JPH02502535A

JPH02502535A - イノシトールホスフェート同族体

Info

Publication number: JPH02502535A
Application number: JP63502236A
Authority: JP
Inventors: ポッター，バリー・ビクター・ロイド
Original assignee: リサーチ・コーポレーション・リミテッド
Priority date: 1987-03-11
Filing date: 1988-03-10
Publication date: 1990-08-16
Also published as: WO1988007047A1; EP0354904A1; GB8705811D0; CA1309415C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イノシトールホス７ニート同族体本発明はイノシトールホスフェートエステルの同族体およびその製法に関する。

イノシトール［Ｃ，Ｈａ　（ＯＨ）ｉ］は９種の異性体形があるヘキサヒドロキシシクロヘキサンである。Ｊ’Ｑ−イノシトールはｃｉｓ−１。

２　、３　、５−ｔｒａｎｓ−４、６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサンである。

ある種のイノシトールホスフェートは公知である。商業上重要でよく知られＩ；誘導体の１つはフィチン酸（イノシトール六リン酸）である。まブニＤ−ｍｙｏ −イノシトール−１，３，４−トリスホス７ニート、１．４．５−異性体および１，４．５．６−および１．３，４．５−テトラキスホスフニートも公知である。これらの分子はそれらの生物学的役割はまだ十分解明されていないにものの生物学的に重要である。それらは単離するのが幾分困離で、天然源からの収率は低い。

１．４．５−トリスホスフニートエステルの合成はＰ　（Ｖ）剤を用いるリン酸化によって達成されているが、十分に満足すべきものではなく、該方法ではしばしば望ましくない工員ホスフェート環が形成される。

イノシトールホスフェートの生物学的重要性は多くの現在における興味および研究の対象となっている。イノシトールホスフェートが関与することが判明しているｌの領域は細胞中でのカルシウムイオン輸送機構におけるものである。よって、イノシトールホスフェートエステルの生化学に科学的研究を指向する物質ｊ；ついての要求が存在し、勿論、かかる物質はイノシトールホス７ニート生化学の機能不全により生起する臨床病の治僚で薬理学的有用性を有し得る。

本発明により、一般式Ｉ：Ｃ，Ｈ，（ＯＨ）、ｒ（ＯＰＯ！Ｓ）　２−Ｌ　［（ＯＰＯ，Ｏ）”）　＠−５ −ｓ（Ｉ）［式中、ｎはＯまたは］ないし５の整数であってｍは１ないし６の整数を意味する］を有するイノシトールホスホロチオニートが提供される。

かくして、本発明は、その６個のヒドロキシル基のうち１個またはそれ以上がホスホロチオエート基によってエステル化され、残存する部位がヒドロキシルもしくはホスフニートエステル基によって占められたイノシトール分子を提供するものである。

チオエート基の硫黄原子は研究試薬用の放射能標識化合物を提供するために硫黄の放射性同位元素であってもよい。

また、本発明は、一般式■；Ｃ＊Ｈｓ　（ＯＢ）−［０Ｆ（ＯＣＨｚＣＨｘＣＮ）ｓ］　ｓ−−（ＩＩ）［式中、ｎは０または１ないし５の整数であってＢはヒドロキシル−保護基を表す］を有するイノシトール誘導体を元素硫黄の溶媒中溶液と反応させ、次いで反応生成物から該保護基を除去することを特徴とする一般式：％式％［式中、ｎはＯま！：は１ないし５の整数であってｍは１ないし６の整数を意味する］ヲ有するイノシトールホスホロチオニートの製法を提供するものである。

式■中のＢで表されるヒドロキシル−保護基は好ましくはベンジル基である。２１法として、ｎが偶数であり、それによりヒドロキシル基がペアで保護される場合は、インプロピリデンのごとき二価基を用いることもできる。

かくして、一般式■の化合物は別の弐ＨＡまたは■Ｂ：ＣａＨｉ（ＯＢｚ）、　［０Ｐ（ＯＣＨ，ＣＨ２ＣＮ）！］　６−。

（ＩＩＡ）Ｃ＝Ｈ＝（０−ｉ　　Ｐ　　ｒ　’−０）−ＥＯＰ　（ＯＣＨ２ＣＨｚｃ　　Ｎ）ｘコ　。

（ＩＩＢ）Ｅ式中、Ｂｚはベンジル基、ｉｅｒ’はインプロピリデン基、ｎは０まｔ；は１ないし５の整数、ｍは０まには１まプニは２であってｐは２または４または６を意味する］を有する。

