CN1867340A - 卤代水杨酸衍生物的局部应用 - Google Patents

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Abstract

在芳环上具有至少一个卤素取代基的本发明的卤代水杨酸化合物被用来产生皮肤的脱屑，处理甲障碍或皮脂溢性皮炎，除去胼胝，控制痤疮和过多的皮脂生成，减小皮肤孔径或控制黑头粉刺。公开了含有所述卤代水杨酸化合物和化妆品上可接受的载体的局部组合物。

Description

卤代水杨酸衍生物的局部应用
发明背景
1.发明领域
本发明提供了通过对受侵袭区应用有效量的本发明的卤代水杨酸衍生物而处理甲障碍、皮脂溢性皮炎、胼胝、皮脂的加速产生、扩大的孔、黑头粉刺、痤疮或需要脱屑的皮肤的方法。还提供了含有卤代水杨酸衍生物而且可用于上述方法的局部美容组合物。
2.相关技术的描述
卤代水杨酸化合物是本领域已知的。
美国专利5,817,666公开了约0.1-10％的5-氟尿嘧啶和约5％-70％的卤代羧酸、酮酸、水杨酸及其组合在光化性皮肤损伤的处理中作为表面皮肤剥离剂的应用。专利权人指出所述酸可呈游离形式或作为盐存在。
美国专利5,558,871公开了通过对皮肤应用式I的水杨酸衍生物而处理痤疮或老化(皱纹、细线和肤色)的方法。专利权人指出他们的组合物可用来处理身体和面部，包括头皮和指甲。所述组合物含在第5号环位处具有酮基取代基(R-CO-)的水杨酸衍生物。应用了植物油来溶解该水杨酸衍生物。
美国专利5,667,789公开了通式I描绘的水杨酸衍生物的盐作为水包油乳液的稳定剂的应用。‘789专利的式I的水杨酸衍生物在第5号环位处被基R取代了。R被定义为“饱和的、线形、支化的、或环状脂族基、烷氧基、烷酰氧基、烷酰基或烷基羧基，每个基具有2-22个碳原子而且每个基任选被至少一个选自卤素、三氟甲基...的取代基取代；或者具有一个或多个共轭的或非共轭的双键的不饱和的、线形、支化的、或环状烯基、烯氧基、烯酰氧基、烯酰基或烯基羧基，每个基具有2-22个碳原子而且每个基任选被至少一个选自卤素、三氟甲基...的取代基取代”。显然，公开了在第5号环位处被含2-22个碳原子而且可能含在其上取代的卤素或三氟甲基的基取代不等于公开在第5号环位处取代的卤素基、甲基(C1)或三氟甲基。
美国专利6,281,203公开了用来处理痤疮或皮肤的老化的组合物。该组合物含有(i)水杨酸和/或至少一种水杨酸衍生物，(ii)脂肪酸和葡萄糖和/或烷基葡萄糖的至少一种酯，以及(iii)葡萄糖和/或烷基葡萄糖的脂肪酸酯的至少一种氧乙烯化醚。合适的水杨酸衍生物包括其中公开的通式I的那些，或其盐。专利权人意识到，环上5号位可被饱和的、线形、支化的或环状脂族烃基等取代。专利权人指出，这些基可以含1-约22个碳原子，而且可以被选自卤素原子、三氟甲基、羟基......等的至少一个取代基取代。专利权人特别提及5-甲基水杨酸(R1是甲基)。虽然专利权人阐述R1可能是C1-C22烷基而且该烷基可被选自包括卤素的组的至少一个取代基取代，但专利权人没有具体公开5-三氟甲基衍生物。
美国专利5,723,109公开了对面部和/或身体的皮肤局部应用的水杨酸衍生物，从而增亮皮肤或处理色素性瑕疵而不使皮肤脱屑或去皮。所述水杨酸衍生物第5号环位被酮基R-CO-取代，其中，R是线形、支化的或环状饱和脂族基或者是含一个或一些可能共轭的或不共轭的双键的不饱和基，这些基含2-22个碳原子而且可被至少一个选自包括卤素原子和三氟甲基等的组的取代基取代。本发明的卤代水杨酸衍生物缺乏‘109专利的水杨酸衍生物中存在的5-酮基取代基。此外，该专利声称防止脱屑，这与本发明相反。
