CN1871012A - 趋化因子受体活性的7和8元杂环环苯基苄基酰胺调节剂 - Google Patents

趋化因子受体活性的7和8元杂环环苯基苄基酰胺调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及该式化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R16如本文定义，其适用作趋化因子受体活性调节剂。特别地，这些化合物适用作趋化因子受体CCR－2受体调节剂。

Description

趋化因子受体活性的7和8元杂环环苯基苄基酰胺调节剂
发明背景
趋化因子是具有强力趋化活性的小的(70-120个氨基酸)前炎性细胞因子的家族。趋化因子为由吸引至炎症部位的各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞释放的趋化性细胞因子(综述于Schall，Cytokine.3，165-183(1991)andMurphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中)。这些分子最初通过四种保守的半胱氨酸定义并基于第一个半胱氨酸对的排布分为两个亚家族。在CXC-趋化因子家族中，它包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸被单一氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族中，它包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸细胞活化趋化因子，这两个残基是相邻的。
α-趋化因子，比如白介素-8(IL-8)，嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要是向嗜中性白细胞趋化的，其中β-趋化因子比如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸细胞活化趋化因子是向巨噬细胞趋化的。
趋化因子由各种类型的细胞分泌并结合于存在于白细胞和其它细胞上的特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)(综述于Horuk，TrendsPharm.Sci.，15，159-165(1994)中)。这些趋化因子受体形成了亚家族，目前其由十五个已被表征的成员以及一些孤儿受体组成。不像泛宿主性的化学引诱物例如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受体那样，趋化因子受体更加选择性地在白细胞亚型上表达。因此，特异性趋化因子的生成提供特殊白细胞亚型的反射增进机制。
在结合它们的同源配体上，趋化因子受体通过有关的三聚化G蛋白传导胞内信号，导致细胞内钙浓度迅速增加。至少有7种人趋化因子受体结合具有下面已确证类型的β-趋化因子或者对其有反应：CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES]Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[Eotaxin，Eotaxin 2，RANTES，MCP-2，MCP-3](Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-la，RANTES，MCP-1](Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″or″CC-CKR-5″)[MIP-la，RANTES，MIP-Ip](Sanson，等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；以及Duffy血-群抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun，等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趋化因子包括嗜酸细胞活化趋化因子、MIP(“巨噬细胞炎性蛋白”)、MCP(“单核细胞化学引诱物蛋白”)和在其它趋化因子中的(“向上调节激活，正常T细胞表达和分泌的”)RANTES。
趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已作为重要的介质参与炎性和免疫调节紊乱和疾病，包括哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫病理学例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。在CCR-5基因上的32-碱基对剔除的同源的人似乎对类风湿性关节炎不太易感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的综述由Kita，H等，J.·Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。趋化因子在变应性炎症中的作用的一般综述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。
趋化因子的亚型是单核细胞和巨噬细胞的有效化学诱导物。其中鉴定最充分的为MCP-1(单核细胞化学诱导物蛋白-1)，其主要受体为CCR2。各种物种，包括啮齿动物和人，在对炎性刺激的反应中，会在多种细胞类型中产生MCP-1，并且刺激单核细胞和淋巴细胞亚型中的趋化性。具体地说，MCP-1产生与炎症部位的单核细胞和巨噬细胞浸润相关。通过小鼠体内同源重组消除MCP-1或者CCR2导致对巯基乙酸注射和单核细胞增生李司忒氏菌感染的应答的单核细胞反射增进的显著减弱(La等，工 Exp.Med.187，601-608(1998)；Kurihara etal.J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。另外，这些动物显示由注射血吸虫或者分枝杆菌抗原诱导的单核细胞浸润进入肉芽肿性病变部位的减少(Bing等，J，Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据提示MCP-1诱导的CCR2激活在单核细胞对炎症部位的反射增进中起主要作用，并且这种活性的拮抗作用应产生足够的免疫应答抑制以在免疫炎性疾病和自身免疫疾病中产生治疗效果。
因此，调节趋化因子受体例如CCR-2受体的药物在这样的紊乱和疾病中应是有用的。
另外，单核细胞对血管壁上炎性病变的反射增进是致动脉粥样化斑块形成的主要原因。在高胆固醇血症中血管壁损伤后，MCP-1通过内皮细胞和血管内膜平滑肌细胞产生和分泌。作为对释放的MCP-1的应答，对损伤部位反射增进的单核细胞浸润血管壁并分化为泡沫细胞。目前几个小组已证实与维持高脂肪食物喂饲的APO-E-/-、LDL-R-/-或ApoB转基因小鼠回交的MCP-l-/-或CCR-2-/-小鼠中主动脉病变大小、巨噬细胞含量和坏死均减弱或减小(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，通过修复单核细胞反射增进和动脉壁上的分化，CCR2拮抗剂可以抑制动脉粥样硬化病变形成和病理学的发展。
发明概述
本发明另外涉及下式化合物，
Figure A20048002046700161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R16如本文定义，它们是趋化因子受体活性的调节剂并且用于预防或者治疗某些炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性疾病特异反应性疾病包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫病理学疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明也涉及含这些化合物的药用组合物和这些化合物及组合物在预防或者治疗其中趋化因子受体参与的此类疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及式I化合物：
Figure A20048002046700171
其中
X是O、N、S、SO2或C；
R1选自：
氢、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-NR12SO2NR12、-COR11、-CONR12R12，以及苯基，其中：
所述烷基和环烷基未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、杂环基、＝O和-CN，
所述苯基和杂环基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和三氟甲基；
R11选自：羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，
R12独立选自：氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，
R13选自：氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，以及
R14选自：羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或可被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基；
R2选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，以及
(h)苯基
R3选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)卤素，
(d)C1-3烷基，未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代：氟、羟基和-COR11，
(e)NR12R12，
(f)-COR11，
(g)-CONR12R12，
(h)NR12CONR13，
(i)-OCONR12R12，