一般式■の化合物を、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのごときヒドロペルオキシドで酸化して弐１〕；ＣｓＨｓ（ＯＢ　　Ｚ　）−［ＯＰ　Ｏ（ＯＣＨｘＣＨ２ＣＮ）ｓコ　ｓ−、ｌ）を有する化合物を形成でき、次いでこれを還元してヒドロキシ基を脱保護し、ホスフニートエステル基を形成できる。

出発物質、すなわち前記にて定義した一般式■を有するイノシトール誘導体は、一般式■：ＣｓＨｓ　（ＯＢ）　−（ＯＨ）　＠−−（ＩＩ［）［式中、ｎおよびＢは前記で定義したに同じ］を有する化合物を式■：（ｉＰｒ）ｚＮＰ（Ｃ（１）○ＣＨ！　ＣＨ！　ＣＮ　　　（ｒＶ　）〔式中、ｉＰｒはイソプロピル基を表す］を有するクロロ（２−シアノエトキシ）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノホスフィンと反応させて一般式Ｖ：ＣｓＨｉ　（ＯＥ）　、　Ｉｏ　Ｐ　（ＯＣＨＩＣＨ２ＣＮ）Ｎ　（ｉＰｒ）　ａ］　５−−（Ｖ）１式中、ｎ％ＢおよびｉＰｒは前記で定義したに同じ］を有する化合物を得：次いで式Ｖの化合物をテトラゾールおよび２−シアノエタノールと反応させて一般式Ｉの該化合物を得ることＩ：よって調製できる。

ベンジル化イノシトール出発物質（前記式ｍ）は、ジニイ・ギツプ、アール・ギツプ、ニス・パイネおよびアール・コナント（Ｊ、Ｇｉｇｇ。

Ｒ，Ｇｉｇｇ、　Ｓ、　Ｐａｙｎｅ　＆　　Ｒ，Ｃｏｎａｎｔ）　　；カルボヒトラード・リサーチ（Ｃａｒｂ、　Ｒｅｓ、）、　１４０．ｃ　ｌ　、（１９８５）；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイニティ・パーキン・トランスアクションズ（、Ｌ　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋ、　Ｔｒａｎｓ、　）１．　　（１９８７）　、　４２３に記載されている方法に従って、インプロピリデン誘導体を経由し、イノシトールから調製できる。該インプロピリデン含有出発物質およびそれらの調製はジェイ・ギツプ、アール・ギツプ、ニス・パイネおよびアール・コナント（Ｊ、　Ｇｉｇｇ、　Ｒ，Ｇｉｇｇ、　Ｓ、　Ｐａｙｎｅ　＆　　Ｒ，Ｃｏｎａｎｔ）　　；カルボヒトラード・リサーチ（Ｃａｒｂ、　Ｒｅｓ、）、１土２．１３２　（１９８５）に記載されている。

弐■を有する試薬に関しては、エヌ・ディ・シンハ、ジェイ・ビルナート、ジェイ・マクマナスおよびエイチ・ケスター（Ｎ、　Ｄ、　５ｉｎｈａ、　Ｊ、　Ｂｉｅｒｎａｔ、　Ｊ、　ＭｃＭａｎｕｓ　＆　Ｈ，Ｋｏｅｓｔｅｒ）　；ヌクレイツク感アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌ、　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、　）、１２．４５３９（１９８４）なる文献がある。この試薬は原理的にはポリヌクレオチドの合成に意図して使用されるものである。例えば、欧州特許出願３５７１９号および米国特許出願３５３４０１７号；４４１５７３２号および４４５８０６６号参照。