Rhee等(1989)Yakhak Hoeji，Vol.33，No.2，p.87-100“QuantumChemical Analysis of Structure-Activity Relationships inSalicylic Acids as Anti-inflammatory Drugs”评价了5-溴水杨酸、5-氯水杨酸、3，5-二氯水杨酸、5-氯水杨酸甲酯、3-氟水杨酸、4-氟水杨酸、5-氟水杨酸、6-氟水杨酸、3-氟-5-苯基水杨酸、5-(2-氟苯基)水杨酸、5-(3-氟苯基)水杨酸、5-(4-氟苯基)水杨酸、5-(4-氯苯基)水杨酸、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸、3-甲基-5-(4-氟苯基)水杨酸和5-(2-甲基-4-氟苯基)水杨酸等关于抗炎效力的结构-活性关系。该研究似乎涉及系统活性，而不是局部活性。所以，它不会引导本领域技术人员局部应用其中公开的任何水杨酸衍生物。
测试了5-氯水杨酸，发现它是非诱变的(参见“2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸对鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimarium)的诱变活性：氯硝柳胺的两种可能的代谢物”，Inst.Invest.Biomed，Univ.Nac.Auton.Mexico，Mexico City，04510 Mex.)。
业已在收获前应用5-溴水杨酸和5-氯水杨酸减少加工的马铃薯中的糖和颜色(参见Proc.Plant Growth Regul，Soc.AM.(1990)，17th，88-93)。
所以，现有技术没有意识到具有至少一个在芳环上直接取代的卤素取代基的水杨酸衍生物的局部应用。
发明概述
本发明涉及含有水杨酸衍生物的皮肤和化妆品组合物，并且涉及这些组合物在下列方面的应用，即，皮肤的脱屑，加速的皮脂和痤疮控制，处理甲障碍，处理皮脂溢性皮炎，除去胼胝和/或减小皮肤孔径和控制黑头粉刺。
发明详述
本发明的卤代水杨酸衍生物符合下列通式I：
其中，X是氢，C1-C8烷基，优选甲基，C2-C8烯基，或化妆品上可接受的阳离子；
R是氢，C1-C18烷基或被至少一个Cl、Br、F或I基取代的C1-C18烷基；以及
Y1和Y2独立地是氢，Cl，Br，F，I，被一至三个Cl、Br、F或I基取代的甲基，苯基，或被至少一个选自C1-C18烷基、Cl、Br、F和I的取代基取代的苯基，前提是Y1和Y2中至少一个是Cl、Br、F或I。
优选的卤代烷基是三氟甲基。
式I的优选的化合物包括5-溴水杨酸、5-氯水杨酸、5-氟水杨酸、5-碘水杨酸、3-氟水杨酸、4-氟水杨酸、6-氟水杨酸、5-氯水杨酸甲酯、3-甲基-5-(4-氟苯基)水杨酸、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸、5-(3-氟苯基)水杨酸、5-(2-氟苯基)水杨酸、5-(4-氟苯基)水杨酸、5-(2-甲基-4-氟苯基)水杨酸、6-氟苯基水杨酸、3-氟-5-苯基水杨酸和5-三氟甲基水杨酸。
5-氯水杨酸、5-氟水杨酸、5-溴水杨酸、5-碘水杨酸和5-三氟甲基水杨酸是更优选的。
5-氯水杨酸是最优选的。
当该组合物作为足部乳剂或洗剂用来除去胼胝时，其中Y1和Y2中至少一个是被一至三个Cl、Br、F或I基取代的甲基的式I化合物是优选的。其中Y1和Y2中至少一个是三氯甲基的式I化合物特别优选用来除去胼胝，因为三氯甲基增强式I化合物的亲脂性，使皮肤渗透更容易。
本发明的组合物包含(i)有效地脱皮、加速的皮脂和/或痤疮控制、处理甲障碍、处理皮脂溢性皮炎、除去胼胝、减小皮肤孔径或控制黑头粉刺的一定量的式I的卤代水杨酸衍生物，以及(ii)式I的卤代水杨酸衍生物的化妆品上可接受的载体。
式I的卤代水杨酸衍生物通常以基于该组合物总重量约0.001重量％-约10重量％、优选约0.01重量％-约5重量％、更优选约0.1重量％-约2.5重量％、更进一步优选约0.25重量％-约2.2重量％且最优选约0.5重量％-约2.0重量％的量存在。
