CN1856339A - 肺动脉高血压症治疗的伊洛前列素联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明的优选实施方案涉及治疗肺动脉高血压症的新治疗性联合药物组合和方法。更具体地，本发明的内容涉及使用伊洛前列素和至少一种其它药剂的组合，另一种药剂选自由内皮素受体拮抗剂和PDE抑制剂组成的组。

Description

肺动脉高血压症治疗的伊洛前列素联合疗法
                        发明领域
本发明的实施方案涉及联合使用伊洛前列素和一种或多种其它药剂，优选一种内皮素受体拮抗剂和/或PDE抑制剂，用于肺动脉高血压症的治疗和/或预防。
                        发明背景
肺动脉高血压症是一种衰弱性疾病(debilitating disease)，特征为肺血管阻力升高导致右心室衰竭并死亡。无明显病因的肺动脉高血压症(PAH)称为原发性肺动脉高压症(primary pulmonary hypertension，PPH)。最近，与此病相关的多种病理生理学变化，包括血管收缩、血管重构(即肺阻力血管内膜和介质的增殖)和原位血栓形成，已经被表征(例如，D′Alonzo，G.E.等1991 Ann Intern Med 115：343-349；Palevsky，H.I.等1989Circulation 80：1207-1221；Rubin，L.J.1997 N Engl J Med 336：111-117；Wagenvoort，C.A.& Wagenvoort，N.1970 Circulation 42：1163-1184；Wood，P.1958 Br Heart J 20：557-570)。前列环素(PGI2)合成降低，血栓素生成增强，氧化氮生成减少和内皮素-1合成增强证明了血管和内皮体内平衡的病损(Giaid，A.& Saleh，D.1995 N Engl J Med 333：214-221；Xue，C & Johns，R.A.1995 N Engl J Med 333：1642-1644)。有报道称PPH中肺动脉血管平滑肌细胞的胞内游离钙浓度升高。
目前对肺动脉高压症的治疗是不令人满意的。这些治疗典型地包括钙通道拮抗剂，前列环素，内皮素受体拮抗剂和长期抗凝治疗。然而，每种治疗都有局限性和副作用。
因此长期以来存在一种对新的和联合用药以治疗PAH的需求，优选地使用更低剂量的活性药剂，这表现出更少的或没有副作用(即，更低毒性)和对不同时期PAH病人的良好效果。
                        发明概述
依据本发明的实施方案公开了一种治疗PAH的联合疗法。该联合疗法优选包括一种前列环素和至少一种其它药剂，该药剂选自由内皮素受体拮抗剂、PDE抑制剂和钙通道阻断剂组成的组，其中前列环素和至少一种其它药剂被施用以足以减轻至少一种PAH相关症状的剂量。
在一个实施方案中，前列环素选自由伊洛前列素、treprostinol和贝前列素组成的组。在另一个实施方案中，内皮素受体拮抗剂选自由波生坦、西他生坦和ambrisentan组成的组。在另一个实施方案中，前列环素是伊洛前列素，至少一种其它药剂是波生坦。在另一个实施方案中，伊洛前列素是雾化的(aerosolized)。在另一个实施方案中，至少一种其它药剂包括PDE抑制剂，其选自由西地那非(Viagrat)、tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)组成的组。
公开了一种治疗PAH的方法。该方法包括施用有效剂量的联合治疗，该联合治疗包括前列环素和至少一种其它药剂，该其它药剂选自由内皮素受体拮抗剂、PDE抑制剂和钙通道阻断剂组成的组。在一个优选实施方案中，本方法包括联合施用伊前列素和至少一种其它药物，该其它药剂选自由波生坦、西他生坦、ambrisentan、西地那非、tadalafil和伐地那非组成的组。
                  优选实施方案的详述
