CN1847213A - 阿维a的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿维A的纯化方法。本方法是在碱性条件下将阿维A溶解在水溶性溶媒中，再以酸中和至适宜pH值，得到纯化的相应产品。本方法收率高、产品纯度高、稳定，且操作简便。
Description
技术领域：
本发明涉及维甲酸药物的纯化方法，具体涉及阿维A的纯化方法。
背景技术：
维甲酸(RA)类药物是一类天然或合成的具有维生素A活性的视黄醇的衍生物，是近年来皮肤病治疗的一大进展，在银屑病、角化性皮肤病、光老化、癌前期病、癌症、白血病、淋巴瘤的防治以及抗机体衰老等方面，具有独特的疗效。
自1955年异维A酸问世，经过实验和临床研究，在20世纪70年代末期肯定了其在寻常痤疮和囊肿型痤疮中的治疗作用以来，人们对维甲酸进行了大量研究，目前已合成了三代维甲酸类药物1500多种。第一代为非芳香维A酸，如全反式维A酸、13-顺维A酸(异维A酸)、维胺酯；第二代维甲酸为单芳香维A酸如依曲替酯(阿维A酸)、阿维A酸；第三代维甲酸类药物以芳香维甲酸及其乙酯为代表，如他扎罗汀、阿达帕林。
阿维A作为第二代维甲酸类药物的代表，许多文献如美国专利US4105681、DE2636879、ES2028649、US4556518等对其合成工艺进行了报道。由于阿维A结构中含有四烯化物，通过化学合成方法给出的阿维A的产物为含有异构体和杂质的混合物，需要对其进行纯化处理。文献报道的纯化方法主要有两种，柱色谱分离法和有机溶剂重结晶法，其收率低且产品稳定性差。阿维A因含有共轭烯键，产品易于被氧化，US2004/0192949A1对阿维A的纯化方法进行了改进，在纯化过程中通过加入抗氧剂丁基羟基茴香醚(BHA)或二丁基羟基甲苯(BHT)提高了产品的稳定性，用该方法纯化阿维A，其纯度可达99.4％，但产品需要在2～8℃储藏，存在储存和运输要求高，纯化过程中需要氮气进行保护的不足之处。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、产品纯度高且质量稳定的阿维A的纯化方法。
阿维A是如式(I)所示的化合物，化学名为全反式-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。
本发明的纯化方法包括将阿维A粗品溶解于碱性条件的水溶性溶媒中，过滤后滤液用酸中和至相应pH值。
所述的阿维A粗品是指含有阿维A异构体或其他杂质的混合物。阿维A粗品可根据前面提到的专利方法合成。
所述的溶解包括将阿维A粗品和溶媒加入容器中、搅拌、加热等过程。
所述水溶性溶媒是可溶于水的有机溶剂、水、或水与可溶于水的有机溶剂组成。所述可溶于水的有机溶剂包括二甲亚砜、酮、醚、胺中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。醇包括甲醇、乙醇、丙二醇；酮包括丙酮、丁酮等；醚包括四氢呋喃、二氧六环等；胺包括三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺等。
所述碱性条件是在水溶性溶媒中加入无机碱或有机碱。所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺和二异丙胺；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氨和氨水。
所述酸是有机酸或无机酸。所述有机酸包括冰醋酸、甲酸、丙酸和己酸；所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸和磷酸。
阿维A与溶媒重量体积比(W/V)为1∶10～1∶25，优选为1∶12.5～1∶20。
阿维A与碱的摩尔比为1∶1～1∶2.5，优选为1∶1.5～1∶2。
碱配成10％(W/W)的浓度使用，中和用酸的浓度(W/W)为5～20％，中和温度为20～50℃。
用本方法纯化的阿维A用高效液相色谱(HPLC)法检测，具有收率高(不低于90％)、纯度高(含量大于99.6％、单个杂质小于0.1％)的特点，经稳定性试验，结果显示较国外的同品种更稳定，在常温下储存2年未发生变化，且整个纯化过程不需要氮气进行保护。
下面给出一些具体实施例，用于详述本方法，但并不以此限制本发明。
具体实施方式：
以下实施例中，制得的阿维A用高效液相色谱检测。色谱条件是：
使用高效液相色谱仪：色谱柱为LiChroCART250-4LiChrospherPAH(Agilent ZorbaxODS 250×4.6mm 5μm)；二极管阵列紫外检测器(SPD-M10Avp)、检测波长为360nm；乙醇-水-冰醋酸(90∶10∶0.3)为流动相，流速0.55ml/min。
测定方法：避光操作。取在60℃准确减压干燥至恒重的阿维A对照品适量，精密称定，加二甲基亚砜约5ml溶解，加无水乙醇制成制成每1ml中纸头含5μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算主峰含量，即得。
实施例1
在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A和丙酮150ml，再加入10％氢氧化钠溶液20g，25～40℃搅拌半小时，在搅拌下滴加15％对甲苯磺酸中和至pH4～6，中和温度控制在20～30℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.50g，收率95.0％，含量100.2％。
实施例2
在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A粗品和95％乙醇150ml，再加入10％氢氧化钠溶液25g，于30～40℃搅拌半小时，在搅拌下滴加10％甲酸溶液中和至pH5～7，中和温度控制在25～40℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.55g，收率95.5％，含量99.9％。