将式I的代表性化合物5-氯水杨酸的抗微生物活性与水杨酸的活性进行了比较。测定了水杨酸的最小致死浓度。结果列于下表1中。
从表1的数据显而易见的是，水杨酸是抗所有的试验微生物的杀菌剂。
                          表1
                   水杨酸的MLC试验结果
                     杀菌活性的％浓度
  试验微生物   水杨酸
  铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)   0.0625
  大肠埃希氏菌(Escherichia coli)   0.125
  表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)   0.125
  白假丝酵母(Candida albicans)   0.25
  黑曲霉(Aspergillus niger)   0.25
由于5-氯水杨酸的溶解度问题和疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的生长困难，应用基于the NationalCenter of Clinical Laboratories Standards protocol的抑制区试验(Zone of Inhibition Test)将5-氯水杨酸的活性与水杨酸的活性进行对比。应用棕榈酸异丙酯作为水杨酸和5-氯水杨酸的溶剂。
应懂得，所述抑制区试验不能区分杀菌的和抑菌的抗微生物活性。
下表2-4中列出了抑制区试验结果。
表2-4的结果说明，5-氯水杨酸抗疮疱丙酸杆菌的活性比水杨酸更大。1.66重量％水杨酸和1重量％5-氯水杨酸的组合给出最佳结果。然而，当与本发明的5-氯水杨酸浓度组合时，可应用约0.5重量％-约2重量％的水杨酸。
                                      表2
                  关于水杨酸和5-氯水杨酸的抑制区试验结果
                                     抑制区的直径(毫米)
  试验微生物   水杨酸-1000μl   5-氯水杨酸-1000μl
  1.66％0.83％   1.0％0.5％
  疮疱丙酸杆菌   15.390   17.624.87
  表皮葡萄球菌   13.624.5   13.153.59
  金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)   6.380   3.04              0
  大肠埃希氏菌   3.670   0                 0
  铜绿假单胞菌   00   0                 0
  白假丝酵母   11.164.6   2.96              0
  黑曲霉   6.720   3.38              0
                                    表3
             关于水杨酸和5-氯水杨酸的混合物-1000μl的抑制区试验结果
                                        抑制区的直径(毫米)
  试验微生物   1.66％水杨酸+1％5-氯水杨酸   1.66％水杨酸+0.5％5-氯水杨酸   1.66％水杨酸+0.16％5-氯水杨酸
  疮疱丙酸杆菌   22.59   23.02   14.32
  表皮葡萄球菌   20.82   18.92   17.42
  金黄色葡萄球菌   12.66   10.43   9.91
  大肠埃希氏菌   7.61   6.76   5.83
  铜绿假单胞菌   0   0   0
  白假丝酵母   12.96   12.98   12.26