在本发明的一个实施方案中，公开了一种治疗肺动脉高血压症的联合疗法。在一个实施方案中，该联合疗法包括联合施用有效剂量的前列环素(PGI2，其稳定的类似物(例如，伊洛前列素)或其诱导物(例如，西氯他宁))，优选依前列醇类似物，最优选伊洛前列素，和另外一种或多种药剂。该另外一种或多种药剂可以与前列环素一起施用，例如，在一个片剂或胶囊中，或该另外的药剂可与前列环素分开施用。在一个优选实施方案中，前列环素是雾化的。在一个实施方案中，使用了第二种药剂，如内皮素受体拮抗剂，该药物通过不同于伊洛前列素的机理调节血管状态(例如，血管舒张)。优选地，内皮素受体拮抗剂选自由波生坦(TracleerTM，Actelion)、ambrisentan(Myogen)和西他生坦(Encysive Pharmaceuticals)组成的组。在另一个实施方案中，使用了第二种药剂，其调节前列环素的活性、生物利用度、半衰期，或改善前列环素的不良副作用。在一个优选实施方案中，该第二种药剂是用于增强前列环素活性的PDE抑制剂，优选地选自由依诺昔酮、米力农(Primacor)、氨力农(Inocor)、西地那非(Viagra)、tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)组成的组。
依前列醇衍生物
前列环素(Flolan，GlaxoSmithKline)的连续输注是显示出降低对照研究中重症肺动脉高压病人死亡率的首例治疗。然而，它的应用与大量严重的缺点相关联(Barst R.J.等1996 N Engl J Med 334：296-301；BadeschD.B.等2000 Ann Intern Med 132：425-434)。肺选择性的缺失导致全身性副作用，耐受性导致进行性剂量增大，还可能存在静脉内导管的复发性感染。作为备选方案，吸入性氧化氮具有肺选择性，但它在肺血管中不如前列环素有效。而且，连续性氧化氮吸入的停用可导致肺动脉高压回弹。被设计用于结合前列环素和那些吸入施用的有益效果，雾化前列环素被认为是急性呼吸道衰竭病人的有效肺血管舒张剂，优先在良好通风的肺区发挥血管舒张作用(Walmrath D.等1993 Lancet 342：961-962；Walmrath D.等1995 Am J Respir Crit Care Med 151：724-730；Walmrath D.等1996 Am JRespir Crit Care Med 153：991-996；Zwissler B.等1996 Am J Respir CritCare Med 154：1671-1677)。在患有肺纤维化和重症肺动脉高压的自主呼吸病人中也得到了类似的结果(Olschewski H.等1999 Am J Respir CritCare Med 160：600-607)。
在PAH的治疗中已经研究了三种依前列醇类似物：treprostinil(Remodulin；United Therapeutics)，贝前列素和伊洛前列素。Treprostinol是依前列醇稳定的类似物，其被连续皮下给药。显著的输注位疼痛限制了剂量的增大。因此许多病人不接受治疗性剂量。贝前列素是口服有效的，在一顶研究中，在3和6个月的而不是9或12个月的PAH中已经显示出益处(Barst，RJ，J Am Coll Cardiol，2003.June 18；41(12)：2119-25)。伊洛前列素可经静脉内或喷雾器给药。喷雾器输送方法的优点是较少物质进入全身循环(“伪选择性”肺血管舒张药)。伊洛前列素通常一天给药六到九次，这可能破坏病人的生活方式；可以通过联合使用伊洛前列素和一种药剂来降低给药频率，该药剂通过不同的机理而对肺动脉高压症有治疗效果并可能协同作用。
伊洛前列素
伊洛前列素(见美国专利4,692,464，在此完整引入作为参考)是前列环素的一种稳定类似物，与长期持续血管扩张相关(Fitscha P.等1987 AdvProstaglandin Thromboxane Leukot Res 17：450-454)。当以雾化方式施用于肺动脉高压病人时，其肺血管扩张效应与前列环素相似，但它的效应持续30到90分钟，与之相比前列环素只有15分钟(Hoeper M.M.等2000 J AmColl Cardiol 35：176-182；Olschewski H.等1999 Am J Respir Crit Care Med160：600-607；Olschewski H.等1996 Ann Intern Med 124：820-824；GesslerT.等2001 Eur Respir J 17：14-19；Wensel R.等2000 Circulation 101：2388-2392)。