また、本発明は、一般式■；ＣａＨｓ　（ＯＢ）−［０Ｐ（ＯＣＨｘＣＨｘＣＮ）ｘ］　ａ−１（ＩＩ）１式中、ｎは０または１ないし５の整数であってＢはヒドロキシル保護基を表す］を有するイノシトール誘導体を有機過酸化物と反応させ；次いで反応生成物から該保護基を除去することを特徴とする一般式Ｉ：ＣｓＨｓ　（ＯＨ）　−［（ＯＰ　Ｏｉｓ）　”−］　−［（ＯＰ　Ｏｚｏ）　２−］　］＊−−−９式中、ｎは０または１なレル５の整数であってｍは０を意味する］を有するイノシトールホスフェートの製法を提供するものである。

有機過酸化物は好ましくはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。

例としてｍｙｏ−イノシトールのテトラベンジル化誘導体を用いる本発明の反応系図を示す添付図面を参照されたい。（ＤなレルＣ４ｖ）として図面中で示す工程に関係する試薬は以下のとおりである：Ｃ：）’；りａｏ）ｙン中の（ｉＰｒ）ｘＮＰ　（Ｃｆｆ　）ＯＣＨｚＣＨｚＣＮ。

Ｃ：　Ｈｓ　Ｎ　（＋Ｐ　ｒ）’　！（ｉｉ）ジクロロメタン中のテトラゾール、ＨＯＣＨ，ＣＨＩＣＮ（ｉｉｉ）　ｔｅｒｔ−Ｂ　ｕ　ＯＯＨ（Ｘ−０について）：ビリジン中の硫黄（Ｘ−Ｓについて）；および（ｉｖ）６０℃のＮＨ４０Ｈ１引き続いての液体Ｎ　Ｈａ中のナトリウ以下の寅施例において例を挙げて本発明を説明する。

（＋、−）−１，２，４−トリー〇−ベンジルーｍｙｏ−イノシトール（０゜２０ミリモル）をジクロロメタン中のクロ０（２−シアノニドキシ）−Ｎ、Ｎジインプロピルアミノホスフィン０．６６ミリモルおよびジイソプロピルエチルアミン（０，６０ミリモル）で処理してトリスホスホルアミダイトを得た。該トリスホスホルアミダイトとテトラゾールおよび２−シアノエタノールとの反応により収率約９０％でトリスホスファイトトリエステルを得た。”Ｐ　　ＮＭＲスペクトロスコピーにより、ホスフッイトトリエステルのうち２つについてのＡＢ系の形態において’Ｊｐｐスピンースピンカップリングが示され、隣接４．５−ジオール系のホスフィチル化が確認された。

ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド無水物での酸化により、トリホス７エートエステルが定量的に得られ、液体アンモニア中のナトリウムを用いる最終のデブロッキング（ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ）によりベンジル基の還元的除去およびベータ脱離による２−シアンエチル基の除去がなされてトリホスフニート生成物が得られ、これをイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。他のイノシトールホス７ニートの痕跡量汚染物を除去するｔ；めｊ；、精製物をさらにＨＰ　Ｌ　ＣＩ：よって精製した。Ｄ　Ｌ−＋＋＋）・０−イノシトール−１，４，５− ）リスホスフェートを約５０％の収率で得１；。精製した生成物の３１Ｐおよび ’ＨＮＭＲスペクトルおよびＳＡＢマススペクトルは天然源から単離した同化合物ｌ；ついて報告されているものに一致し！：。

実施例２（＋、−）−１，２，３，４−テトラ−０−ベンジルｍｙｏ−イノシトールをジクロロメタン中のクロロ（２−シアノエトキシ）　−Ｎ、Ｎジイソプロピルアミノホスフィン２等量で処理してビスホスホルアミダイトを得た。該ビスホスホルアミダイトをテトラゾールおよび２−シアノエタノールで処理してビスホスファイトトリエステルを得た。

”ＰＮＭＲスペクトロスコピーは、４．５−ビスホスファイトトリエステル系に帰せられるＡＢ系により燐の約９０％が計数できることを示しツ；。

該ビスホスファイトトリエステルをｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドで酸化してビスホス２ニートトリニスチルを得た。アンモノリシスＩ＝より２−シアンエチル基を除去しく温和なアンモノリシスが各ホスホトリエステルから２−シアノエチル基１個のみを除去するごとく６０℃までの３時間の加熱が必要であった）、液体アンモニア中のナトリウムでの処理によりベンジル基を定量的に除去して（＋、−）ｍｙｏ−イノシトール４．５−ビスホスフニートを得た。

