CN1842524A - 作为选择性黑素浓集素受体拮抗剂用于治疗肥胖症及有关病症的2－取代的苯并咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)化合物，其中Ar、X、R1和R11如本文中的定义，该化合物是用于黑素浓集素(MCH)的新拮抗剂，还公开了制备这些化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开了含有这类MCH拮抗剂的药物组合物，以及用它们治疗肥胖、代谢障碍如饮食过多和糖尿病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及黑素浓集素(MCH)的拮抗剂及其在治疗代谢和进食障碍中的应用，具有MCH受体调节活性的新化合物，含有一种或多种此类调节剂的药物组合物，制备该调节剂的方法和利用该调节剂治疗肥胖、糖尿病及相关病症的方法。
背景技术
MCH是一种环形肽，十年前首先在硬骨鱼中被鉴定出来，它在其中似乎调节颜色的变化。最近，MCH因其可能作为哺乳动物进食行为调节剂的作用而成为研究对象。正如Shimada等Nature，396卷(1998年12月17日)670-673页中所报道的，缺乏MCH的小鼠由于饮食过少(进食减少)而体重减轻和消瘦。根据他们的发现，提出了MCH的拮抗剂可能对于治疗肥胖有效。美国专利5,908,830公开了一种用于治疗肥胖或糖尿病的组合疗法，包括服用一种代谢速度增加剂和一种进食行为调节剂，后者的一个实例是MCH拮抗剂。另外，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁和/或焦虑。Borowsky等，Nature Medicine，8，pp，825-830(2002.8.1)。
发明概要
在一项实施方案中，本发明提供了具有MCH拮抗剂活性的新颖的二芳基哌啶-4-亚基甲基苯并咪唑衍生物化合物。这些化合物用下式表示
式I
或是其可药用的盐或溶剂化物，其中下式的虚线
与相邻单键一起代表一个双键、环丙基或环丁基；
Ar是芳基，杂芳基，R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
R1是氢，烷基，芳烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，R4取代的芳烷基，R4取代的芳基，R4取代的环烷基，R4取代的环烷基烷基，R4取代的杂芳烷基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)R2，-S(O2)R7，-S(O2)NR2R3，-C(O)NR2R3或-C(O)OR7；
R2是氢，杂芳基，烷基或芳基；
R3是氢，杂芳基，烷基或芳基，其中R2和R3可以任选地合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环，该杂环基环可以任选地被一个环系取代基取代，各取代基独立地选自以下基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(-NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，它们独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基；
R4是1至5个部分，各R4独立地选自以下基团：氢，杂环基，R8取代的杂环基，杂环基烷基，R8取代的杂环基烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，R8取代的芳基，R8取代的环烷基，R8取代的环烷基烷基，R8取代的杂芳烷基，R8取代的杂芳基，-OH，烷氧基，-OCF3，-CN，烷基，卤素，-NR5R6，-NR5C(0)R7，-C(O)NR5R6，-NR5S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-S(O2)R7，-C(O)R7，-C(O)OR5，-CF3，-亚烷基NR5R6，-亚烷基NR6C(O)R7，-亚烷基NR6S(O2)R7，烯基，-NR5C(O)NR5R6，-亚烷基NR5C(O)OR7，CHO和-C＝NOR5；
R5是氢或烷基；
R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R8是烷基，-OH或羟烷基；
R11是1至4个部分，各R11独立地选自氢，烷氧基，烷基，卤素，-OH，-OCF3，CN和-CF3；和
X是1至4个部分，各X独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，卤素，R4取代的芳基，R4取代的环烷基，R4取代的杂芳基，R4取代的杂环基，-CF3，-OCF3，-OR2，-CN，-C(O)R2，-S(O2)R7，-C(O)NR5R6，-C(O)OR7和-NR5C(O)R7。
本发明还涉及用于治疗代谢障碍，例如肥胖、与肥胖有关的病症，及进食障碍例如饮食过多的药物组合物。本发明的一个方面涉及治疗代谢障碍(例如肥胖)和进食障碍(例如饮食过多)的方法。另一实施方案包括一种治疗进食障碍的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用一定数量的第一种化合物，该化合物是式I化合物，和第二种化合物，该化合物是抗肥胖和/或抑制食欲药物，其中第一和第二化合物的数量产生所要求的治疗效果。在另一方面，本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其中包含一种治疗肥胖数量的至少一种式I化合物或该化合物的可药用的盐或溶剂化物，及一种可药用的载体。
美国临时专利申请NO.60/434,306在2002年12月18日提交，该申请的内容在这里全文并入作为参考。
发明详述
本发明涉及结构式I代表的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中各部分的定义如上。
这些新化合物可以是有效的MCH拮抗剂，并且还可以是其它受体，例如M2受体、h-HT转运蛋白的选择性激动剂。
式I中下式表示的虚线部分
与伴随的单键一起，代表一个双键，
一个环丙基，
或一个环丁基，
本发明的一个方面包括其中Ar是芳基、杂芳基或R4取代的芳基的那些式I化合物。
本发明的另一方面包括式I化合物，其中R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7。
本发明的另外方面包括这样的式I化合物，其中R2和R3是乙基或甲基，或者R2和R3与它们所连接的氮一起，形成一个下式的杂环基环