实施例3
在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A和四氢呋喃125ml，再加入10％碳酸钠溶液25g，25～40℃搅拌半小时，在搅拌下滴加5％硫酸中和至pH4～7，中和温度控制在30～40℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.42g，收率94.2％，含量99.8％。
实施例4
在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A和N，N-二甲基甲酰胺125ml，再加入10％三乙醇胺32g溶解，在搅拌下滴加20％盐酸溶液中和至pH3～7，中和温度控制在40～50℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.36g，收率93.6％，含量99.8％。
实验例 本发明纯化产品的稳定性试验
试验目的：通过加速试验和室温长期留样考察纯化产品的质量稳定性
试验样品：本实施例1所纯化制得的阿维A
检验标准：EP
试验方法：加速试验6个月，于1、2、3、6月取样考察，考察数据见表一室温长期留样24个月，于1、3、6、12、24月取样考察，考察数据见表二。
表一 40℃、RH75％加速试验结果
| 批号 | 月 | 性状 | 鉴别(IR) | 干燥失重(％) | 相关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大单个杂质 | 总杂质 | ||||||
| 20021201 | O(02/12/07) | * | 符合规定 | 0.03 | 0.028 | 0.076 | 100.1 |
| 1(03/01/27) | * | 符合规定 | 0.05 | 0.022 | 0.058 | 99.9 | |
| 2(03/02/28) | * | 符合规定 | 0.14 | 0.024 | O.061 | 99.7 | |
| 3(03/03/27) | * | 符合规定 | 0.055 | 0.022 | 0.055 | 100.4 | |
| 6(03/06/27) | * | 符合规定 | 0.061 | 0.025 | 0.061 | 100.3 | |
| 20021202 | 0(02/12/11) | * | 符合规定 | 0.11 | 0.029 | 0.073 | 99.9 |
| 1(03/01/27) | * | 符合规定 | 0.12 | 0.023 | 0.070 | 99.8 | |
| 2(03/02/28) | * | 符合规定 | 0.14 | 0.024 | 0.062 | 99.9 | |
| 3(03/03/27) | * | 符合规定 | 0.16 | 0.021 | 0.052 | 99.7 | |
| 6(03/06/27) | * | 符合规定 | 0.16 | O.026 | 0.060 | 100.2 | |
| 20021203 | 0(02/12/18) | * | 符合规定 | 0.14 | 0.029 | 0.074 | 100.3 |
| 1(03/01/27) | * | 符合规定 | 0.13 | 0.023 | 0.072 | 100.1 | |
| 2(03/02/28) | * | 符合规定 | 0.17 | O.027 | 0.064 | 100.3 | |
| 3(03/03/27) | * | 符合规定 | 0.16 | 0.023 | O.059 | 101.3 | |
| 6(03/06/27) | * | 符合规定 | 0.12 | 0.026 | 0.063 | 101.5 | |
表二 室温长期留样考察试验结果
| 批号 | 月 | 性状 | 鉴别(IR) | 干燥失重(％) | 相关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大单个杂质 | 总杂质 | ||||||
| 20021201 | 0(02/12/07) | * | 符合规定 | 0.03 | 0.028 | 0.076 | 100.1 |
| 3(03/03/26) | * | 符合规定 | 0.02 | 0.023 | 0.058 | 100.8 | |
| 6(03/06/26) | * | 符合规定 | 0.05 | 0.025 | 0.080 | 100.6 | |
| 9(03/09/29) | * | 符合规定 | 0.03 | 0.032 | 0.077 | 100.3 | |
| 12(03/12/26) | * | 符合规定 | 0.04 | 0.030 | 0.073 | 101.0 | |
| 24(04/12/27) | * | 符合规定 | 0.06 | 0.066 | 0.160 | 100.3 | |
| 20021202 | 0(02/12/11) | * | 符合规定 | 0.11 | 0.029 | 0.073 | 99.9 |
| 3(03/03/26) | * | 符合规定 | 0.08 | 0.023 | 0.056 | 99.5 | |
| 6(03/06/26) | * | 符合规定 | 0.09 | 0.026 | 0.071 | 100.2 | |
| 9(03/09/29) | * | 符合规定 | 0.14 | 0.028 | 0.076 | 99.6 | |
| 12(03/12/26) | * | 符合规定 | 0.13 | 0.029 | 0.074 | 99.8 | |
| 24(04/12/27) | * | 符合规定 | 0.05 | 0.064 | 0.190 | 99.5 | |
| 20021203 | 0(02/12/18) | * | 符合规定 | 0.14 | 0.029 | 0.074 | 100.3 |