実施例３前記実施例２に記載したごとくに調製しｆ：、４．５−ビスホスファイトトリエステルを硫黄のピリジン中溶液と友応させてビスホスホロ−チオエートトリニスチルを得、引き続いて液体アンモニア中のナトリウムを用いて保護基を除去して（＋、−）ｍｙｏ−イノシトール４．５−ビスホスホロチオエートを得た。特別の用途として、硫黄を放射能活性とできる。

大罠匠主（＋、−）　−１，２，４，５−ビスイソプロピリデン−ｒｒｌｙＯ−イノシトール（０，３２５ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｇ）中のクロロ（２−シアノエチル７）−Ｎ、Ｎジイソプロピルアミノホスフィン（０，７１５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０，７１５ミリモル）と１時間反応させてビスホスホルアミダイトを得た。テトラゾールおよび２−シアンエタノール（各０．７１５ミリモル）との反応により、１．４−ビスホス７アイトトリエステルを得た。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドートトリニスチルを得ｔ；。アンモノリシス（６５℃で２時間）により２−シアノエチル基を除去し、過剰のｐｏｗｅｘ　（間諜）Ｈ”イオン交換樹脂で水中のアンモニウム塩を処理してｍｙｏ−イノシトール１．４−ビスホスフニート（８０％）を得、これを固体シクロヘキシルアンモニウム塩に転換した。

実施例５前記実施例４に記載したごとくにして得たビスホスファイトトリエステル（０．３２５ミリモル）をピリジン（２ｍ１２）中の硫黄（２００ｍｇ）を用いて酸化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させた。アンモノリシス（６５°Ｃで３時間）によりビスホスホロチオニートを得、Ｄｏｔｅｘ　（間諜）Ｈ”イオン交換樹脂で３時間処理し、続いての蒸発およびアンモニア添加により粗製アンモニウム塩をガム状物として得、これをメタノールでトリチニレートシて（＋、−）−イノシトール１．４−ビスホスホロチオニートのアンモニウム塩を白色固体として得た（５１％）。

寅施例６同様にして、前記したごとくホスホルアミダイトを経由し、（土）−１，２，４ −トリー〇−ベンジルーｍｙｏ−イノシトールを対応するトリ　［ジ（２−シアツユチル）］ホスファイトに転換し、次いでピリジン中の硫黄を用いて酸化しｔ：。液体アンモニア中のナトリウムを用いてすべての保護基を完全に脱保護し、２−シアンエチル基をベータ脱離によって除去し、ベンジル基を切断して粗製生成物を得た。

炭酸水素トリエチルアンモニウムの直線グラジェントを用いるＤＥＡＥセファデックスＡ−２５（商標）のカラム上で粗製生成物を精製し、８００ｍＭ緩衝液付近で溶出するＤ　Ｌ−ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリホスホロチオエートを約２５％の収率で得た。

［”Ｐ　ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，ｐＨ９）プロトンカップリングδ、　３ｄ。

４２．０　（ＪｐＮ＝８．０Ｈｚ）；　４４．９　　（Ｊｐ−＝９．３Ｈｚ）；　４５゜１　（ＪｐＮ−９，３Ｈｚ）］　　（第２図に示す）。プｏ）ンーカッ７’）ング”ＰＮＭＲスペクトルは、ホスホロチオニートについて予期されるごとく、共鳴が約４０ｐｐｍ低磁場ヘシフトする以外は、標品Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリスホスフェートおよびその合成によるＤＬ−異性体について報告されているものと同様であった。

ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリスホスフェートについて特異的であるラット小脳膜レセプターー結合アッセイを用いるトリスホスホロチオニートの生物学約評価において、トリスホスホロチオニートはかかるレセプターについて高い親和性を有することが判明し、これはレセプター一連結ホスホイノシチド代謝についての研究における流貢同族体の能力を示す。加えて、十分な作動物質として浸透性化細胞からカルシウムを放出させ、ＥＤ、。は１．４．５−）リスホスフニートのたかだか３倍であることが判明した。