  黑曲霉   11.18   8.20   7.92
                                 表4
             关于水杨酸和5-氯水杨酸的混合物-1000μl的抑制区试验结果
                                        抑制区的直径(毫米)
  试验微生物   0.83％水杨酸+1％5-氯水杨酸   0.83％水杨酸+0.5％5-氟水杨酸   0.83％水杨酸+0.16％5-氟水杨酸
  疮疱丙酸杆菌   22.61   20.53   8.96
  表皮葡萄球菌   16.73   12.61   12.12
  金黄色葡萄球菌   9.79   6.72   5.23
  大肠埃希氏菌   5.77   5.02   0
  铜绿假单胞菌   0   0   0
  白假丝酵母   11.27   9.15   7.99
  黑曲霉   7.74   5.11   0
将5-氯水杨酸代表的式I化合物的表皮脱落(脱皮)活性与水杨酸的活性进行比较。应用D-SQUAME皮肤表面取样片(CuDermCorporation)。将该片应用于清洁、干燥的皮肤表面并且用拇指或指尖紧压数秒。然后将该片转移到贮存卡的黑方块上。在强光下以一定角度观察该片并且与CuDerm Corporation提供的5个参考图形比较。很干燥的皮肤产生大量与图形5相似的皮屑。正常皮肤产生少数区域的细胞小块或者细小均匀的细胞单层。
应用的评分等级如下：
0没有任何细胞的迹象。
±(几乎觉察不到)-在整个D-SQUAME面几乎没有分散的单一、细小的细胞。
1(最少的)-最少散布的单一、细小的细胞不均匀地分布在D-SQUAME面。
2(轻度的)-单一和/或成簇的差品质、(大的/变形的)细胞轻度散布在D-SQUAME面；在某些、而不是全部D-SQUAME面的细胞块稍稠密。
3(中度的)-成簇的、差品质大的/变形的细胞中度到重度散布在D-SQUAME面；细胞块中度稠密。
4(中度/重度的)-厚的、稠密的细胞块散布在整个D-SQUAME面。
5(重度的)-在整个D-SQUAME面存在厚的、极为稠密的角质层“片”的细胞块。
还测试了0.5％氯代水杨酸和0.5％水杨酸的混合物。作为对照测试了载体。在所有情况下应用相同的载体(不含乙醇酸的ANEWAll-In-One SPF-15 Self-Adjusting Perfecting Crème base)，只是试验化合物不同。
下表5中列出了结果，其中，CLSA代表5-氯水杨酸，而SA代表水杨酸。
测定了每个试验配方的皮肤刺激(PII)，也列于表5中。
                         表5
      活性组分   PII   D-SQUAME记分
  CLSA   SA
  0.5％   0   0.00   2.44
  0.5％   0.5％   0.00   2.67
  0   0.5％   0.00   1.97
  0   1％   0.00   2.28
  0   2％   0.00   2.56
  0   0   0.00   1.94
应懂得，在考虑表5的结果时，D-SQUAME记分，例如2.44，表示已符合第2级判据，而且实际上已经超过了。2.44实质上表示两级之间的级别。所以，1.97的D-SQUAME记分符合第1级判据而且很接近符合第2级的判据。
表5中列出的结果清楚地表明，关于任何试验的配方都没有观察到明显的刺激作用。所有配方都是可接受地温和的。
表5的结果表明：
·0.5％氯代水杨酸：
-表皮脱落活性等同于0.5％氯代水杨酸/0.5％水杨酸的组合；
-表皮脱落活性比0.5水杨酸显著更强；
-表皮脱落活性等同于1.0％水杨酸；
-表皮脱落活性等同于2.0％水杨酸；以及
-表皮脱落活性比基础载体(不含CLSA或SA)显著更强。
·0.5％氯代水杨酸/0.5水杨酸：