(j)-NR12CONR12R12，
(k)杂环，
(l)-CN，
(m)-NR12-SO2-NR12R12，
(n)-NR12-SO2-R14，以及
(o)硝基；
R4选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，以及
(h)苯基；
R5选自：
(a)C1-6烷基，未取代或被1-6个氟、羟基或两者取代，
(b)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(c)-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(d)-S-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(e)吡啶基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，
(f)氟，
(g)氯，
(h)溴，
(i)-C4-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(j)-O-C4-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(k)苯基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，
(l)-O-苯基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，
(m)-杂环基，
(n)-CN，以及
(o)-COR11；
R6选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(d)氯，
(e)氟，
(f)溴，以及
(g)苯基；
R7选自：
(a)氢，
(b)(C0-6烷基)-苯基，
(c)(C0-6烷基)-杂环；
(d)(C0-6烷基)-C3-7环烷基；
(e)(C0-6烷基)-COR11；
(f)(C0-6烷基)-(亚烃基)-COR11；
(g)(C0-6烷基)-SO3H，
(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-以及-NR12-，
(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，
(j)(C0-6烷基)-CONR15-V-NR11-，其中V选自C1-6烷基或苯基，以及
(k)当X是O、S或SO2时，不存在；
其中R15是氢或C1-4烷基，或其中R15通过1-5个碳链与V的一个碳相连形成环，
C0-6烷基未取代或被1-5个取代基取代，其中取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-C0-6烷基
(d)-O-C1-3烷基，
(e)三氟甲基，以及
(f)-C0-2烷基-苯基，
苯基、杂环、环烷基以及C0-4烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-C0-3烷基-CONR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，
(i)-CONR12R12，以及
(j)-C0-3-杂环，
其中，苯基和杂环可以与另一杂环稠合，其自身可未取代或被1-2个独立选自羟基、卤素-COR11和-C1-3烷基的取代基取代，以及其中
亚烃基未取代或被1-3个独立选自下列的基团取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)C1-3烷基，
(d)苯基，以及
(e)杂环；
R7选自：
(a)氢，
(b)当X是O、S、SO2或N时或者当有一双键连接R7和R10所连接的碳时，不存在，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)-COR11，
(h)-CONR12R12，以及
(i)-CN；
或者其中R7和R8可以连接在一起形成环，选自：
(a)1H-茚，
(b)2，3-二氢-1H-茚，
(c)2，3-二氢-苯并呋喃，
(d)1，3-二氢-异苯并呋喃，
(e)2，3-二氢-苯并硫代呋喃，
(f)1，3-二氢-异苯并硫代呋喃，
(g)6H-环戊[d]异唑-3-醇，
(h)环戊烷，以及
(i)环己烷，
其中所形成的环可未取代或被1-5个独立选自如下的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-C0-3-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，
(i)-CONR12R12，以及
(j)-C0-3-杂环，
或者其中R7和R9或R8和R10连接在一起形成环，其为苯基或杂环，其中该环未取代或被1-7个独立选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，以及
(i)-CONR12R12；
R9和R10独立选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d)C1-6烷基-COR11，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)当R9或R10通过双键与环相连时，＝O，
(h)卤素，
R16选自：
(a)氢，
(b)苯基，
(c)C1-6烷基，其未取代或被1-6个如下取代基取代：-COR11、羟基、氟、氯、-O-C1-3烷基，
虚线代表单键或双键；
及其药学上可接受的盐或各非对映体。
本发明的其它化合物包括式Ia化合物：
Figure A20048002046700231
其中，R1、R3、R5、R7、R8、R9和R10如本文中所定义。
本发明的其它化合物包括式Ib化合物：
其中，R1、R3、R5和R7如本文中所定义。
本发明的其它化合物包括Ib化合物：
其中，R1、R3和R7如本文中所定义。
本发明的实施方案包括其中X是N、O或C的那些化合物。
本发明的实施方案还包括其中R1选自下面基团的化合物：-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、杂环以及(C0-6烷基)-(C3-7环烷基-(C0-6烷基)，
其中，烷基、杂环以及环烷基未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(e)C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，以及
(i)-NCOR13。
此外，本发明包括其中R1选自下列的实施方案：-C1-6烷基，其未取代或被1-6个取代基取代，其中取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，以及
(e)-COR11；
C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，以及
(c)-COR11；以及
-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，其未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，以及
(e)-COR11；
未取代或被-NCOR13或-NR12R12取代的杂环。
本发明包括其中R1选自下列的实施方案：
(a)C1-6烷基，
(b)羟基取代的C1-6烷基，
(c)1-6个氟取代的C1-6烷基，
(d)未取代或被NHCOR13取代的噻唑。
本发明包括其中R1选自下列的实施方案：
(a)-CH(CH3)2，
(b)-C(OH)(CH3)2，
(c)-CH(OH)(CH3)，
(d)-CH2CF3，以及
(e)-噻唑(在该噻唑环的4位键连于母核)，未取代或在该噻唑环的2位被-NHCOCH3取代。
在本发明某些实施方案中，R2是氢。
在本发明某些实施方案中，R3选自：
(a)氢
(b)卤素
(c)羟基
(d)C1-3烷基，其中烷基未取代或被1-6个独立选自氟和羟基的取代基取代，
(e)-COR11，
(f)-CONR12R12，
(g)杂环，
(h)-NR12-SO2-NR12R12，
(i)-NR12-SO2-R14，
(j)-SO2-NR12R12，
(k)硝基，以及
(l)-NR12R12。
在本发明的某些其它实施方案中，R3选自：
(a)氢，
(b)氟，以及
(c)三氟甲基。
在本发明的其它实施方案中，R3选自氟和三氟甲基。
在本发明的某些实施方案中，R4是氢。
在本发明的某些实施方案中，R5选自：
(a)被1-6个氟取代的C1-6烷基，
(b)被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，
(c)氯，
(d)溴，以及
(e)苯基。
在本发明的某些实施方案中，R5选自：
(a)三氟甲基，
(b)三氟甲氧基，
(c)氯，
(d)溴，以及
(e)苯基。
在本发明的其它实施方案中，R5是三氟甲基。
在本发明的某些实施方案中，R6是氢。
在本发明的某些实施方案中，R7选自苯基、杂环、C3-7环烷基、C1-6烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，
其中V选自C1-6烷基或苯基，以及
其中苯基、杂环、C3-7环烷基和C1-6烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-杂环，以及
(i)-NR12R12。
在本发明的另一些实施方案中，R7选自苯基、杂环、C3-7环烷基、C1-4烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，
其中V选自C1-6烷基或苯基，以及
其中苯基、杂环、C3-7环烷基和C1-6烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-3烷基，
(d)-O-C1-3烷基，
(e)-COR11，以及
(f)杂环。
在本发明另一些实施方案中，R7选自：
(a)氢，
(b)-COR11，
(c)-CONHCH3，
(d)苯基，
(e)杂环，