室温にて（±）−１，２：４．５−ジイソプロピリデン−ｍｙｏ−イノシトール（０，３２５ミリモル）をジクロロメタン中のクロロ（２−シアノエトキシ）− Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノホスフィン（０，７１５ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０，７１５ミリモル）で１時間処理して対応するビスホスホルアミダイトを得た［♂、（ＣＨ２ＣΩ：）４ｓ、１５２．２４．１５２．３０．１５２．６７．１５２．７１］。２債のキラル燐中心のために、等しくなし１ニビマーベアに対応する”Ｐ　ＮＭＲ共鳴が観察された（強度比、低磁場ペア：高磁場ペア、約２＝１）。

ビスホスホルアミダイトとテトラゾールおよび２−シアノエタノール（各０．７１５ミリモル）との反応により、ビスホスファイトトリエステルを得た［δ、ＣＣＨ２ＣＱ　２）２　Ｓ、ｌ　３８．８．１３９゜６１１゜ピリジンＣ２ｍＱ＞中のＷＬ貢（２００ｍｇ）を用いて該ビスホスファイトトリエステル（０，３２５ミリモル）をビスホスホロチオニートエステルまで酸化した。反応混合物を連通し、液体を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解しＩ；［δ 、（ＭｅＯＨ）２ｓ、６５．８５．６７．４１１゜アンモノリシス（６５°Ｃで３時間）により、ビスホスホロチオニート加工の２のインプロピリデンケタール［ｄ。

（Ｄ２０．ｐＨ１２）プロトンカップリング、δ、４３．１６、Ｊ−１０，９６Ｈｚｌを得、水中の過剰のＤｏｗｅｘｌ（”　（商標）イオン交換樹脂での３時間の処理、続いての蒸発およびアンモニアの添加により粗製ガム状物を得、これをメタノールでトリチュートしてごく少量の不純物を含む（：：）−ｍｙｏ−イノシトール−１，４−ビスホスホロチオニー　ト（５１％収率）　（７）７　ンモニ’）ムａＥ　［δ、　（ＤｚＯ１ｐＨ１２）プロトンカップリング、ｃｌ、４４．８２、Ｊ　廊８．５２　Ｈｚ　；　ｄｓ　　４６．３４、Ｊ−９，７４］を得た。最終的な精製を前記したＤＥＡＥセファデックス帽１）カラム上で行った。

精密ＮＭＲ管中の１ｍＭ　ＭｇＣＱ　、およびＯ−１ｍＭ　Ｚ　ｎ　ＣＱ　ｚ（０，５ｍ１２．約５０％Ｄ、０）を含有するｐＨ１ｏ、］の１１００ｍＭグリシン緩衝に溶解したｆｆ１）″０−イノシトールー１，４−ビスホスホロチオエート（２５マイクロモル）にアルカリ性ホスファターゼ（３０マイクロリツトル、２５ユニツト）を添加し、３１ｐスペクトルをモニターした。数時間にわ！二ってモニターした場合、ＮＭＲスペクトルの変化は観察されず、−昼晩のインキュベーション（２３時間により、ビスホスホロチオエートに帰属すべき２個のピークが示されただけであった。同様の実験でビスホス７エートエステルを用いて比較すると、ホスファターゼによるビスホスフェートのモノホスフェートおよび無機燐酸塩への分解についての明確な証拠が観察された。また、イノシトール１，４．５−トリスホスフェート−特異性５−ホスファターゼ酵素の作用に対して耐性であることが判明し、かくしてホスホロチオニート同族体のホスファターゼ耐性が証明さ罠産！ｌ鼠旦旦上ｉこれまでの実施例に記載したのと同様の方法により、以下のイノシトールホスホロチオニートを調製することができる：ｇ　、　　　ｍｙｏ−イノシトール−］ −ホスホロチオエート９、　　　ｍｙｏ−イノシトール−１，４−ビスホスホロチオニート１０、　　ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリホスポロチオニート１１、ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリホスホロチオニートコ）　　　　　１２．　　ｍｙｏ−イノシトール−１，３，４，５−テトラキスポスポロチオニート１３、　　ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５，６−チトラキスポスポロチ１４、ｍｙｏ−イノシトール−１，３，４，５，６−ペンタキスボスポロチオニート１５、　　ｍｙｏ−イノシトール−１，２，３，４，５，６−ヘキサキスポスホロチオエート。