| 3(03/03/26) | * | 符合规定 | 0.16 | 0.024 | 0.069 | 99.8 | |
| 6(03/06/26) | * | 符合规定 | 0.11 | 0.023 | 0.077 | 99.9 | |
| 9(03/09/29) | * | 符合规定 | 0.11 | 0.029 | 0.077 | 101.0 | |
| 12(03/12/26) | * | 符合规定 | 0.12 | 0.031 | 0.069 | 100.5 | |
| 24(04/12/27) | * | 符合规定 | 0.06 | 0.065 | 0.150 | 99.7 | |
*表示：黄色结晶性粉末
结论：样品加速试验(40℃、RH75％)六个月，室温留样24个月，质量稳定。
Claims (9)
1.一种阿维A的纯化方法，其特征是将阿维A粗品溶解于碱性条件的水溶性溶媒中，滤液用酸中和适宜pH值。
2.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述水溶性溶媒是可溶于水的有机溶剂、水、或水与可溶于水的有机溶剂组成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述阿维A纯化的方法，所述可溶于水的有机溶剂是醇、酮、醚、胺中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述阿维A纯化的方法，所述可溶于水的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述碱性条件是在水溶性溶媒中加入无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述阿维A纯化的方法，所述有机碱选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺或二异丙胺；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氨。
7.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述酸是有机酸或无机酸。
8.根据权利要求7所述阿维A纯化的方法，所述有机酸选自冰醋酸、甲酸、丙酸或己酸、对甲苯磺酸；所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸或磷酸。
9.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述pH值控制在3.5～7。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2067764A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-06-10 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of pure acitretin |
| CN101265181B (zh) * | 2007-11-05 | 2010-12-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 取代芳香壬四烯类衍生物的异构化方法 |
| CN103183603A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 江苏天晟药业有限公司 | 藏红花酸有机胺盐及其制备方法 |
| CN105136952A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-12-09 | 重庆华邦制药有限公司 | 分离测定阿维a及其基因毒性杂质的方法 |
| CN112162048A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-01-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 分离测定阿维a及其杂质中的一种或多种的方法 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101265181B (zh) * | 2007-11-05 | 2010-12-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 取代芳香壬四烯类衍生物的异构化方法 |
| EP2067764A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-06-10 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of pure acitretin |
| CN103183603A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 江苏天晟药业有限公司 | 藏红花酸有机胺盐及其制备方法 |
| CN105136952A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-12-09 | 重庆华邦制药有限公司 | 分离测定阿维a及其基因毒性杂质的方法 |
| CN112162048A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-01-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 分离测定阿维a及其杂质中的一种或多种的方法 |
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