在本发明的一些实施方案中，当X是C时，R8选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)-CN，以及
(d)-F。
在本发明的另一些实施方案中，R8是氢。
在本发明的另一些实施方案中，R7和R8可连接在一起形成环，选自1H-茚和2，3-二氢-1H-茚，
其中所形成的环可未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-3烷基，
(d)-O-C1-3烷基，
(e)-COR11，以及
(f)杂环。
在本发明的一些实施方案中，R9和R10独立选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)-CH3，
(d)-O-CH3，以及
(e)＝O(当R9和/或R10通过双键与环相连时)。
在本发明的另一些实施方案中，R9和R10是氢。
在本发明的另一些实施方案中，R16是氢。
本发明代表性化合物包括实施例中的那些以及其药学上可接受的盐及各自非对映体。
本发明化合物在环戊基环的1和3位具有至少两个不对称中心。取决于分子上的各种取代基的性质而定，可存在其它的不对称中心。各不对称中心将独立地形成两个光学异构体且意在该发明范围内包括所有可能的光学异构体和非对映体，其存在于混合物中或是纯的或部分纯的化合物。所选化合物的绝对构型，即在环戊基环上取代基(酰胺或胺单位)的方向，描述于下：
如本领域已知的，通过在此公开的方法学的合适的改进，可以实现非对映体和对映体的独立合成或者它们的色谱分离。如果必要，用含已知绝对构型的不对称中心的试剂，通过它们衍生的结晶产物或者结晶中间体的X-射线结晶学，可以测定它们的绝对立体化学。
如本领域已知的，通过在此公开的方法学的合适的改进，可以实现非对映体和对映体的独立合成或者它们的色谱分离。如果必要，用含已知绝对构型的不对称中心的试剂，通过它们衍生的结晶产物或者结晶中间体的X-射线结晶学，可以测定它们的绝对立体化学。
如本领域技术人员所理解的，本文所用的卤素或卤原子意在包括氯、氟、溴和碘。相似地，C1-8，如在C1-8烷基中被定义为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳的线性或分枝的基团，这样C1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。同样，C0，如在C0烷基中被定义为直接的共价键。本文所用的术语“杂环”意在包括如下基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，indolazinyl，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘并吡啶基(naphthpyridinyl)，二唑基，唑基，氧杂环丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，dihydrobenzoim idazolyl，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、甲撑基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。
本文所用的术语“药学上可接受的”指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内，适用于与人体和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性应答或者其它的问题或者复杂性，与合适的效益/风险比相匹配。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”指衍生物，其中通过制备它们的酸性或者碱性盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于)碱性残基例如胺的矿物酸或者有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱或者有机盐等。药学上可接受的盐包括所形成母体化合物例如非毒性无机或者有机酸的常规非毒性盐或者季铵盐。例如，这样的常规非毒性盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；和由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
通过常规化学方法，自含碱性或者酸性部分的母体化合物可制备本发明的药学上可接受的盐。通常，在水或者在有机溶剂中，或者在两者的混合物中，通过使这些化合物的游离的酸或者碱形式与化学计算量的合适的碱或者酸反应，可制备这样的盐；通常，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈为优选。在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中可发现合适的盐。
本发明的例证是应用在实施例和本文中公开的化合物。
本发明中的具体的化合物包括选自实施例的标题化合物的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体。
目标化合物适用于调节需要这样调节的患者体内趋化因子受体活性的方法，包括给予有效量该化合物。
本发明涉及前述化合物作为趋化因子受体活性调节剂的用途。具体地说，这些化合物用作趋化因子受体尤其是CCR-2的调节剂。
通过本领域已知的方法学，例如由VanRiper等，J.Exp.Med.，177851-856(1993)公开的趋化因子结合试验，后者可易于适用于测量CCR-2结合，可以证实作为趋化因子受体活性的调节剂的本发明的化合物的用途。
通过测量125I-MCP-1对包括单核细胞THP-1细胞在内的各种细胞类型的内源性CCR-2受体的抑制作用，或者在真核细胞内的已克隆受体的异种表达后，测量CCR-2结合试验中的受体亲和力。把细胞悬浮于结合缓冲液(50mMHEPES，pH7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.50％BSA)中并在室温下于1小时内加入到受试化合物或者DMSO及125I-MCP-1中以使结合。然后在GFB滤膜上收集细胞，用25mM含500mM NaCl的HEPES缓冲液冲洗并定量细胞结合的125I-MCP-1。
在趋化性试验中，采用分离自静脉全血或者带有白细胞(leukophoresed)血且通过Picoll-Hypaque离心纯化排除了PBMC的T细胞进行趋化性，随后用神经氨酸酶处理的绵羊红细胞进行玫瑰花瓣试验。一旦分离后，用含0.1mg/ml BSA的HBSS冲洗细胞并在1×107个细胞/ml下悬浮。于37℃在暗处用2μM Calcien-AM(MolecularProbes)荧光标记细胞30分钟。把已标记的细胞冲洗两次并在RPMI1640中在5×106个细胞/ml下用含0.1mg/ml BSA的L-谷氨酰胺(无酚红)悬浮。把在相同的培养基中于10ng/ml，稀释的MCP-1(Peprotech)或者培养基单独加入到底部孔(27μl)中。用DMSO或者用各种浓度的受试化合物预温育15分钟后，将单核细胞(150000个细胞)加入到滤膜(30μl)的顶部。将等浓度的受试化合物或者DMSO加入到底部孔中以防止通过扩散稀释。于37℃在5％CO2下温育60分钟后，移去滤膜并用含0.1mg/ml BSA的HBSS冲洗顶部以除去未迁移至滤膜上的细胞。在化学引诱物不存在下测量自发迁移(化学激活现象)。
具体地说，在上面提到的试验中，下面实施例的化合物具有结合CCR-2受体的活性，通常具有约小于1μM的IC50。这样的结果是在用作趋化因子受体活性调节剂的化合物内在活性的指标。
哺乳动物趋化因子受体提供用于干扰或者促进哺乳动物例如人体内嗜酸性粒细胞和/或淋巴细胞功能的靶标。抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物特别适用于调节治疗目的的嗜酸性粒细胞和/或淋巴细胞功能。因此，抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物将用于治疗、预防、改善、控制广泛种类的炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性疾病、包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘在内的特异反应性疾病以及自身免疫病理学例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化或降低其危险。
例如，可以给予其抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)一种或者更多种功能的本发明化合物以抑制(即减少或者预防)炎症。结果，一种或者更多种炎症过程，例如白细胞迁移、趋化、胞吐作用(例如，酶、组胺的胞吐作用)或者炎性介质释放受到抑制。
除灵长类例如人以外，按照本发明的方法可治疗各种其他的哺乳动物。例如，可治疗哺乳动物，包括(但不限于)牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠或者其他的牛、绵羊、马、犬、猫、啮齿动物或者海洋动物物种。然而，这一方法也可在其他的物种中实践，例如鸟类(例如，鸡)。
采用本发明的化合物可治疗与炎症和感染有关的疾病和病症。在一个优选的实施方案中，疾病和病症是一种为调节炎性应答而淋巴细胞的作用被抑制或者促进的疾病。
