性微粒 |
| 无水磷酸氢二钠 | 30 | 20 | 150 | 澄明 | 有不溶性微粒 |
| 无水碳酸钠 | 30 | 20 | 150 | 澄明 | 有不溶性微粒 |
| 精氨酸 | 30 | 20 | 150 | 澄明 | 有不溶性微粒 |
| - | - | 20 | 25 | 澄明 | 有不溶性微粒 |
| - | 20 | 50 | 澄明 | 有不溶性微粒 | |
| - | 20 | 100 | 澄明 | 有不溶性微粒 | |
| - | 20 | 150 | 澄明 | 有不溶性微粒 | |
| - | 20 | 200 | 澄明 | 有不溶性微粒 | |
| - | 20 | 250 | 澄明 | 澄明 | |
| 烟酰胺 | 30 | 20 | 15 | 澄明 | 澄明 |
| 葡甲胺 | 30 | 20 | - | 澄明 | 澄明 |
本发明的目的是通过以下措施来实现的：
本发明的氯法拉滨组合物，含有临床有效剂量的氯法拉滨和药学上可接受的助溶剂，所述的助溶剂为烟酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉滨与助溶剂的重量比例为1∶0.25-40。优选比例为1∶0.5-12.5。
本发明的组合物，还可加入一定量的吐温80，所述的氯法拉滨与吐温80的重量比例为1∶0.1-12.5。优选比例为1∶0.5-1.25。
本发明的组合物，可以制成溶液、冻干粉或喷雾干燥的粉末。
本发明的组合物，还可以加入一定量的药学上可接受的赋形剂，所述的氯法拉滨与赋形剂优选重量比例为1∶5-20；所述的赋形剂优选自甘露醇、低分子右旋糖酐、乳糖、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种。
本发明的含临床有效剂量的氯法拉滨组合物，可以通过如下方法制得：
1.称取氯法拉滨加入或不加吐温80，混合均匀，加入烟酰胺或葡甲胺，加水(80℃左右)搅拌溶解，加入或不加赋形剂。
2.取针剂专用活性炭加至上述溶液液中，搅拌20分钟，过滤，精滤。
3.将上述溶液灌装。或整个工艺在无菌条件下，采用常规工艺冷冻干燥或喷雾干燥。
本发明的有益效果是，所制备的氯法拉滨组合物，具有良好的溶解度和稳定性，便于运输、贮存和使用。而且生产工艺简单可行，可以实现工业化生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 5mg
吐温80 150mg
甘露醇 100mg
注射用水 加至10ml
实施例2
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 50mg
吐温80 15mg
甘露醇 250mg
注射用水 加至5ml
实施例3
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 100mg
吐温80 50mg
右旋糖酐40 250mg
注射用水 加至5ml
实施例4
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 150mg
吐温80 100mg
甘露醇 250mg
注射用水 加至5ml
实施例5
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 250mg
注射用水 加至3ml
实施例6
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 500mg
吐温80 10mg
甘露醇 200mg
注射用水 加至5ml
实施例7
氯法拉滨 20mg
烟酰胺 800mg
吐温80 30mg
右旋糖酐40 300mg
注射用水 加至10ml
实施例1-7组合物pH范围为6.5-8.5。
实施例8
氯法拉滨 20mg
葡甲胺 5mg
吐温80 50mg
甘露醇 400mg
注射用水 加至10ml
实施例9
氯法拉滨 20mg
葡甲胺 50mg
甘露醇 250mg
注射用水 加至5ml
实施例10
氯法拉滨 20mg
葡甲胺 250mg
甘露醇 250mg
注射用水 加至3ml
实施例11
氯法拉滨 20mg
葡甲胺 500mg
注射用水 加至15ml
实施例12
氯法拉滨 20mg
葡甲胺 100mg
吐温80 2mg
甘露醇 250mg
注射用水 加至5ml
实施例7-12制剂pH范围为8.5-11.0。
上述1-12实施例的组合物按前述工艺制备后均为澄明水溶液，或经常规工艺冷冻干燥或喷雾干燥，制成冻干粉或喷雾干燥的粉末后，加入3-15ml水复溶，依然得到澄明水溶液。
Claims (6)
1、一种氯法拉滨组合物，其特征在于：含有临床有效剂量的氯法拉滨和药学上可接受的助溶剂，所述的助溶剂为烟酰胺或葡甲胺；所述的氯法拉滨与助溶剂的重量比例为1∶0.25-40。
2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：氯法拉滨与助溶剂的重量比例为1∶0.5-12.5。
3、根据权利要求1的所述的组合物，其特征在于：还可加入一定量的吐温80，所述的氯法拉滨与吐温80的重量比例为1∶0.1-12.5。
4、根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述的氯法拉滨与吐温80的重量比例为1∶0.5-1.25。
5、根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于：可以制成溶液、冻干粉或喷雾干燥的粉末。