对重症肺动脉高压病人的若干公开标记(open-label)、非对照的研究提出雾化伊洛前列素的长期使用导致实质的临床改善(Olschewski H.等1999 Am J Respir Crit Care Med 160：600-607；Olschewski H.等1996 Ann Intern Med 124：820-824；Hoeper M.M.等2000N Engl J Med 342：1866-1870；Olschewski H.等1998 Intensive Care Med 24：631-634；Stricker H.等1999 Schweiz Med Wochenschr 129：923-927；Olschewski H.等2000 Ann Intern Med 132：435-443；Beghetti M.等2001Heart 86：E10-E10)。重症PAH病人的多中心随机安慰剂对照研究已证明接受伊洛前列素的病人比接受安慰剂的那些有改善的运动能力(OlschewskiH等2002 NEJM 2002；345：322-9)。
内皮素受体拮抗剂(ETRA)
越来越多的证据表明内皮素-1在肺动脉高血压中的致病作用和内皮素受体阻断会有好处。内皮素-1是在肺动脉高血压病人血浆和肺组织中过量表达的有效内源性血管收缩剂和平滑肌促细胞分裂剂。有两种内皮素受体：内皮素A，ET-A受体和内皮素B，ET-B受体，它们在调节血管直径中起显著不同的作用。内皮素与位于平滑肌细胞的ET-A受体结合导致血管收缩，而内皮素与位于血管内皮的ET-B受体结合则通过产生氧化氮而导致血管舒张。据认为后述ET-B受体的活性是抗过度血管收缩的反向调节和保护。
因此，另一种有吸引力的治疗肺动脉高压症的方法就是阻断这些内皮素受体。两类ETRAs已被开发：双ETRAs，其阻断ET-A和ET-B两者受体，和选择性ETRAs，其只阻断ET-A受体。
a)双内皮素受体拮抗剂
第一代ETRAs是非选择性的并同时阻断ET-A和ET-B受体。波生坦(TracleerTM)是第一个FDA认可的ETRA(见美国5,292,740；在此完整引入作为参考)。波生坦(一种内皮素受体A和B拮抗剂)的双安慰剂对照试验已经实施(Channick R.N.等2001 Lancet 358：1119-1123；Rubin L.J.等2002 N Engl J Med 346：896-903)。在全组中六分种行走测试都有改善，但当以更高剂量用药时改善更大。然而，更高剂量下发生肝脏毒性。
b)选择性内皮素受体拮抗剂
与ET-B受体相比，第二代ETRAs优先结合ET-A受体。目前，在临床试验中有两种选择性ETRAs：sitaxsentan和ambrisentan(BSF 208075)。纯内皮素A拮抗剂，sitaxsentan已被用于开放的先导研究。该研究显示出六分钟行走测试的改善和30％的肺血管阻力降低(Barst R.J.等2000Circulation 102：II-427)。
更有效的内皮素化合物，TBC3711(Encysive Pharmaceuticals)在2001年十二月进入了一期临床试验。该药具有治疗慢性心力衰竭和原发性高血压的潜能。
有些小型临床试验将波生坦用于已接受治疗肺动脉高压的其它药物治疗下的病人(Hoeper M.M.等2003在：″Pulmonary Hypertension：Clinical″，Abstr.A275，May 18，2003；Pulmonary Hypertension Roundtable 2002，Phassociation.org/medical/advances in PH/spring 2002)。在本发明的一个优选实施方案中，联合治疗包括伊洛前列素和波生坦通过不同的作用机理联合作用，优选协同地，以治疗肺动脉高压症。在另一个优选实施方案中，伊洛前列素与西他生坦联合使用。在另一个实施方案中，伊洛前列素与ambrisentan联合使用。在另一个实施方案中，伊洛前列素是雾化的并与波生坦、或西他生坦、或ambrisentan联合施用。在另一个实施方案中，伊洛前列素与TBC3711联合用于肺动脉高压症的联合治疗。
氧化氮生成
氧化氮的内皮生成在肺动脉高压症中减少，刺激了逆转这种缺陷的尝试，这些尝试或者通过给予连续的氧化氮吸入，这有效但难以施用，或者通过增加氧化氮的底物，L-精氨酸(Nagaya N.等2001 Am J Respir CritCare Med 163：887-891)。L-精氨酸的补充给药试验目前正在进行中。