可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其它物种的疾病或状况包括(但不限于)：炎性或变应性疾病和病征，包括呼吸道变应性疾病如哮喘(特别是支气管哮喘)、变应性鼻炎、过敏性肺疾病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如吕弗勒氏综合征、慢性嗜酸性肺炎)、迟发型过敏、间隙肺疾病(ILD)(例如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬皮症、斯耶革伦氏综合征、多肌炎或皮肤肌炎)；全身性过敏反应或过敏性应答、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素过敏)、昆虫蛰伤性过敏；自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病发作；肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏疾病；移植排斥(例如在移植术中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主疾病；炎性肠疾病例如克朗氏病和溃疡性结肠炎；椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特异反应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如引起坏死的、皮肤的和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮肤或器官白血球浸润的癌症和其它癌症。趋化因子受体功能的抑制剂还可适用于治疗和预防中风(Hughes等，Journal ofCerebral Blood Flow & Metabolism，22：308-317，2002，and Takami等，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，22：780-784，2002)、神经退行性病情包括但不限于阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和帕金森病、肥胖症、II型糖尿病、神经性和炎性疼痛以及Guillain Barre综合征。其它不合需要的炎性应答被抑制的其它疾病或病征可被治疗，包括(但不限于)：再灌注损伤、动脉粥样硬化、某些血液学恶性病变、细胞因子诱导的毒性(例如脓毒性休克、嗜伊红趋化原性休克)、多肌炎、皮肤肌炎。
人或其它物种的可用趋化因子受体功能调节剂治疗的疾病或状况包括(但不限于)：免疫抑制，例如在患有免疫缺陷综合征如AIDS或其它的病毒感染的个体，经历引起免疫抑制放射疗法、化学疗法、用于自身免疫疾病的疗法或药物疗法(例如皮质类固醇疗法)的个体中；由于先天性的受体功能缺陷或其它原因引起的免疫抑制；和感染疾病例如牛皮癣病，包括(但不限于)蠕虫感染例如线虫(园线虫)、(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)、吸虫(吸虫)恤吸虫病、华支睾吸虫病)、绦虫(绦虫)(棘球蚴病、午肉绦虫病、囊尾蚴病)、内脏蠕虫、内脏蚴虫偏头痛(例如弓蛔虫)、嗜酸睦胃肠炎(例如异尖属sp.、鼠海豚线虫属sp.)和皮肤幼虫偏头痛(巴西钩口线虫、犬钩口线虫)。
另外，上述炎性、变应性和自身免疫疾病的治疗也期待趋化因子受体功能的促进剂，如果人们期待传递足够的化合物以通过诱导趋化因子受体内在化引起在细胞上的受体表达减少或者以导致细胞迁移的错误指向的方式传递化合物。
本发明化合物因此用于治疗、预防、改善、控制广泛范围的炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性疾病、特异反应性疾病以及自身免疫病理学或降低其危险。在具体的实施方案中，本发明涉及本发明化合物用于治疗、预防、改善、控制自身免疫疾病例如类风湿性关节炎或牛皮癣关节炎或降低其危险的用途。
另一方面，本发明可用于评价趋化因子受体包括CCR-2的推定的特异性激动剂或拮抗剂。因此，本发明涉及这些化合物在制备和实施调节趋化因子受体活性的化合物的筛选实验中的用途。例如，本发明的化合物用于分离受体突变体，后者是优越的筛选更有效的化合物的工具。另外，本发明的化合物用于建立或确定其它的化合物与趋化因子受体的结合位点，例如通过竞争性抑制。本发明的化合物也用于评价趋化因子受体包括CCR-2的推定的特异性调节剂。如本领域所认识到的，以上趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂的充分评价因缺乏可利用的对这些受体具有高结合亲和力的非肽基(代谢抗性)化合物而受到阻碍。因此，本发明化合物是用于这些目的的可以购买获得的商业产品。
本发明另外涉及用于制备在人和动物调节趋化因子受体活性的药物的方法，方法包括使本发明的化合物与药用载体或稀释剂混合。
本发明另外涉及本发明化合物在治疗、预防、改善、控制由逆转录病毒特别是疱疹病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染或降低其危险和治疗及延迟跟着发生的病理疾病例如丸DS的发作中的用途。治疗AIDS或者预防或治疗由HIV起的感染被定义为包括(但不限于)治疗范围广泛的HIV感染状态：AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、有症状和无症状两者、实际上或潜在地暴露于HIV。例如，本发明化合物用于治疗在被怀疑经例如血液输入、器官移植、体液置换、咬合、意外针状物刺入或者在手术期间暴露于患者血液引起的暴露于HIV后由HIV引起的感染。
在本发明的另一方面，目标化合物可用于抑制靶细胞的趋化因子结合于趋化因子受体例如CCR-2的方法，包括使靶细胞与一定量的有效抑制趋化因子与趋化因子受体结合的化合物接触。
用以上方法治疗的受治疗者为哺乳动物，优选为人，男性或女性，其中趋化因子受体活性的调节是需要的。如本文所用的“调节”意在包括拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用、反向激动作用和/或部分激动作用。在本发明的一方面，调节指趋化因子受体活性的拮抗作用。术语“治疗有效量”意指被研究人员、兽医、医生或其他临床医师探寻的对组织、系统、动物或人产生生物学或医学应答的本发明化合物的量。
如本文所用的术语“组合物”意在包括包含以特定量存在的特定成分的产物以及直接或间接由以特定量存在的特定成分的组合产生的任何产物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂，必须与制剂中的其它成分相适配并且对其接受者无害。
术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为意指需要治疗的个体提供本发明的化合物。
如本文所用的，术语“治疗”指治疗和预防或预防性治疗以上提及的疾病。
调节趋化因子受体活性因而用于治疗、预防、改善、控制炎性和免役调节紊乱和疾病包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫病理学如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化或降低其危险，以上指出的那些病理学通过本发明化合物和已知用于这些用途的其它化合物的联合来阐述。
例如，在治疗、预防、改善、控制或减少炎症的风险中，本发明化合物可与抗炎或镇痛药例如阿片激动剂、脂氧合酶抑制剂如5-脂氧合酶的抑制剂、环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂、白介素抑制剂如白介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮抑制剂或氧化氮合成的抑制剂、非甾体抗炎药或抑制细胞因子的抗炎药一起使用，例如，与化合物如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、依那西普(emhel)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体镇痛药、舒芬太尼、舒林酸、替尼达普等一起使用。相似地，本发明化合物可与疼痛缓解药；增效剂如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氧化铝或氢氧化镁；减充血药如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左-脱氧-麻黄碱；镇咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿药和镇静性或非镇静性抗组胺药一起给药。
同样地，本发明化合物可与用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物适用的疾病或状况的其它药物联合使用。这样的其它药物可以通过常规使用的途径和用量，与本发明化合物同时或相继给药。当本发明化合物与一种或更多种其它药物同时使用时，除本发明化合物以外，还可使用包含这样的其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物除包括本发明化合物以外，还包含一种或更多种其它活性成分的那些药用组合物。
可与CCR2拮抗剂比如本发明的CCR2拮抗剂化合物联合给药(或者分开给药或者以在相同的药用组合物中给药)的其它活性成分的实例包括但不限于)：(a)VLA-4拮抗剂，例如在US 5,510,332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108，WO96/20216、WO96/22966、WO96/31206、WO96/40781、WO97/03094、WO97/02289，WO 98/42656、WO98/53814、WO98/53817，WO98/53818、WO98/54207和WO98/58902中描述的那些；(b)甾体类例如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免役抑制剂例如环胞菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它的FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉明、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非甾类抗哮喘药例如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸二钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAIDs)例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸类衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；(I)趋化因子受体尤其是CCR-1、CCR，2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗剂；(l)降低胆固醇药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和其它的他汀类)、螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和丙丁酚；(k)抗糖尿病药例如胰岛素、磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干扰素β的制剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(m)其它的化合物例如5-氨基水杨酸和它们的前药、抗代谢药例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤以及细胞毒的癌化学治疗药物。