CN1867575A - 氟达拉滨磷酸酯的制备方法 - Google Patents

氟达拉滨磷酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本文说明了9－β－D－阿拉伯呋喃糖基－2－氟代腺嘌呤－5’－磷酸酯的制备方法，该方法以9－β－D－阿拉伯呋喃糖基－2－氟代腺嘌呤为起始原料，通过使其与磷酸三乙酯和磷酰氯的混合物反应并使用甲苯后处理进行。

Description

氟达拉滨磷酸酯的制备方法
本发明涉及9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯(9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine-5’-phosphate)的制备方法。
上述化合物(其国际公用名称为氟达拉滨磷酸酯)以式(A)代表：
Figure A20048003027300031
它是9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤(其国际公用名称为氟达拉滨)的药物前体，上述药物以式(B)代表，可用作抗癌剂。
氟达拉滨磷酸酯的制备可见于许多专利中，它们全都是基于氟达拉滨的。
US4,357,324叙述了用磷酰氯和磷酸三甲酯在0℃下进行磷酰化；用水水解，生成钠盐接着将后者转化成自由酸的方法。
该专利中叙述的方法可得到的产量一般，难于以工业规模再现。而且，该方法使用羟胺(在萃取阶段)，也就是说，使用可能爆炸的化物，因此不易大规模使用。
US5,110,919叙述了一种应用磷酰氯和磷酸三甲酯在0℃下磷酰化的方法。后处理方法是加入水和二氯甲烷，在搅拌下静置到两相分离。这时，用倾析法除去二氯甲烷，得到潜黄色的胶状残留物，将其溶于热水(50℃)留待沉淀。所得到的“粗产物”的唯一表征是分解点(200-250℃)，用薄层色谱纯化。利用通过树脂回收第二次产出物，将得到的固体从水中重结晶。
这种方法的缺点是使用含氯溶剂；使用难于在工业规模上实现的倾析操作，另外，还会生成在工业规模上给反应器搅拌引来很大麻烦的胶状残留物。
WO92/00312叙述了在无水条件下进行磷酰的方法，其中，另一方面，将原料氟达拉滨在真空下干燥，另一方面，将磷酸三甲酯蒸馏(除去前、后馏分)以保证体系做到最大程度的无水化。这一方法的缺点是基于无水试剂及原料的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种没有现有技术方法缺点的制备氟达拉滨磷酸酯的方法。
本发明包括氟达拉滨磷酸酯的制备方法，其中要在搅拌下将氟达拉滨与短链三烷基磷酸酯和磷酰氯在低于-5℃的温度下反应；而后将非质子的非极性有机溶剂在搅拌下加入所得的混合物中，继续在低于-5℃的温度下操作，接着使最终产物沉淀。
原料氟达拉滨不必是无水的，也不必先行真空干燥；在本发明的最佳实施方案中，氟达拉滨的含水量不高于0.5％[用卡尔·费歇尔(K.F)法测定]。
“短链三烷基磷酸酯”指的是式(RO)3PO的化合物，式中R是具有1到4个碳原子的烷基；适合本发明的优选的短链三烷基磷酸酯是磷酸三甲酯和磷酸三乙酯，特别优选磷酸三乙酯，短链三烷基磷酸酯不需要预先蒸馏，而是可以采用其一般市售的形式。对于每摩尔氟达拉滨，短链三烷基磷酸酯的优选用量为5到8摩尔，更优选6到7摩尔(最佳实现方案中用6.8摩尔)，而对于每摩尔氟达拉滨，磷酰氯的用量优选1到4摩尔，更优选2到3摩尔(最佳实现方案中用量2.4摩尔)。
反应通常在-10℃以下进行，优选在-10℃到-15℃下进行。反应时间通常为24到48小时(依反应器的大小和试剂的量而定)。
非质子非极性有机溶剂优选烃溶剂，更优选甲苯；对每摩尔氟达拉滨，其用量为50到150摩尔，优选100到110摩尔，优选将温度与反应混合物相同的溶剂逐滴加入。
将这样得到的固体真空过滤，无需倾析，倾析必然会导致产物的丢失而且从工业的观点来看倾析是难于操作的。
产物可以在树脂上纯化(优选酸型树脂，比如，DOWEX 50×8TM树脂)以便得到高质量的产物，并且可以在升高的温度下从水中重结晶。
在本发明的最佳实现方案中，将原料氟达拉滨悬浮在约10体积的EtOH中使其从EtOH中重结晶。将整个体系加热回流，在(78℃)约1小时，而后冷却至环境温度并过滤，用约1体积的EtOH洗涤滤饼。除了除去过量水之外，这一过程还可以改进氟达拉滨的质量(而无须借助于在真空下脱水)，而且，这一方法不牵涉产物在母液中损失的问题。
正如在下面的实施例中可以看到的，从本发明的方法，可以得到高产率、高纯度的氟达拉滨磷酸酯而不必应用无水物质和/或非氯化溶剂。
实施例1
将氟达拉滨(19.5g；0.0683摩尔)和(EtO)3PO(79.1ml；0.465摩尔)放入冷却到-15/-20℃的反应器中。
将POCl3(15.3ml；0.164摩尔)用约1小时的时间逐滴加入，同时要保持内部温度在-10/-15℃。在-10/-15℃下搅拌48小时；当氟达拉滨的量，在HPLC面积中，小于2％时则认为反应已经完全。然后将冷甲苯(780ml，40体积)在约1.5小时内加入，维持搅拌，仍保持在-10/-15℃下1-2小时。过滤，滤饼用20ml甲苯洗涤。将湿固体(约35g)悬浮到40ml水中，用32％的NaOH(约20ml)将pH调整到11。将溶液过滤到盛有Dowex树脂的烧杯中。[树脂必须首先被活化和洗涤如下：用软化水洗涤，直至洗涤水变成无色的；用约20ml 5％的HCl酸化，用软化水洗至pH中性]。全部物质搅拌15分钟并用隔膜过滤。将树脂再悬浮在500ml水中。搅拌15分钟接着再用隔膜过滤。重复这一操作，直至滤液中不再有氟达拉滨磷酸酯为止。将含有产物的部分真空挥发(温度最高30-35℃)以减小其体积，直至所希望的产物沉淀，最终产物过滤并在60℃真空干燥至恒重。得到纯度高于97.5％的白色固体产物10.1g(产率40％)。可以将这种固体重结晶如下：将其悬浮在10体积的水中，将全部物质在70℃下加热1小时，趁热过滤，用丙酮洗涤滤饼，得到纯度高于99％的产物。

