CN1861579A - 3，3－亚戊基丁内酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3，3－亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括将1，1－环己基二乙酸单酰胺加入碱溶液后滴加次氯酸盐进行反应，通过亚硫酸盐或亚硫酸氢盐作还原剂分解过量的次氯酸盐，再用无机酸调节pH值后回流反应得到3，3－亚戊基丁内酰胺。本发明所述的制备方法3，3－亚戊基丁内酰胺收率在92％以上，纯度＞99％，所用原料价廉易得，并且工艺过程在绿色环保的水相中进行，可不使用有机溶剂，操作简便，适合于工业化生产。

Description

3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，以1，1-环己基二乙酸单酰胺为起始原料。
背景技术
3，3-亚戊基丁内酰胺(又名：2-氮杂-螺-[4，5]-3-癸酮)，具有式(I)的化学结构，是制备原料药加巴喷丁的一种重要中间体，经水解反应可制得加巴喷丁。
Figure A20061005191000031
美国专利US5091567中公开了一种制备3，3-亚戊基丁内酰胺的合成方法，由环己酮与膦酸脂类Wittig试剂反应形成亚环己基酸酯，再与硝基甲烷缩合、催化加氢、环合得到3，3-亚戊基丁内酰胺，该方法使用毒性大的硝基甲烷、昂贵的Wittig试剂、10％Pd-C和易燃易爆的氢气，并且其反应过程使用大量的多种有机溶剂，该方法操作繁杂，污染大，成本高，无法实现工业化生产。
美国专利US5068413和US5319135中公开了由环己酮与丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯缩合，经催化加氢、加热脱羧、环合等反应制得3，3-亚戊基丁内酰胺的方法，该类方法由于使用剧毒氰化钠和氯化氢气体而污染较大，并且反应步骤过长，收率偏低，对操作要求高，在实际生产过程中有较大难度。
美国专利US4152326中公开了由1，1-环己基二乙酸酐与盐酸羟氨、苯磺酰氯和乙醇钠经Lossen重排反应制得3，3-亚戊基丁内酰胺的方法，但收率较低。
中国专利申请CN1727329A中公开了由亚甲基环己烷在乙醚溶剂中与锌粉，三氯乙酰氯反应得到1，1-二氯螺[3，5]-2-壬酮，再与锌粉反应和贝克曼重排得到3，3-亚戊基丁内酰胺的方法，但该方法污染大、原料来源困难，也不适合于工业化生产。
印度人Sircar于1928年(J.Ind.Chem.Soc.，1928，5，549；CA192923818)报道了以1，1-环己基二乙酸单酰胺(II)为原料，在溴素与氢氧化钠水溶液中形成次溴酸钠进行Hofmann重排反应，收率为46％。反应式如下：
专利WO2004046108中公开的方法中使用Sircar相同的试剂Br2/NaOH/H2O对Hofmann反应条件进行了工艺改进，收率提高到80.7％。但此工艺使用的次溴酸钠难以从商品中获得，须大量使用溴素，毒性大，环境污染严重。
发明内容
本发明提供了一种操作简便、成本低、收率高的制备3，3-亚戊基丁内酰胺的方法。
一种3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，以1，1-环己基二乙酸单酰胺为起始原料，包括如下步骤：
(1)将1，1-环己基二乙酸单酰胺加入到碱的水溶液中，温度低于50℃滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应。
所述的碱为NaOH、KOH、NH3·H2O或其它水溶性的碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。碱的溶液质量百分比浓度为5～30％。
所述的次氯酸盐为碱金属次氯酸盐，优选次氯酸钠。次氯酸盐的有效氯含量为5～20％。
1，1-环己基二乙酸单酰胺与碱的摩尔比为1∶2～10，优选1∶3～6；与次氯酸盐的摩尔配比为1∶1.0～3.0，优选1∶1.0～1.5。
(2)加入亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作还原剂分解过量的次氯酸盐；
(3)加入无机酸调节pH值7.0～13，并于30～120℃反应得到含3，3-亚戊基丁内酰胺的反应液。
所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，优选盐酸或硫酸。
在步骤(3)中已经生成了产物3，3-亚戊基丁内酰胺，还可以根据需要进一步后处理，后处理方法有如下二种：
方法一是将所述步骤(3)中得到的反应液直接冷却或浓缩后再冷却，3，3-亚戊基丁内酰胺从水溶液中析出，过滤，干燥得白色晶体产物3，3-亚戊基丁内酰胺。
方法二是将所述步骤(3)中得到的反应液冷却至一定温度，用有机溶剂萃取、分层，有机层蒸馏回收溶剂，残留物冷却，得到白色或类白色晶体产物3，3-亚戊基丁内酰胺。
所述有机溶剂为芳香烃如苯、甲苯、二甲苯或氯代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，优选二氯甲烷或甲苯。
依本发明所述方法制备得到的3，3-亚戊基丁内酰胺与盐酸水解可得到高纯度，符合药用级要求的加巴喷丁。
使用本发明方法，反应收率高达97％，纯度＞99％，与现有类似方法WO2004046108(使用Br2/NaOH/H2O，收率80.7％)比较，收率明显提高。
本发明方法采用的1，1-环己基二乙酸单酰胺原料可通过本申请人已获得中国专利授权的发明专利ZL00128111.9，发明名称为“1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法”所公开的方法进行制备，产率高、生产成本低，同时次氯酸钠直接来源于工业级，原料价廉易得，整个反应操作简便，工艺过程在绿色环保的水相中进行，可不使用有机溶剂，产物纯度高，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例中提及的盐酸、氢氧化钠、次氯酸钠的溶液浓度均为质量百分比浓度。
实施例1