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比例可以变化并且依每一种成分的有效剂量而定。通常使用每一种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID联合时，本发明化合物与NSAID的重量比例通常在约1000∶1-1∶1000，优选为约200∶1-1∶200的范围内。本发明的化合物与其它活性成分的联合通常也在上述范围内，但是在每一种情况中，应使用每一种活性成分的有效剂量。
在这样的联合中，本发明的化合物与其它活性药物可以分开或一起给药。另外，一种成分可在给予其它药物之前、同时或随后给药。
本发明化合物可通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌输、皮下注射或埋入)、通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可单独或一起，以包含常规非毒性药学上可接受的载体、辅料和适合于每一种给药途径的媒介物的合适的剂量单位制剂配制。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴等，本发明的化合物有效用于人。
用于给予本发明的化合物的药用组合物可便利地以单位剂型存在并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或更多种辅助成分的载体混合在一起的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果必要，使产物成型为所需的制剂来制备药用组合物。除了药用组合物以外，活性的本发明化合物以足以对疾病的过程或状况产生所需作用的量被包括在内。如本文所用的，术语“组合物”打算包括包含以具体量存在的具体成分的产物以及其直接或间接由以具体量存在的具体成分的组合产生的任何产物。
包含活性成分的药用组合物可以适合于口服用途，例如作为片剂、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、含水或油混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆剂或酏剂的形式存在。按照对药用组合物制备领域已知的任何方法可制备意在用于口服用途的组合物，并且这样的组合物可包含一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上精致的和适口的制剂。片剂包含与非毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的或者它们可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且因此提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟原料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可通过在美国专利4256108、4166452和4265874号中描述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服用途的制剂也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合在一起的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合在一起的软明胶胶囊存在。
含水悬浮液包含与适合于制备含水悬浮液的赋形剂混合在一起的活性原料。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或甜味剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙烯氧基十六烷醇的缩合产物，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖单油酸酯。含水悬浮液也可包含一种或更多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或更多种着色剂、一种或更多种矫味剂和一种或更多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
通过把活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮于矿物油例如液体石蜡中，可配制油状悬浮液。油状悬浮液可包含增稠剂例如黄蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入例如以上阐述的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸，这些组合物可被防腐。
适合于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合在一起的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂通过以上已经提及的那些举例说明。另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂，也可存在。
本发明的药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂例如豆油、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如山梨醇单油酸酯，和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如脱水聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂也可包含甜味和矫味剂。
糖浆剂和酏剂也可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂也可包含湿润剂、防腐剂和矫味剂及着色剂。该药用组合物可以以灭菌可注射含水或油状悬浮液的形式存在。
按照已知技术，使用以上已经提及的那些合适的分散剂或甜味剂和悬浮剂可配制这个悬浮液。灭菌可注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸发现在注射剂的制备中具有用途。
本发明的化合物也可以用于直肠给药的栓剂形式给药。通过把药物与合适的非刺激性赋形剂混合可制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此在直肠熔化以释放药物。这样的原料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用包含本发明的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮液等。(为了这个应用的目的，局部应用应包括口腔洗剂和漱口剂)。
本发明的药用组合物和方法可另外包括如在此指出的通常用于治疗这样病理疾病的其它的治疗活性化合物。
在治疗、预防、改善、控制需要趋化因子受体调节的疾病或降低其风险中，合适的剂量水平通常为约每天0.0001-500mg/kg患者体重，其可以单或多剂量给药。在某些实施方案中，剂量水平为每天约0.0005-300mg/kg，或每天约0.01-250mg/kg，或每天约0.05-100mg/kg，或每天约0.5-50mg/kg。在这个范围内，剂量范围可为每天0.0001-0.005、0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。为了口服给药，组合物可以以包含0.01-1000mg的活性成分，或0.1-500、1.0-400、或2.0-300、或3.0-200，特别是0.01、0.05、0.1、1、4、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分的片剂形式提供，根据症状调节给予所治疗患者的剂量。化合物可按照每天1-4次，优选每天一或两次的方案给药。
然而，应理解对于任何具体患者的具体的剂量水平和给药频率可以改变并且将依多种因素而定，包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度，年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速率、药物联合、具体疾病的严重性和宿主经历的疗法。
下面的流程图和实施例举例说明了制备本发明化合物的几种方法。根据已知的或所说明的方法可制备起始原料。