これらの生成物の光学的立体配置を出発物質の光学的立体配置によって決定しｔ；。生成物の前駆体が光学的に分割される場合、該分割は生成物の立体配置に反映されるものである。

実施例１６（±）−２，３，６−トリー０−ベンジル−１，４−（２，２，２−）リクロロエチルホスフニート）−ｍｙｏ−イノシトール（０，０９１グラム、８０マイクロモル）を乾燥したアセトニトリル（１ｍΩ）に溶解した。

この溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミン（０，０１１グラム、８０マイクロモル）８よびクロロ（２−シアノエチル）−Ｎ、Ｎ−ジインプロピルアミノホスフィン（０，０２４グラム、１００マイクロモル）を添加した。混合物を室温で１時間放置した。次いで、反応混合物をテトラゾール（０，０１４グラム、２００マイクロモル）および２−シアノエタノール（０，０１４グラム、２００マイクロモル）で処理した。室温でのさらに１時間後、得られｌ；ホスファイトトリエステルを室温にてピリジン（２ｍΩ）中の硫黄（０，５グラム）で１６時間酸化した。

すべての揮発性生成物を蒸発させ、残渣を乾燥したジオキサン（１ｍΩ）Ｉ：溶解しツ：９この溶液をナトリウム（０，５グラム）の液体アンモニア（５０ｍΩ ）中溶液に添加した。１Ｏｆ３−後、反応物をメタノールでクユンチし、アンモニアを蒸発させた。残渣を水（１００ｍＱ）中に取り、Ｄｏｔｅｘ　（商り）（ −イオン交換樹脂で溶液が酸性になるまで処理した。樹脂を＃過ｌこよって除去し、溶液をトリ；チルアミンで塩基性化した。溶媒を蒸発除去し、得られた残渣を水に溶解した後、次酸水素トリエチルアンモニウム（各１５０ｍＭないし１Ｍまでの６００ｍ１２）のグラジエントを用いるＤＥＡＥセフアゾ７クス（商標）Ａ−２５ｊＪｆ脂（１２ｘ２．５ｃｍ）カラム上のクロマトグラフィーに付しブニ。