6、根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于：还可以加入一定量的药学上可接受的赋形剂，所述的氯法拉滨与赋形剂优选重量比例为1∶5-20；所述的赋形剂选自甘露醇、低分子右旋糖酐、乳糖、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100454743A CN100493516C (zh) | 2006-07-12 | 2006-07-12 | 氯法拉滨组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100454743A CN100493516C (zh) | 2006-07-12 | 2006-07-12 | 氯法拉滨组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1887291A true CN1887291A (zh) | 2007-01-03 |
| CN100493516C CN100493516C (zh) | 2009-06-03 |
Family
ID=37576571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100454743A Active CN100493516C (zh) | 2006-07-12 | 2006-07-12 | 氯法拉滨组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100493516C (zh) |
-
2006
- 2006-07-12 CN CNB2006100454743A patent/CN100493516C/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100493516C (zh) | 2009-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1102046C (zh) | 口服抗菌组合物 | |
| HUE032310T2 (hu) | Nyújtott risperidon-leadású mikrogömb kompozíció | |
| CN1850089A (zh) | 甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法 | |
| CN1829503A (zh) | 含有氟苯尼考的兽用水性可注射悬浮液 | |
| CN1626085A (zh) | 左西孟旦冻干制剂及其制备方法 | |
| CN1259041C (zh) | 注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法 | |
| CN1887291A (zh) | 氯法拉滨组合物 | |
| CN1864666A (zh) | 甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂及其制备方法 | |
| CN102274185A (zh) | 抗肿瘤pH敏感脂质体、其冻干粉针制剂及它们的制备方法 | |
| CN1899296A (zh) | 灯盏花乙素注射制剂及其制备方法 | |
| CN1284786C (zh) | 甘草酸及其盐的磷脂复合物及其制备方法 | |
| CN1732934A (zh) | 注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN1493283A (zh) | 具有良好稳定性的注射用依达拉奉粉针剂及其制备方法 | |
| CN1319533C (zh) | 盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法 | |
| CN103239399B (zh) | 一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN1839822A (zh) | 一种含活性成分水飞蓟宾及其盐经注射给药的稳定的药物组合物 | |
| CN1183908C (zh) | 一种尼莫地平的注射用药物组合物及其制备方法 | |
| CN1820753A (zh) | 含有亚叶酸钠的冻干粉针及其制备方法 | |
| CN1850097A (zh) | 灯盏花乙素注射制剂及其制备方法 | |
| CN1923207A (zh) | 一种复方维生素冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN1248688C (zh) | 靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂及制备方法 | |
| US20020051778A1 (en) | Method for treatment of malignant neoplasms and a complex preparation having antimalignant activity | |
| CN1272015C (zh) | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 | |
| CN1615899A (zh) | 葛根素口服制剂 | |
| CN1718184A (zh) | 具有抗肿瘤活性的新藤黄酸复合物、制备方法及其制剂和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 250000 Ji'nan, Shandong hi tech Zone, East China Road century wealth center C block, 201 Patentee after: SHANDONG BESTCOMM PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 250013, No. 11, mountain road, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: Bainuo Medicines Development Co., Ltd., Jinan |