流程图1说明了一种制备本发明范围内的包含1，1，3-三取代环戊烷的结构1-5化合物的方法。根据该路线，酮酸1-1(其制备描述于流程图2A、2B、2C和2D中)与胺1-2(可购得或根据文献方法合成)偶联。其可通过多种方式实现，包括首先使用比如草酰氯等试剂将酸转化为其酰氯，然后在碱比如三乙胺存在下与胺1-2结合。例如使用NaB(OAc)3H或NaBH3CN作为还原剂将1-3与胺1-4(可购得或根据文献方法合成)生成趋化因子受体调节剂1-5。化合物1-5，其可根据流程图1中描述的化学方法合成，代表立体异构的混合物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley &Sons，Inc.，New York)。特别地，所得到的化合物1-5通常是顺式和反式异构体的混合物。当1-1是单一的立体异构体时只能生成2种可能的1-5异构体(顺式和反式)；其可通过许多方法分离，包括制备TLC、快速色谱法、MPLC或通过HPLC使用具有手性固定相的柱。当1-1是外消旋体时，总共可得到至少4种可能的1-5异构体。其也可通过HPLC使用具有手性固定相的柱而分离，或通过上述方法的组合而分离。
                     流程图1
Figure A20048002046700411
此外，化合物1-5自身可经修饰生成新的趋化因子受体调节剂1-5.1。例如，化合物1-5内的酯官能团可经水解形成相应的羧酸，其也可能是趋化因子受体调节剂。
流程图1A显示了制备趋化因子调节剂1-5的可替代的路线。如该流程图中所示，在许多情况下包括存在三乙酰氧氢化硼或氰基硼氢化钠，酮-酯1-6可与胺1-4经还原胺化形成氨基酯1-7。使用烷基化试剂比如烷基氯化物、溴化物或碘化物在适当的碱比如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下，对于酯1-7烷基化得到中间体1-8。上述转化中形成的酯通常为1，3-顺式-和1，3-反式-非对映异构体的混合物，可使用柱色谱法将其分离成各非对映异构体对。酯1-8经水解断裂得到相应的酸1-9后，还可进行相似的非对映异构体分离。该水解可在常规条件下容易地实现，包括氢氧化锂、钠或钾，取决于酯基和取代基R1的性质在室温或升温下进行。利用与反式-差向异构体相比顺式-非对映酸的溶解度较低这一发现，这些非对映异构体可通过从许多溶剂中结晶而分离。
然后在标准的形成酰胺键条件下，包括碳二亚胺试剂比如DCC、EDC和催化剂比如DMAP、HOAT或HOBT，可由酸1-9和苄胺衍生物1-2形成式1-5a化合物。
                    流程图1A
Figure A20048002046700421
此外，中间体1-3还可经手性HPLC拆分得到1-3a和1-3b(Scheme1B)。这也将给出顺式/反式异构体1-5a和1-5b。
                        流程图1B
Figure A20048002046700431
流程图2A中列出了用于制备中间体1-1和中间体1-6的一种主要路线。根据该路线，3-氧代环戊烷羧酸(2-1)，其可根据已知方法合成(Stetter，H.，Kuhlman，H.，Liebigs Ann.Chim.，1979，944)，在标准条件下酯化。当R17代表叔丁基时，可通过使适当的醇(此时为叔丁醇)与酸2-1在硫酸存在性反应从而制备相应的酯1-6。可根据许多方法(Greene，T.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)保护2-1中的氧-基。在适宜的溶剂比如二氯甲烷和甲醇中在酸性催化剂存在下使用原甲酸三甲酯可引入特别适宜的二甲基乙缩醛保护基。可替代地，当是R17甲基时，直接使用原甲酸三甲酯和酸性催化剂比如对甲苯磺酸可将酸2-1转化为2-3。在适当的碱比如二异丙基氨基锂存在下，使用烷基化剂比如烷基氯化物、溴化物或碘化物对于酯2-3烷基化生成中间体2-4。取决于酯的性质，2-4中存在的酯保护基可以经许多方法除去。甲酯(R＝甲基)可在酸或碱存在下在环境稳定或升温下水解，而叔丁基酯(R＝叔丁基)可在酸性条件下轻易地断裂。在这些条件下，二甲基乙缩醛同时脱保护生成1-1。
                     流程图2A
在许多方法包括流程图2B和2C所示的方法中，中间体1-1还可被制备成单一立体异构体(1-1a)。根据流程图2B，可将外消旋的1-1转化为其苄酯。有许多方法实现该酯化，其中之一是包括例如使用草酰氯转化为相应的酰氯然后在碱比如三乙胺存在下使用苄醇处理的顺序。然后外消旋苄酯2-5可经手性制备HPLC分离生成2-5a，为单一立体异构体。可通过若干方法除去苄基生成手性酮酸1-1a。一种方便的方法是在催化剂比如Pd/C存在下氢解。
                      流程图2B
根据流程图2C，可从购得的光学纯氨基酸2-6开始制备手性酮酸中间体1-1a。可通过许多方法实现羧基的保护。当R17是甲基时，可通过在酸催化剂比如HCl存在下经甲醇处理实现酯化。使用Boc2O处理使得2-7的氨基得以保护。使用烷基化试剂比如烷基氯化物、溴化物或碘化物在适当的碱比如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下，对于酯2-8的立体选择性烷基化生成中间体2-9。在催化剂比如Pd/C存在下进行氢化得到2-10。取决于R18基团在标准条件下水解酯得到2-11。例如，当R18是甲基(甲酯)时，可使用碱比如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾加热和不加热处理而水解。在标准的酸性条件比如在溶剂比如二氧六环中使用HCl和使用TFA可除去Boc保护基。可通过若干方法包括使用NBS处理随后使用甲醇钠处理实现2-12的氧化从而得到1-1a(如果组成R1是非手性的，为单一立体异构体；或者如果组成R1是有手性中心，为立体异构体混合物)。
                     流程图2C
在强碱比如二异丙基氨基锂存在下由酯2-3(R17为苄基和叔丁基)形成的烯醇化物可以与醛(R1aCHO)或酮(R1aR2aCO)反应从而生成适当的羟烷基取代的中间体2-4.1，如流程图2D所示。可通过许多方法保护所得的羟基，包括在碱比如三乙胺存在下使用乙酸酐处理从而生成中间体2-4.2。在此在适于特殊保护基的条件下除去酯保护基。当为叔丁基酯(R17为叔丁基)时，在酸性条件下脱保护。后者通常也诱导乙缩醛保护基的断裂，且该方法可在一锅法中制备酮酸1-1.1。如前所述，经微小的修饰以适应1-1.1中所保护的羟基，可实现向最终的趋化因子活性调节剂1-9的转换。
                     流程图2D
Figure A20048002046700461
流程图3中描述了合成趋化因子受体调节的另一主要路线。根据该路线，使用肽偶合剂比如EDC使得中间体2-11(描述于流程图2C中)与胺1-2(描述于流程图1中)缩合从而生成3-1。在标准条件下比如在溶剂比如二氧六环中使用HCl除去Boc保护基，随后在还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠存在下使用二醛3-3处理所得的胺3-2导致双还原烷基化同时环合生成1-5.2。根据流程图1，进一步修饰，比如水解1-5.2中存在的酯基可导致生成新的趋化因子受体调节剂1-5.3。
                      流程图3
流程图4中描述了一种制备二醛3-3的方法。根据该路线，例如使用臭氧氧化断裂(杂)环烯烃4-1，随后与二甲基硫反应生成二醛。可替代地，代替二醛3-3，中间体臭氧化物4-2自身可直接用于双还原胺化反应生成1-5.2。
                      流程图4
Figure A20048002046700481
在某些情况下，上述反应流程的顺序可以改变以利于反应或避免不需要的反应产物。
提供以下实施例的目的仅为进一步举例说明而非意在限制所公开的发明。
浓缩溶液通常在减压下于旋转蒸发仪上进行。快速色谱法在硅胶(230-400目)上进行。除非另外指明，NMR光谱在3溶液中得到。偶合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。缩写：乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、饱和水溶液(sat′d)、室温(rt)、小时(h)、分钟(min)。
                     中间体1
步骤A
于190℃搅拌54g(0.29摩尔)(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯和50g(0.28摩尔)苯甲酮亚胺的干净混合物5h然后冷却至室温并用100mL的DCM稀释。将全部混合物转移至硅胶柱上并使用20％EtOAc/己烷洗脱。得到标题化合物，为浅黄色固体(70g，69％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：81.26(t，3H)，3.74(s，2H)，4.15(q，2H)，6.87(s，1H)，77.25-7.86(m，10H)；质谱(NH3-CI)：m/z 351(M+1).
步骤B
Figure A20048002046700492
室温下，向35g(0.10摩尔)希佛碱酯(上面的步骤A)、顺式-1，3-二氯-2-丁烯(13mL，0.11摩尔)在500mL的DME中的混合物中分多次加入固体NaH(60％油，10.0g，250mmol)。搅拌所得混合物2天，倾入2000mL冰水中并使用1500mL醚萃取。用水(3×500mL)洗涤该醚层，Na2SO4干燥并蒸发。经快速色谱法(硅胶，5％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为油状物。1H NMR(300MHz，CDC13)：81.20(t，3H)，2.87(d，2H)，3.19(d，2H)，4.14(q，2H)，5.29(s，2H)，6.71(s，1H)，7.26-7.81(m，10H).质谱(NH3-CI)：m/z 403(M+1).
步骤C
将24.0g(59mmol)环戊烯希佛碱(步骤B above)溶解于100mL的4NHCl/二氧六环中。1h后，加入1.8mL水。搅拌该混合物3h，蒸发至干。将残留物溶解于100mL的DCM中并加入15mL的DEA。将全部混合物倾倒至硅胶柱上，使用20％EtOAc/己烷洗脱以除去苯甲酮，然后使用40％EtOAc/己烷以得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：81.19(t，3H)，2.79(d，12H)，3.15(d，2H)，4.13(q，2H)，5.66(s，2H)，5.82(wide，2H)，6.19(s，1H).