Ｄ　Ｌ−ｍｙｏ−イノシトール−１，４−ビスホスフェート−５−ホスホロチオニートはトリエチルアンモニウム塩として５５０ｍＭ緩衝液付近で溶出した。プールした画分の蒸発により、生成物をガラス状物として得た（３５マイクロモル、４４％、”Ｐ　　ＮＭＲ，δ（Ｈｘ　ｏ　）２．６．４．６、（Ｐｏ、２つ、４５．０　（ＰＳＯｚ”つＬ５　　　　　　に　　　　　Ｌ３　　　　　　Ｌ２ｐｐｍ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ；Ｃ６Ｈ６（ＯＨ）ｎ［（ＯＰＯ２Ｓ）２−］ｍ［（ＯＰＯ２Ｏ）２−］６−ｍ− ｎ（Ｉ）［式中、ｎは０または１ないし５の整数であってｍは１ないし６の整数を意味する〕を有するイノシトールホスホロチオエート。
２．ｍｙｏ−イノシトール−１−ホスホロチオエート。
３．ｍｙｏ−イノシトール−１，４−ビスホスホロチオエート。
４．ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリスホスホロチオエート。
５．ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５−トリスホスホロチオエート。
６．ｍｙｏ−イノシトール−１，３，４，５−テトラキスホスホロチオエート。
７．ｍｙｏ−イノシトール−１，４，５，６−テトラキスホスホロチオエート。
８．ｍｙｏ−イノシトール−１，３，４，５，６−ペンタキスホスホロチオエート。
９．ｍｙｏ−イノシトール−１，２，３，４，５，６−ヘキサキスホスホロチオェート。
１０．硫黄原子を放射性同位元素であるこれまでの請求の範囲いずれか１項に記載のイノシトールホスホロチオエート。
１１．一般式ＩＩ：Ｃ５Ｈ６（ＯＢ）ｎ［ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）２〕６−ｎ（ＩＩ）［式中、ｎは０または１ないし５の整数であってＢはヒドロキシル−保護基を表す］を有するイノシトール誘導体を溶媒中の元素硫黄の溶媒中溶液と反応させ；次いで反応生成物からヒドロキシル−保護基を除去することを特徴とする一般式Ｉ：Ｃ６Ｈ６（ＯＨ）ｎ［（ＯＰＯ２Ｓ）２−］ｍ［（ＯＰＯ２Ｏ）２−］６−ｍ− ｎ（Ｉ）［式中、ｎは０または１ないし５の整数でおってｍは１ないし６の整数を意味する］を有するイノシトールホスホロチオエートの製法。
１２．式ＩＩ中のＢにより表されるヒドロキシル−保護基がベンジル基であり、従って式ＩＩの化合物が式ＩＩＡ：Ｃ５Ｈ６（ＯＢｚ）ｎ［ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）２〕５−ｎ（ＩＩＡ）［式中、Ｂｚはベンジル基、ｎは０または１ないし５の整数を意味する］を有する請求の範囲第１１項に記載の製法。
１３．ｎが偶数であり、式ＩＩ中のＢにより表される基がイソプロピリデン基であり、従って式ＩＩの化合物が式ＩＩＢ：Ｃ６Ｈ６（Ｏ−ｉＰｒ′−Ｏ）ｍ［ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）２］ｐ（ＩＩＢ）［式中、ｉＰｒ′はイソプロビリデニル基、ｍは０または１または２であってｐは２または４または６を意味する］を有する請求の範囲第１１項または第１２項記載の製法。
１４．硫黄との反応を硫黄のビリジン中溶液で式ＩＩの化合物を処理することによって行う請求の範囲第１１項または１２項または１３項記載の製法。
１５．保護基をナトリウムおよび液体アンモニアでの処理によって除去する請求の範囲第１１項ないし１４項いずれか１項に記載の製法。
１６．請求の範囲第１０項で定義した一般式ＩＩを有するイノシトール誘導体が、一般式ＩＩＩ：Ｃ６Ｈ６（ＯＢ）ｎ（ＯＨ）６−ｎ（ＩＩＩ）［式中、ｎおよびＢは前記で定義したに同じ］を有する化合物を式ＩＶ：（ｉＰｒ）２ＮＰ（Ｃｌ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（ＩＶ）［式中、ｉＰｒはイソプロピル基を表す］を有するクロロ（２−シアノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノホスフィンと反応させて一般式Ｖ：Ｃ６Ｈ６（ＯＢ）ｎ［ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）Ｎ（ｉＰｒ）２］６−ｎ（Ｖ）［式中、ｎ、ＢおよびｉＰｒは前記で定義したに同じ〕を有する化合物を得；次いで式Ｖの化合物をテトラゾールおよび２−シアノエタノールと反応させて一般式ＩＩの該化合物を得ることよりなる方法によって調製される請求の範囲第１１項ないし第１５項いずれか１項に記載の製法。
１７．一般式ＩＩを有する化合物を有機酸化剤と反応させ、続いて反応生成物からヒドロキシル−保護基を除去して置換基のうち１またはそれ以上がホスフェートエステル基である一般式Ｉの生成物を得る請求の範囲第１１項ないし第１６項いずれか１項に記載の製法。
１８．該酸化剤がｔｅｒｔ−ブチルヒドロベルオキシドである請求の範囲第１７項記載の製法。
１９．請求の範囲第１項記載の一般式Ｉを有するイノシトールホスホロチオエートを有効成分として含有することを特徴とする医薬製剤。
２０．一般式ＩＩ：Ｃ６Ｈ６（ＯＢ）ｎ［ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）２］６−ｎ（ＩＩ）［式中、ｎは０または１ないし５の整数であってＢはヒドロキシル−保護基を表す〕を有するイノシトール誘導体を有機過酸化物と反応させ；次いで反応生成物から該保護基を除去することを特徴とする一般式Ｉ：Ｃ６Ｈ６（ＯＨ）ｎ［ＯＰＯ２Ｓ）２−］ｍ［（ＯＰＯ２Ｏ）２−］６−ｍ−ｎ（Ｉ）［式中、ｎは０または１ないし５の整数であってｍは０を意味する］を有するイノシトールホスフェートの製法２１．該有機過酸化物がｔｅｒ−ブチルヒドロベルオキシドである請求の範囲第２０項記載の製法。