Claims (11)

1、从氟达拉滨开始制备氟达拉滨磷酸酯的方法，该方法包括如下步骤：(a)使氟达拉滨与短链三烷基磷酸酯和磷酰氯在-5℃以下的温度下反应；(b)向这样得到的混合物中加入非质子非极性有机溶剂，从而使氟达拉滨磷酸酯沉淀。
2、权利要求1的方法，其特征是：按卡尔·费歇尔(K.F.)法测定的起始氟达拉滨的含水量不高于0.5％。
3、权利要求1的方法，其特征是：短链三烷基磷酸酯是式(RO)3PO的化合物，式中R是碳原子数为1到4的烷基。
4、权利要求1的方法，其特征是：三烷基磷酸酯选自磷酸三甲酯和磷酸三乙酯，优选磷酸三乙酯。
5、前述权利要求中任一项的方法，其特征是三烷基磷酸酯的用量是每摩尔氟达拉滨5到8摩尔，优选6到7摩尔。
6、前述权利要求中任一项的方法，其特征是磷酰氯的用量是每摩尔氟达拉滨1到4摩尔，优选2到3摩尔。
7、前述权利要求中任一项的方法，其特征是非质子非极性有机溶剂是烃溶剂。
8、前述权利要求中任一项的方法，其特征是非质子非极性有机溶剂为甲苯。
9、前述权利要求中任一项的方法，其特征是非质子非极性有机溶剂在-5℃以下的温度下加入。
10、前述权利要求中任一项的方法，其特征是非质子非极性有机溶剂的用量为每摩尔氟达拉滨50到150摩尔，优选100到110摩尔。
11、前述权利要求中任一项的方法，其特征是其实施的温度低于-10℃，优选-10到-15℃。
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