步骤D
搅拌12g(50mmol)氨基噻唑(上面的步骤C)、28g(130mmol)焦碳酸二叔丁酯和0.6g DMAP在250mL DCM中的混合物过夜并蒸发。在硅胶上快速纯化(10％EtOAc/己烷)后得到标题化合物(21.0g，96％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：81.18(t，3H)，1.49(d，18H)，2.88(d，2H)，3.18(d，2H)，4.13(q，2H)，5.65(s，2H)，6.83(s，1H).质谱(NH3-CI)：m/z 439(M+1).
步骤E
Figure A20048002046700511
于-78℃，向13.1g(30mmol)酯(上面的步骤D)在50ml无水醚溶液中逐滴加入BH3.DMS的THF(14ml，24mmol)溶液除去冷浴并于室温搅拌该混合物3h，使用250ml的DCM稀释，加入25g乙酸钠和55g的PCC。搅拌该混合物过夜。将全部混合物倾倒至硅胶柱上并使用10％EtOAc/己烷洗脱然后使用30％EtOAc/己烷洗脱。得到两种成分。快速洗脱的异构体(黄色油状物，6.0g)经鉴定为标题化合物。
                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(t，3H)，1.50(s，18H)，2.33(t，2H)，2.42-2.70(m，2H)，2.78-3.10(dd，2H)，4.18(q，3H)，6.88(s，1H).质谱(NH3-CI)：m/z 455(M+1).
步骤F
在环戊烯的合成(上述的步骤E)中从快速色谱法缓慢洗脱的成分经证明是标题化合物(粘性物质，1.80g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：81.16(t，3H)，1.46(s，9H)，2.27(3，2H)，2.38-2.62(m，2H)，2.64-3.00(dd，2H)，4.11(q，2H)，6.66(s，1H).质谱(NH3-CI)：m/z 355(M+1).
                       实施例1
步骤A
Figure A20048002046700522
向该酮(ketone)(2.37g，5.22mmol)的THF(25mL)溶液加入六甲撑基亚胺(hexamethyleneimine)(600RL，5.32mmol)随后加入NaBH(OAc)3(3.50g，15.7mmol)。室温搅拌该反应过夜。然后加入甲醇(10mL)和水(1mL)生成澄清溶液。然后加入LiOH(1.00g)。室温搅拌16小时后，通过加入AcOH(3mL)酸化该反应。将1/4的该混合物在反相HPLC上纯化得到400mg所需酸，为顺式/方式异构体的混合物(基于纯化中所用的粗物质，收率为75％)。LC-MS测定C20H32N3O4S[M+H+]：计算值为410.20，测定值为410.25。
步骤B
Figure A20048002046700523
向来自步骤A的酸(80mg，0.196mg)、3-氟-5-(三氟甲基)苄胺(35μL，0.235mmol)、DMAP(5.0mg)和DIEA(70μL，0.402mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入EDC(56mg，0.29mmol)。室温搅拌该反应10小时，之后浓缩并经反相HPLC纯化得到所需产物(70mg，61％)，为4/1的顺式/反式异构体混合物。LC-MS测定C28H37F4N4O3S[M+H+]：计算值为585.24，测定值为585.2。
步骤C
Figure A20048002046700531
将步骤B的产物(60mg，0.102mmol)置于TFA(2.5mL)中。室温搅拌该澄清溶液40分钟，之后真空浓缩至干。将该油溶解于2mL的4NHCl的二氧六环中，然后真空浓缩至干得到所需的产物，为白色固体(50mg，88％).LC-MS测定C23H29F4N4OS[M+H+]：计算值为485.19，测定值为485.15。
步骤D
Figure A20048002046700532
向步骤C的产物(100mg，0.180mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入吡啶(500L，4.16mmol)随后加入Ac2O(133p.L，1.04mmol)。室温搅拌该反应2小时，之后加入甲醇淬灭(0.5mL)。所得反应混合物经反相HPLC纯化得到所需产物，为顺式/反式异构体的混合物。LC-MS测定C25H31F4N4O2S[M+H+]：计算值为527.20，测定值为527.15.
根据实施例1中描述的方法使用各种下表所示的R1、R2和R3取代基合成实施例2-12。这些组分可以购得或根据文献方法合成。
Figure A20048002046700541
  实施例   R1   R2   R3   分子式   计算分子量   测定值[M+H]+
  2   X1   Boc   Y1   C28H36F4N4O3S   584.24   585.20
  3   X1   Boc   Y2   C27H36F3N5O3S   567.25   568.25
  4   X2   Boc   Y1   C29H38F4N4O3S   598.26   599.30
  5   X1   H   Y1   C23H28F4N4OS   484.19   485.15
  6   X2   H   Y1   C24H30F4N4OS   498.21   499.15
  7   X2   H   Y3   C25H30F6N4OS   548.20   549.20
  8   X1   Ac   Y1   C25H30F4N4O2S   526.20   527.15
  9   X2   Ac   Y1   C26H32F4N4O2S   540.22   541.10
  10   X1   Ac   Y3   C26H30F6N4O2S   576.20   577.20
  11   X2   Ac   Y3   C27H32F6N4O2S   590.22   591.20
  12   X2   Piv   Y3   C30H38F6N4O2S   632.26   633.2

Claims (31)

1、式I化合物
其中
X是O、N、S、SO2或C；
R1选自：
氢、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-NR12SO2NR12R12、-COR11、-CONR12R12，以及苯基，其中：
所述烷基和环烷基未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、杂环基、＝O和-CN，
所述苯基和杂环基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和三氟甲基；
R11选自：羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，
R12独立选自：氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，
R13选自：氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，以及
R14选自：羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或可被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基；
R2选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，以及
(h)苯基；
R3选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)卤素，
(d)C1-3烷基，未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代：氟、羟基和-COR11，
(e)NR12R12，
(f)-COR11，
(g)-CONR12R12，
(h)NR12CONR13，
(i)-OCONR12R12，
(j)-NR12CONR12R12，
(k)杂环，
(l)-CN，
(m)-NR12-SO2-NR12R12，
(n)-NR12-SO2-R14，以及
(o)硝基；
R4选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，以及
(h)苯基；
R5选自：
(a)C1-6烷基，未取代或被1-6个氟、羟基或两者取代，
(b)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(c)-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(d)-S-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(e)吡啶基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，
(f)氟，
(g)氯，
(h)溴，
(i)-C4-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(j)-O-C4-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(k)苯基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，
(l)-O-苯基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，
(m)-杂环基，
(n)-CN，以及
(o)-COR11；
R6选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，
(d)氯，
(e)氟，
(f)溴，以及
(g)苯基；