PDE抑制剂
除了增加氧化氮的供应，也尝试进行了直接增加平滑肌细胞中环状核苷酸第二信使水平的尝试。用于勃起机能障碍的西地那非阻断了存在于阴茎海绵体和肺中的类型5磷酸二酯酶。这增加了磷酸二酯酶抑制剂，优选地PDE类型5抑制剂如西地那非，能作为相对选择性肺血管扩张药的可能性。有实验证据支持本发明者选择PDE抑制剂作为联合治疗中的靶化合物(见，例如，Michelakis E.等2002 Circulation 105：2398-2403；GhofraniH.等2002 Lancet 360：895-900；其中的公开内容在此完整引入作为参考)。
尽管如上讨论已表明雾化前列环素(PGI2)的选择性肺血管扩张，但是喷雾结束后其效果迅速稳定。有人提出将由磷酸二酯酶(PDE)抑制实现的第二信使cAMP的稳定作用作为放大对雾化的PGI2的血管舒张应答的策略。肺PDE3/4抑制，通过血管内或经支气管施用阈下剂量的特异性PDE抑制剂完成，协同放大了对吸入PGI2的肺血管舒张应答，伴随着改善了的通气灌注匹配和肺水种形成减少。雾化的PGI2和PED3/4抑制的联合可以因此为选择性肺血管舒张提供一个新的概念，保持呼吸衰竭和肺动脉高压症中的气体交换(Schermuly R.T.等2000 J Pharmacol Exp Ther292：512-20)。有一些小型临床研究的报告显示这样的联合治疗在肺动脉高压症治疗中可以是有效的(Ghofrani等2002 Crit Care Med 30：2489-92；Ghofrani等2003 J Am Coll Cardiol 42：158-164；Ghofrani等2002 AnnIntern Med 136：515-22)。
环-3’，5’-核苷酸磷酸二酯酶(PED)的同工酶是环-3’，5’-单磷酸腺苷(cAMP)蛋白激酶A(PKA)信号传导途径的极重要的成员。PDE同工酶超家族由至少九个基因家族(类型)：PDE1到PDE9。一些PDE家族非常多样化并由数个亚型和大量PDE同种型-剪接变体组成。PDE同工酶在分子结构、催化性能、胞内调节和位置、对选择性抑制剂的灵敏性和多种细胞类型内的差异表达等方面有所不同。
本文将磷酸二酯酶(PDE)抑制剂定义为任何通过阻断环AMP失活而发挥作用来用于治疗肺动脉高血压症的药物。存在五大亚类的磷酸二酯酶(PDE)；药物依诺昔酮(抑制PDE IV)和米力农(Primacor)(抑制PDEIIIc)是医学上最常用的。其它磷酸二酯酶抑制剂包括用于改善心肌功能、肺和全身血管舒张的氨力农(Inocor)，和西地那非(Viagra)，tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)-选择性磷酸二酯酶V抑制剂。
Business Wire网站(webbox/bw.042803/231185439.htm)报道了tadalafil的临床数据，显示在因勃起机能障碍(ED)而参加了临床试验的不同人种的美国男性中79％的人在接受所调查药物的治疗后报告了改善的勃起，相比之下那些接受安慰剂的只有19％。在美国和波多黎各进行的这项新研究的结果今天被公布于在芝加哥举行的第98届美国泌尿学会年会(AnnualMeeting of the American Urological Association)上。估计ED影响了全世界一亿五千两百万男性。
Tadalafil(Cialis)是由Lilly ICOS LLC开发的一种用于勃起机能障碍治疗的PDE5抑制剂。Tadalafil通过处方可以购于欧洲、澳洲、新西兰和新加坡，并且最近得到了美国FDA的认可。
“Cialis治疗显著改善了勃起功能，包括增加了进入和性交的成功尝试的数量，和勃起的改善，”克立夫兰大学医院泌尿学研究作者和副教授AllenSeftel，M.D说，“我对从这些不同人种、患有轻微至严重ED的美国男性中看到的耐受状况感到满意。”
在一个设计用于评价Cialis在患有轻微-到-严重ED的男性中的有效性和安全性的随机安慰剂-对照临床研究中，美国和波多黎各的207名参试者被指定在12周期间内接受20mg剂量的Cialis或者安慰剂。在治疗期之前有一个四周的无治疗期，以确定基线勃起功能。忠告病人在需要时用药，在他们决定性交活动之前的时间，并通知病人Cialis可以有效长达36小时。在该研究中，忠告男性吃没有脂肪含量限制的正常膳食。