-表皮脱落活性比0.5％水杨酸显著更强；
-表皮脱落活性等同于1.0％水杨酸；
-表皮脱落活性等同于2.0％水杨酸；以及
-表皮脱落活性比基础载体(不含CLSA或SA)显著更强。
·意外地，单独或与0.5％水杨酸组合的0.5％氯代水杨酸，提供的表皮脱落活性比得上1.0％和2.0％水杨酸的活性。
由于它们的分配和扩散系数，式I的卤代水杨酸衍生物将迅速地渗透皮肤。从皮肤渗透模型(“Modelling dermal exposure andabsorption through the skin”，W.F.ten Berge，DSM，Heerlen，theNetherlands，http：//home.planet.nl/wtberg/skinperm.html)关于5-氯水杨酸的计算已经证实了这一点。
下表6中列出了关于5-氯水杨酸和水杨酸计算的参数：
                                表6
  皮肤渗透参数   5-氯水杨酸   水杨酸
  皮肤渗透性[cm/小时]×103   30.2   6.3
  小时内角质层中的储量Msc[g/cm2]   447   40.24
  1小时内皮肤总摄取量Muptake[g/cm2]   579   71.52
  从含0.5％羟基酸的配方摄取所需的时间t[min]   1.93   4.2
如前文所述，式I的卤代水杨酸衍生物可用来处理扩大的皮肤孔径和黑头粉刺。式I的卤代水杨酸衍生物溶解毛囊塞(follicularplugs)，而且由于它们更大的皮肤透过性(与水杨酸相比)，它们产生优异的塞溶解作用(plug resolution)。
当应用式I的卤代水杨酸衍生物来减小皮肤孔径时，它优选用于含一种或多种目标在于导致扩大的皮肤孔径的多个步骤的辅活性剂(co-actives)的组合物中。这样的辅活性剂包括：
(i)一种或多种RAR/RXR兴奋剂，例如植醇，它的作用是防止毛囊漏斗(follicular infundibular)中的角化过度，还扫清孔通道。
(ii)一种或多种5-α-还原酶抑制剂，例如石竹素(oleanolicacid)，它的作用是减少皮脂的生成(导致更小的孔塞积累)和减小对更大孔通道的需要。
旨在用于处理扩大的孔、含式I的卤代水杨酸衍生物的组合物可能含有：
(i)式I的卤代水杨酸衍生物，它的量基于该组合物总重量为约0.01重量％-约10重量％，优选约0.1重量％-约2.5重量％，更优选约0.25重量％-约2.2重量％，最优选约0.5重量％-约2.0重量％；
(ii)RAR/RXR兴奋剂，它的量基于该组合物总重量为约0.0001重量％-约50重量％，优选约0.01重量％-约20重量％，更优选约0.1重量％-约15重量％，最优选约0.5重量％-约5重量％；
(iii)5-α-还原酶抑制剂，它的量基于该组合物总重量为约0.01重量％-约5重量％，优选约0.1重量％-约0.5重量％。
优选地，所述组合物还含消光剂(mattifying agent)，即，起如下作用的物质：将扩大的孔与它周围的皮肤之间的颜色对比度减到最小，于是在视觉上掩盖扩大的孔。
当在本发明的组合物中应用消光剂(即，减小光泽或光亮的物质)时，它通常存在的量基于该组合物总重量为0.01重量％-约20重量％，优选约0.1重量％-约10重量％，更优选约0.25重量％-约5重量％，最优选约0.5重量％-约2.0重量％。
可应用的RAR/RXR兴奋剂包括例如植醇、异植醇、植醇衍生物、异植醇衍生物、类视色素(retinoids)及其混合物。植醇和视黄醇是优选的。
如本说明书和后续权利要求书中应用的“植醇衍生物”含义是符合如下结构式的有机化合物：
Figure A20048002981900151
其中，R选自一组取代基，该组包括氢，以及环状和无环的烃残基，它们可能含一个或几个不饱和键和/或杂原子取代基。优选的取代基是氢、酰基和环状或线形烷基。