R7选自：
(a)氢，
(b)(C0-6烷基)-苯基，
(c)(C0-6烷基)-杂环；
(d)(C0-6烷基)-C3-7环烷基；
(e)(C0-6烷基)-COR11；
(f)(C0-6烷基)-(亚烃基)-COR11；
(g)(C0-6烷基)-SO3H，
(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-以及-NR12-，
(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，
(j)(C0-6烷基)-CONR15-V-NR11-，其中V选自C1-6烷基或苯基，以及
(k)当X是O、S或SO2时，不存在；
其中R15是氢或C1-4烷基，或其中R15通过1-5个碳链与V的一个碳相连形成环，
C0-6烷基未取代或被1-5个取代基取代，其中取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-C0-6烷基
(d)-O-C1-3烷基，
(e)三氟甲基，以及
(f)-C0-2烷基-苯基，
苯基、杂环、环烷基以及C0-4烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-C0-3烷基-CONR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，
(i)-CONR12R12，以及
(j)-C0-3-杂环，
其中，苯基和杂环可以与另一杂环稠合，其自身可未取代或被1-2个独立选自羟基、卤素-COR11和-C1-3烷基的取代基取代，以及其中
亚烃基未取代或被1-3个独立选自下列的基团取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)C1-3烷基，
(d)苯基，以及
(e)杂环；
其R8选自：
(a)氢，
(b)当X是O、S、SO2或N时或者当有一双键连接R7和R10所连接的碳时，不存在，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)-COR11，
(h)-CONR12R12，以及
(i)-CN；
或者其中R7和R8可以连接在一起形成环，选自：
(a)1H-茚，
(b)2，3-二氢-1H-茚，
(c)2，3-二氢-苯并呋喃，
(d)1，3-二氢-异苯并呋喃，
(e)2，3-二氢-苯并硫代呋喃，
(f)1，3-二氢-异苯并硫代呋喃，
(g)6H-环戊[d]异唑-3-醇，
(h)环戊烷，以及
(i)环己烷，
其中所形成的环可未取代或被1-5个独立选自如下的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-C0-3-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，
(i)-CONR12R12，以及
(j)-C0-3-杂环；
或者其中R7和R9或R8和R10可连接在一起形成环，其为苯基或杂环，其中该环未取代或被1-7个独立选自下列的取代基所取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，以及
(i)-CONR12R12；
R9和R10独立选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d)C1-6烷基-COR11，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)当R9或R10通过双键与环相连时，＝O，
(h)卤素；
R16选自：
(a)氢，
(b)苯基，
(c)C1-6烷基，其未取代或被1-6个如下取代基取代：-COR11、羟基、氟、氯、-O-C1-3烷基；
虚线代表单键或双键；
及其药学上可接受的盐或各非对映体。
2、式Ia的权利要求1化合物：
Figure A2004800204670008C1
及其药学上可接受的盐或各非对映体。
3、式Ib的权利要求1化合物：
及其药学上可接受的盐或各非对映体。
4、式Ic的权利要求1化合物：
Figure A2004800204670009C1
及其药学上可接受的盐或各非对映体。
5、权利要求1的化合物，其中X是N、O或C。
6、权利要求1的化合物，其中R1选自-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、杂环以及(C0-6烷基)-(C3-7环烷基-(C0-6烷基)，
其中，烷基、杂环以及环烷基未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(f)C1-3烷基，
(g)-COR11，
(h)-CN，
(i)-NR12R12，以及
(j)-NCOR13。
7、权利要求1的化合物，其中R1是-C1-6烷基，其未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，以及
(e)-COR11；
C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，以及
(c)-COR11；以及
-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，其未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，以及
(e)-COR11；
未取代或被-NCOR13或-NR12R12取代的杂环。
8、权利要求1的化合物，其中R1选自：
(a)C1-6烷基，
(b)羟基取代的C1-6烷基，
(c)1-6个氟取代的C1-6烷基，
(d)未取代或被NHCOR13取代的噻唑。
9、权利要求1的化合物，其中R1选自：
(a)-CH(CH3)2，
(b)-C(OH)(CH3)2，
(c)-CH(OH)(CH3)，
(d)-CH2CF3，以及
(e)-噻唑，在该噻唑环的4位键连于母核，未取代或在该噻唑环的2位被-NHCOCH3取代。
10、权利要求1的化合物，其中R2是氢。
11、权利要求1的化合物，其中R3选自：
(a)氢
(b)卤素
(c)羟基
(d)C1-3烷基，其中烷基未取代或被1-6个独立选自氟和羟基的取代基取代，
(e)-COR11，
(f)-CONR12R12，
(g)杂环，
(h)-NR12-SO2-NR12R12，
(i)-NR12-SO2-R14，
(j)-SO2-NR12R12，
(k)硝基，以及
(l)-NR12R12。
12、权利要求1的化合物，其中R3选自：
(a)氢，
(b)氟，以及
(c)三氟甲基。
13、权利要求1的化合物，R3选自氟和三氟甲基。
14、权利要求1的化合物，其中R4是氢。
15、权利要求1的化合物，其中R5选自：
(a)被1-6个氟取代的C1-6烷基，
(b)被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，
(c)氯，
(d)溴，以及
(e)苯基。
16、权利要求1的化合物，其中R5选自：
(a)三氟甲基，
(b)三氟甲氧基，
(c)氯，
(d)溴，以及
(e)苯基。
17、权利要求1的化合物，其中R5是三氟甲基。
18、权利要求1的化合物，其中R6是氢。
19、权利要求1的化合物，其中R7选自苯基、杂环、C3-7环烷基、C1-6烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V选自C1-6烷基或苯基，以及
其中苯基、杂环、C3-7环烷基和C1-6烷基未取代或被1.5个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-杂环，以及
(i)-NR12R12。
20、权利要求1的化合物，其中R7选自苯基、杂环、C3-7环烷基、C1-4烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，
其中V选自C1-6烷基或苯基，以及
其中苯基、杂环、C3-7环烷基和C1-6烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-3烷基，
(d)-O-C1-3烷基，
(e)-COR11，以及
(f)杂环。
21、权利要求1的化合物，其中R7选自
(a)氢，
(b)-COR11，
(c)-CONHCH3，
(d)苯基，
(e)杂环。
22、权利要求l的化合物，其中当X是C时，R8选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)-CN，以及
(d)-F。
23、权利要求1的化合物，其中R8是氢。
24、权利要求1的化合物，其中R7和R8可连接在一起形成选自1H-茚和2，3-二氢-1H-茚的环，
其中所形成的环可未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-3烷基，
(d)-O-C1-3烷基，
(e)-COR11，以及
(f)杂环。
25、权利要求1的化合物，其中R9和R10独立选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)-CH3，
(d)-O-CH3，以及
(e)＝O，这里R9和/或R10通过双键与环相连。
26、权利要求1的化合物，其中R9和R10是氢。
27、权利要求1的化合物，其中R16是氢。
28、一种药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物。
29、一种调节哺乳动物体内趋化因子受体活性的方法，其包括给予有效量的权利要求1的化合物。
30、一种治疗、缓解、控制炎性和免疫调节性紊乱或疾病或者降低其危险的方法，包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
31、一种治疗、缓解、控制风湿性关节炎或者降低其危险的方法，包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
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