研究中，79％用Cialis治疗的病人报告了改善的勃起，由全球调查问卷(Global Assessment Question)测定，对比于安慰剂组的19％。另外的发现揭示在服用了Cialis的男性中，如性交遭遇情况日记(Sexual EncounterProfile diary)中所记载的，77％的阴道进入尝试是成功的，对比于安慰剂组的43％(p小于0.001)。而且，服用Cialis的男性能够完成64％的性交尝试，对比于服用安慰剂的男性的23％的尝试(p小于0.001)。最后，服用Cialis的男性相比于安慰剂组在所有其它方面(endpoints)都取得了统计学显著的改善。
本研究中最常报告(大于或等于5％)的治疗-突现副反应(treatment-emergent adverse effects)为头痛，背痛和胃部不适。服用Cialis的病人中因为不良作用而停止该研究的数量是5％，对比于安慰剂组的2％。
在美国沁尿学会年会上报告的第二个临床研究被设计用于评价Cialis在1,173例患ED男性中的长期安全性和耐受性，这些男性之前参与了在全世界多个国家进行的Cialis第三期临床研究。这些男性包括那些具有ED相关的多种联合病症(co-morbid conditions)患者，如心血管疾病和糖尿病。报告的数据来自完成了至少一年治疗的病人。所有的研究参加者最初接受10mg的Cialis，在评价期间内，这些病人中的83％(n＝970)将他们的剂量增加到20mg。忠告病人在性活动之前需要的时候服用治疗药。
与其它Cialis临床试验相似，研究中最常报告的治疗-突现副反应是头痛和胃部不适。百分之五的病人因为副作用而停止了该研究。本研究中相对任何单独不良事件的停止率小于1％。
拜尔(Bayer)在其网站上报告LEVITRA(盐酸伐地那非)已被美国食品药品管理局(FDA)认可用于治疗勃起机能障碍(ED)。Levitra在全国范围内的药房有售。
“在临床试验中，Levitra显示出快速起效。更重要的是，Levitra显示为大多数第一次服用它的男性改善了性应答，并随着时间过去而一直有效，”Levitra的研究者和国内公认的男性性功能障碍领域内的专家MyronMurdock，M.D.说。
拜尔和GSK在一个广泛临床试验计划中评价了Levitra，该计划包括50多个试验涉及5,700多名男性。第三期临床研究的结果表明Levitra：
·帮助男性获得并保持足以完成满意的性行为的勃起
·为许多男性提供初用成功性和可靠的勃起质量改善
·对不同年龄和种族的男性，那些患有如糖尿病的共存病症的男性，和切除了前列腺的男性都有效
·显示了快速响应，允许男性当时间正确时开始或响应性刺激。
·服用可以不考虑饮食，使其方便使用
Levitra是可能要多至每天使用一次以治疗勃起机能障碍(ED)的药物。Levitra只能用于处方。服用硝酸盐药物的男性不宜服用Levitra，硝酸盐药物经常用于控制胸痛(也称为心绞痛)。服用α阻断剂的男性也不宜服用Levitra，α阻断剂有时为高血压或前列腺症的处方。这样的组合可以导致血压降至不安全的水平。最常报告的副作用是头痛、脸红和不通气的或流鼻涕(runny nose)。经历四小时以上勃起的男性应立即寻求医疗关注。
关于Levitra的详细信息，见Levitra网站，其公开内容在此完整引入作为参考。
钙通道阻断剂
根据本发明的一个实施方案，一种前列环素，优选伊洛前列素，与第二种药剂联合施用，所述第二种药剂是钙通道阻断剂。钙通道阻断剂，或拮抗剂，通过阻断钙进入心脏和动脉的肌细胞起作用，以致心脏收缩减弱和动脉扩张。随着动脉扩张，动脉压力降低以致心脏更易于泵血。这还降低了心脏的氧需求。钙通道阻断剂还用于治疗PPH。由于降低血压作用，钙通道阻断剂还用于治疗高血压。因为它们降低心率，钙通道阻断剂还可用于治疗快速心脏节律如心房纤维性颤动。钙通道阻断剂还被施用给心脏病发作后的病人，并有助于动脉硬化的治疗。