如本说明书和后续权利要求书中应用的术语“植醇”包括植醇、异植醇、植醇衍生物、异植醇衍生物、植醇母体、异植醇母体、异植醇代谢物和植醇代谢物，优选是植烷酸。
可应用的5-α-还原酶抑制剂包括，例如石竹素、盖屋棕榈果(sawpalmetto)、非那雄胺(finasteride)及其混合物。石竹素是优选的。
可应用的消光剂包括，例如二甲硅油掺合物、二氧化硅及其混合物。二甲硅油掺合物是优选的。
本发明的组合物可作为软膏、乳膏和洗剂(例如基于水包油或油包水乳液的)、凝胶、摩丝、悬浮液、溶液、气溶胶、喷雾剂、棒状物、贴剂或任何其它化妆品上和皮肤上可接受的剂型配制。
本发明的组合物可含防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、维生素类物质、防晒剂、抗氧化剂、香料、润肤剂、保湿剂、溶剂、增稠剂、增量剂、填料、紫外线吸收剂、皮肤冷却剂、渗透增强剂、胶凝剂、蜡、粘土、聚合物、稳定剂，以及其它常用于化妆品和皮肤产品中的物质。
所述组合物还可含其它活性剂，只要它们与式I的卤代水杨酸衍生物相容即可，因为它们的掺入不阻止实现所述卤代水杨酸衍生物的益处。
可掺入本发明组合物中的活性剂包括，例如：
(i)防衰老活性剂，例如α羟基酸，β羟基酸，和类视色素(术语“类视色素”包括：(1)视黄醇，(2)视黄醇与1-24个碳原子的羧酸的酯，例如乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、丁酸视黄酯、辛酸视黄酯、月桂酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、油酸视黄酯、亚油酸视黄酯，(3)具有α-羟基羧酸的视黄醇的酯，(4)视黄醇的醚衍生物，包括烷基醚、来自乙醇酸的醚，以及甘醇酸酯和酰胺，例如视黄基乙醇酰醚，(5)视黄醛(retinaldehyde)，(6)视黄酸，(7)视黄酸与1-24个碳原子的醇的酯，(8)异维A酸(isotretinoin)以及合成的类视色素仿造物，还有前述物质的衍生物，以及与RAR受体结合的其它物质，(9)前述类视色素的顺式和反式异构体，(10)前述类视色素的盐，以及(11)任何前述化合物的混合物)；
(ii)抗炎剂，例如水杨酸、乳香酸、姜黄素、四氢姜黄素、阿魏酸及其衍生物，迷迭香酸、儿茶酸和红没药醇；
(iii)防晒剂，例如羟苯甲酮(oxybenzone)、水杨酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、氰双苯丙烯酸辛酯、二氧化钛、氧化锌、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基酚(butylpenol)、双乙基己基羟基苯酚基甲氧基苯酚三嗪；
(iv)抗氧化剂，例如维生素C、维生素E、五倍子酸及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、硝酮、N-叔丁基-硝酮、I-(4-吡啶酚-1-氧化物)-N-叔丁基-硝酮、姜黄素、四氢姜黄素、6-羟基-2，5，7，四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸、尿酸、还原酸、单宁酸、迷迭香酸、生育酚及其衍生物、儿茶酸、及其混合物。其它合适的抗氧化剂有具有一个或多个硫羟官能团(-SH)、呈还原或非还原形式的那些抗氧化剂，例如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸和其它巯基(sulfhyryl)化合物。抗氧化剂可以是无机物，例如亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐，或含硫的另一种无机盐和/或酸。
(v)胶原增强剂，例如维生素C、抗坏血酸磷酰胆甾醇和clara提取物(sophora augustifolia)；