2000升反应釜中，加入420千克30％的氢氧化钠水溶液(工业液碱)，350升水，冷却至10～20℃，投入160千克1，1-环己基二乙酸单酰胺，搅拌，再冷却至0～15℃，滴加630千克11.3％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕，升温至40～50℃反应3小时，亚硫酸氢钠分解过量的次氯酸钠，并用淀粉碘化钾试纸检查。加入30％工业盐酸调pH＝11～12，升温至100～105℃回流反应2～3小时，将回流切换成蒸馏，蒸出水300～400升水，冷却至0～5℃，离心，少量冰水洗涤，甩干，真空干燥，得白色晶体产物3，3-亚戊基丁内酰胺115.5千克，收率93.8％，熔点90～92℃，纯度99.7％。
实施例2
2000毫升反应瓶中，加入420克30％的氢氧化钠水溶液(工业液碱)，350毫升水，冷却至10～20℃，加入160克1，1-环己基二乙酸单酰胺，搅拌，冷却至0～15℃，滴加675克10.7％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，升温至40～45℃反应3小时，加入亚硫酸氢钠分解过量的次氯酸钠，再加入30％盐酸调pH＝11～12，升温至100～105℃回流反应3小时，冷却至0～5℃，过滤，少量冰水洗涤，真空干燥，得白色晶体产物3，3-亚戊基丁内酰胺113.6克，收率92.3％，熔点90～92℃，纯度99.8％。
实施例3
2000毫升反应瓶中，加入420克30％的氢氧化钠水溶液(工业液碱)，350毫升水，冷却至10～20℃，加入160克1，1-环己基二乙酸单酰胺，搅拌，冷却至0～15℃，滴加680克10.5％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，升温至40～50℃反应3小时，加入亚硫酸氢钠分解过量的次氯酸钠，再加入30％盐酸调pH＝11～12，升温至100～105℃回流反应3小时，冷却至50～60℃，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回收甲苯，趁热倾出，真空干燥，得类白色晶体产物3，3-亚戊基丁内酰胺119.5克，收率97.1％，熔点89～91℃，纯度99.3％。
实施例4
2000毫升反应瓶中，加入630毫升水，170克氢氧化钾，冷却至10～20℃，加入160克1，1-环己基二乙酸单酰胺，搅拌，冷却至0～10℃，滴加685克10.5％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，升温至40～45℃反应2小时，加入亚硫酸氢钠分解过量的次氯酸钠，再加入30％盐酸调pH＝11～13，升温至100～105℃回流反应3小时，冷却至50～60℃，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回收甲苯，趁热倾出，真空干燥，得类白色晶体产物3，3-亚戊基丁内酰胺113.9克，收率92.5％，熔点89～91℃，纯度99.5％。
对照例
将专利WO2004046108的实例1引用到本发明申请作为对照。
于-5～0℃将0.824千克(5.15摩尔)的溴素滴加入1千克氢氧化钠和7升水溶液中，滴加时间45～90分钟，溶液于-5～0℃反应30分钟。于-5～0℃，将1千克(5.02摩尔)1，1-环己基乙二酸单酰胺滴加入反应液中，滴加时间3小时以上，搅拌反应1小时。反应液于4小时缓慢升温至80～85℃，并于此温度再搅拌反应6小时，冷却至40℃用甲苯萃取二次，水层再升温至80～85℃反应6小时，冷却至40℃，再用甲苯萃取二次，合并甲苯层，用活性碳脱色，过滤，滤液水洗二次，60℃真空蒸馏回收甲苯，得到白色晶体3，3-亚戊基丁内酰胺0.62克，收率80.7％，熔点88～90℃，纯度＞99％。
对照结论：与本发明工艺相比，对照例中使用溴素，毒性大，环境污染严重，且收率只有80.7％，远远低于本发明工艺的收率。

Claims (10)

1、一种3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，以1，1-环己基二乙酸单酰胺为起始原料，包括如下步骤：
(1)将1，1-环己基二乙酸单酰胺加入到碱的水溶液中，温度低于50℃下滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应；
(2)加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐作还原剂分解过量的次氯酸盐；
(3)加入无机酸调节pH值7～13，升温至30～120℃下反应，得到含3，3-亚戊基丁内酰胺的反应液。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的碱为NaOH、KOH、NH3·H2O或其它水溶性的碱金属氢氧化物。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的碱的水溶液质量百分比浓度为5～30％。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺与碱的摩尔比为1∶2～10。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的次氯酸盐为有效氯含量为5～20％的碱金属次氯酸盐。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的碱金属次氯酸盐为次氯酸钠。
7、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺与次氯酸盐的摩尔比为1∶1.0～3.0。
8、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
9、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还可以包括将步骤(3)所得到的反应液直接或浓缩后冷却，从水溶液中析出3，3-亚戊基丁内酰胺。
10、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还可以包括将步骤(3)所得到的反应液冷却，加入芳香烃或氯代烃有机溶剂萃取，分离有机相，蒸馏有机溶剂，冷却得3，3-亚戊基丁内酰胺。
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