本发明范围内的钙通道阻断剂包括，但不限于：氨氯地平(美国专利4,572,909)；苄普地尔(美国专利3,962,238)；克化硫(美国专利4,567,175)；地尔硫(美国专利3,562,257)；芬地林(美国专利3,262,977)；戈洛帕米(美国专利3,261,859)；米贝拉地尔(美国专利4,808,605)；普尼拉明(美国专利3,152,173)；司莫地尔(美国专利4,786,635)；特罗地林(美国专利3,371,014)；维拉帕米(美国专利3,261,859)；阿雷地平(美国专利4,446,325)；bamidipine(美国专利4,220,649)；贝尼地平(欧洲专利申请号No.106,275)；西尼地平(美国专利4,672,068)；依福地平(美国4,885,284)；依高地平(美国4,952,592)；非洛地平(美国4,264,611)；伊拉地平(美国4,466,972)；拉西地平(美国4,801,599)；乐卡地平(美国4,705,797)；马尼地平(美国4,892,875)；尼卡地平(美国3,985,758)；硝苯地平(美国3,485,847)；尼伐地平(美国4,338,322)；尼莫地平(美国3,799,934)；尼索地平(美国4.154,839)；尼群地平(美国3,799,934)；桂利嗪(美国2,882,271)；氟桂利嗪(美国3,773,939)；利多氟嗪(美国3,267,104)；洛美利嗪(美国4,663,325)；苄环烷(匈牙利专利151,865)；依他苯酮(德国专利1,265,758)；哌克昔林(英国专利1,025,578)。所有这些专利公开内容在此引入作为参考。
优选的钙通道阻断剂包括氨氯地平、地尔硫、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、和维拉帕米、或例如，依赖于特异性钙通道阻断剂，其药用盐。
联合施用的化合物可以以药用盐的形式存在。如果这些化合物含有，例如，至少一个碱性中心，它们可以形成酸式加成盐。如果需要，也可以形成含有另外存在的碱性中心的相应的酸式加成盐。含有至少一个酸性基团的化合物(例如COOH)也可以和碱形成盐。如果制剂中的化合物含有，例如，羧基和氨基两种基团，则可以进一步形成相应的内盐。
根据本联合治疗的一个优选实施方案，共同施用伊洛前列素和第二代钙拮抗剂，如氨氯地平。该组合可以以缓释剂型施用。优选地，针对高血压病人的治疗对该组合剂量和释放形式进行优化。
虽然本发明的大量优选实施方案和其变化已被详细描述，其它利用公开的联合治疗的修饰和方法对于本领域的技术人员是显而易见的。因此，应该理解可以同等地进行多种应用、修饰和替换而不背离本发明的精神或权利要求的范围。另外，应该理解本发明不限于本文前述用于例证的实施方案，而是仅被对所附权利要求的公正阅读所定义，包括其每个元素赋予权利的等价物的完整范围。
本文引用的所有参考在此完整引入作为参考。

Claims (12)

1.一种治疗PAH的联合治疗，包括前列环素和至少一种另外的药剂，所述另外的药剂选自由内皮素受体拮抗剂，PDE抑制剂和钙通道阻断剂组成的组，其中以足够改善至少一种PAH相关症状的剂量提供前列环素和至少一种其它药剂。
2.权利要求1的联合治疗，其中前列环素选自由伊洛前列素，treprostinol和贝前列素组成的组。
3.权利要求1的联合治疗，其中内皮素受体拮抗剂选自由波生坦、西他生坦和ambrisentan组成的组。
4.权利要求1的联合治疗，其中前列环素是伊洛前列素且该至少一种其它药剂是波生坦。
5.权利要求4的联合治疗，其中伊洛前列素是雾化的。
6.权利要求1的联合治疗，其中该至少一种其它药剂包括PDE抑制剂，其选自由西地那非(Viagra)，tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)组成的组。
7.一种治疗PAH的方法，包括施用有效剂量的联合治疗，该联合治疗包括前列环素和至少一种其它药剂，所述至少一种其它药剂选自由内皮素受体拮抗剂，PDE抑制剂和钙通道阻断剂组成的组。
8.权利要求7的方法，其中前列环素选自由伊洛前列素，treprostinol和贝前列素组成的组。
9.权利要求7的方法，其中内皮素受体拮抗剂选自由波生坦、西他生坦和ambrisentan组成的组。
10.权利要求7的方法，其中前列环素是伊洛前列素且该至少一种其它药剂是波生坦。
11.权利要求7的方法，其中伊洛前列素是雾化的。
12.权利要求7的方法，其中该至少一种其它药剂包括PDE抑制剂，所述PDE抑制剂选自由西地那非(Viagra)，tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)组成的组。
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