(vi)弹性蛋白酶抑制剂，例如油酸、perinaric acid、忍冬提取物(蔓生盘叶忍冬，Lonicera caprifolium)；
(vii)剥离剂(exfoliants)，例如α-羟基酸、β-羟基酸、酮酸、烟酰胺、含氧酸、含氧二酸(特别是三氧杂十一烷二酸)及其混合物(α羟基酸，尤其乳酸和乙醇酸是优选的)；以及
(viii)吸油聚合物，例如烯烃嵌段聚合物。
应注意，当本发明的组合物旨在用于控制过多的皮脂产生时，可能希望在该组合物中含有吸油物质，例如皂土、米淀粉、二氧化硅、硫酸钙或其混合物。
当本发明的组合物旨在用于处理皮脂溢性皮炎、控制痤疮、提供皮肤抗老化作用(即，提供皮肤脱屑作用)、处理皮肤的炎性状况或处理甲障碍时，本发明的组合物优选应用氯代水杨酸化合物作为式I的卤代水杨酸化合物，优选以基于所述组合物的总重量约0.1重量％-约10重量％的量使用。
式I的氯代水杨酸化合物是高度亲脂性的，而且由于它们与水杨酸相比有利的分配和扩散系数，它们有望迅速地渗透皮肤。根据皮肤渗透模型对5-氯水杨酸的计算已经证实了这一点。
提供如下实施例来阐述本发明，但不想在任何方面限制本发明。
应注意，除非有相反的说明，所有百分数都是基于组合物总重量的重量百分数。
                             实施例1
  部分   组分   重量％
  A   甘油硬脂酸酯   10.0
  丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯   8.0
  cetearyl alcohol和sodium cetearyl sulfate   5.0
  B   丙二醇   3.0
  尿囊素   0.2
  羟苯甲酸甲酯   0.1
  5-氯水杨酸   4.0
  5-氯水杨酸钠   1.7
  软化水   67.7
  C   香料   0.3
将A部分组分熔化后在75℃-80℃下桨式混合在一起。将B部分组分分别桨式混合并使其达到与A部分相同的温度。将A部分研磨入B部分。冷却所得混合物到35℃，然后将香料桨式混合入该批料。
                      实施例2
  部分   组分   重量％
  A   丙二醇   4.0
  黄原酸胶   0.5
  苯氧基乙醇   0.3
  软化水   55.3
  5-氯水杨酸   4.0
  5-氯水杨酸钠   1.7
  B   角鲨烷   10.0
  PPG-12/SMDI   80
  氢化磷脂   5.0
  辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯   2.0
  环戊硅氧烷(cyclopentasiloxane)   4.0
  二甲硅油   1.0
  cetearyl alcohol和ceteareth-20   2.0
  甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯   1.5
  Steareth-2   0.5
  C   香料   0.2
将5-氯水杨酸和5-氯水杨酸钠在软化水中缓慢地混合。然后将黄原酸胶在剧烈搅拌下缓慢地分散在水中。继续混合直到黄原酸胶充分溶解。将该批料加热到75℃，然后添加丙二醇，接着添加苯氧基乙醇。
将B部分的组分在一个独立的容器内合并，缓慢地混合同时加热到75℃。将B部分缓慢研磨入A部分，然后将该批料冷却到35℃。随后将香料桨式混合入该批料。
应懂得，前述说明仅仅阐述本发明的一些实施方案。本领域技术人员可以想出各种改变和修饰而不偏离本发明。因此，本发明旨在包括属于附后权利要求书范围内的所有这些改变、修饰和变化。

Claims (26)

1.处理选自下组的状况的方法：需要脱屑的皮肤、甲障碍、皮脂溢性皮炎、胼胝、痤疮、过多的皮脂产生、扩大的皮肤孔径和黑头粉刺，所述方法包括，使受侵袭的皮肤区与一种组合物接触，所述组合物具有有效量的式I的卤代水杨酸化合物，
Figure A2004800298190002C1
其中，X是氢或化妆品上可接受的阳离子；R是氢，C1-C18烷基或被至少一个Cl、Br、F或I基取代的C1-C18烷基；而且Y1和Y2独立地是氢，Cl，Br，F，I，被一至三个Cl、Br、F或I基取代的甲基，苯基，或被至少一个选自C1-C18烷基、Cl、Br、F和I的取代基取代的苯基；前提是Y1和Y2中至少一个是Cl、Br、F或I；以及所述卤代水杨酸化合物的化妆品上可接受的载体。
2.权利要求1的方法，其中，所述组合物含有基于该组合物总重量约0.001重量％-约10重量％的所述卤代水杨酸化合物。
3.权利要求1的方法，其中，所述组合物含有基于该组合物总重量约0.01重量％-约5重量％的所述卤代水杨酸化合物。
4.权利要求1的方法，其中，所述组合物含有基于该组合物总重量约0.1重量％-约2.5重量％的所述卤代水杨酸化合物。
5.权利要求1的方法，其中，所述组合物含有基于该组合物总重量约0.5重量％-约2重量％的所述卤代水杨酸化合物。
6.权利要求1的方法，其中，式I的化合物选自5-氯水杨酸、5-氟水杨酸、5-溴水杨酸、5-碘水杨酸及其混合物。
7.权利要求1的方法，其中，式I的化合物是5-氯水杨酸。
8.权利要求1的方法，其中，所述组合物还含有水杨酸。
9.权利要求8的方法，其中，水杨酸的存在量基于所述组合物总重量为约0.5重量％-约2重量％，所述卤代水杨酸化合物是5-氯水杨酸，而且5-氯水杨酸存在的量基于所述组合物总重量为约0.5重量％-约2重量％。
10.权利要求1的方法，其中，所述组合物还含有RAR/RXR兴奋剂。
11.权利要求1的方法，其中，所述组合物还含有5-α-还原酶抑制剂。
12.权利要求1的方法，其中，所述组合物还含有RAR/RXR兴奋剂和5-α-还原酶抑制剂。
13.权利要求10的方法，其中，RAR/RXR兴奋剂存在的量基于所述组合物总重量为约0.0001重量％-约50重量％。
14.权利要求10的方法，其中，RAR/RXR兴奋剂存在的量基于所述组合物总重量为约0.01重量％-约20重量％。
15.权利要求10的方法，其中，RAR/RXR兴奋剂存在的量基于所述组合物总重量为约0.5重量％-约5重量％。
16.权利要求11的方法，其中，5-α-还原酶抑制剂存在的量基于所述组合物总重量为约0.01重量％-约5重量％。
17.权利要求11的方法，其中，5-α-还原酶抑制剂存在的量基于所述组合物总重量为约0.1重量％-约0.5重量％。
18.权利要求10的方法，其中，RAR/RXR兴奋剂选自植醇、异植醇、植醇衍生物、异植醇衍生物、类视色素及其混合物。
19.权利要求10的方法，其中，RAR/RXR兴奋剂是植醇、视黄醇或其混合物。
20.权利要求11的方法，其中，5-α-还原酶抑制剂选自石竹素、盖屋棕榈果、非那雄胺及其混合物。
21.权利要求1的方法，其中，所述组合物还含有抗老化活性组分。
22.权利要求1的方法，其中，所述状况是需要脱屑的皮肤。
23.权利要求1的方法，其中，所述状况是扩大的皮肤孔径。
24.权利要求1的方法，其中，所述状况是过多的皮脂产生。
25.权利要求1的方法，其中，所述状况是痤疮或黑头粉刺。
26.化妆品组合物，它含有有效量的式I的卤代水杨酸化合物，
其中，X是氢或化妆品上可接受的阳离子；R是氢，C1-C18烷基或被至少一个Cl、Br、F或I基取代的C1-C18烷基；而且Y1和Y2独立地是氢，Cl，Br，F，I，被一至三个Cl、Br、F或I基取代的甲基，苯基，或被至少一个选自C1-C18烷基、Cl、Br、F和I的取代基取代的苯基；前提是Y1和Y2中至少一个是Cl、Br、F或I；以及所述卤代水杨酸化合物的化妆品上可接受的载体。
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