并且R7是甲基或-CH(CH3)2。
本发明的另外方面包括这样的式I化合物，其中R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、
和CHO。
本发明的另一方面包括这样的式I化合的，其中
Ar是芳基、杂芳基或R4取代的芳基；
R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、
和CHO；
R5和R6是烷基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；和
X是1或2个部分，且为卤素或-CF3。
本发明的另外方面包括这样的式I化合物，其中
Ar是杂芳基或R4取代的芳基；
R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、-亚烷基NR5R6、
和CHO；
R5和R6是烷基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；和
X是1或2个部分，且为氯、氟或-CF3。
本发明的另外方面还包括这样的化合物，其中
Ar是
或R4取代的苯基；
R1是氢，甲基，苄基，环丙基甲基，环丙基，
-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是甲基或乙基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个下式的杂环基环：
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、
-CN、亚甲基NR5R6、
和CHO；
R5和R6是甲基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；
R8是-OH；和
X是2个部分，并且X是氯、氟或-CF3。
优选Ar中
并且R4独立地选自氢，
-CN，-亚甲基NR5R6，
和CHO。
本发明的另外方面还包括其中R11是氢、烷氧基或-OH的式I化合物。优选R11是甲氧基。
本发明的另外方面还包括这样的式I化合物，其中X如下所示地取代在母环上
优选X是氟、氯或-CF3。
本发明的另外方面还包括这样的式I化合物，其中下式所代表的式I的虚线部分
与所伴随的单键一起代表
本发明的另外方面还包括这样的式I化合物，其中下式的虚线
与相邻的单键一起代表一个双键；
Ar是杂芳基或R4取代的芳基；
R1是氢，烷基，芳基，环烷基烷基，环烷基，杂芳基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢，杂环基烷基，-CN，卤素，-NR5R6，-CF3，-亚烷基NR5R6，
和CHO；
R5是氢或烷基；
R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R8是烷基，-OH或羟烷基；
R11是氢，烷氧基或-OH；和
X是1至4个部分，各X独立地选自氢、卤素和-CF3。
本发明的另外方面还包括这样的式I化合物，其中下式的虚线
与相邻的单键一起代表一个下式的环丙基
Ar是杂芳基或R4取代的芳基；
R1是氢，烷基，芳基，环烷基烷基，环烷基，杂芳基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢，杂环基烷基，-CN，卤素，-NR5R6，-CF3，-亚烷基NR5R6，
和CHO；
R5是氢或烷基；
R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R8是烷基，-OH或羟烷基；
R11是氢，烷氧基或-OH；和
X是1至4个部分，各X独立地选自氢、卤素和-CF3。
式I的其它优选实施方案包括选自以下实施例的化合物：
1a，1b，1c，1d，1e，1f，1g，1h，1j，1k，1l，1m，1n，1o，1p，1q，1r，1s，1t，1u，1v，1w，1x，1y，1z，1aa，1ab，23a，23b，23c，24a，24b，25a，25b，25c，26a，26b，27a，27b，27c，28a，29a，29b和29c。
要求保护的本发明的其它实施方案包括使用式I化合物的那些治疗方法，其中的进食障碍是饮食过多，其中的代谢障碍是肥胖。
另一实施方案是一种治疗与肥胖有关的病症的方法，其中包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物，或其可药用的盐或溶剂化物。与肥胖有关的病症的具体实例包括但不限于II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血或高血压。
另一实施方案包括一种治疗进食障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用一定数量的第一化合物，该第一化合物是式I化合物或该化合物的可药用盐或溶剂化物，和第二化合物，该第二化合物是一种抗肥胖和/或抑制食欲的药物，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、抑制食欲药和NPY拮抗剂；其中第一和第二化合物的数量产生所要求的治疗效果。
除非另外说明，在本说明书和权利要求中一直采用以下定义。不管术语是以自身的形式还是以与其它术语相组合的形式使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”，也适用于“烷氧基”、“环烷基”等的“烷基”部分。
正如以上以及整个说明书中所使用的，除非另外指明，以下术语应理解为具有下列含义：
“烷基”指脂族烃基，它可以是直链或支链的，链中含约1-20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1-12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1-6个碳原子。支链意味着在烷基直链上连接着一个或多个低级烷基基团，例如，甲基、乙基或丙基。“低级烷基”指链中有约1-6个碳原子的烷基，它可以是直链或支链基团。合适的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支键，链中含约2-15个碳原子。优选的烯基在链中有约2-12个碳原子；更优选链中有约2-6个碳原子。支链意味着在烯基直链上连接着一个或多个低级烷基基团，例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”是指链中有约2-6个碳原子的烯基，它可以是直链或支链。术语“取代的烯基”指可以被一个或多个相同或不同的取代基取代的烯基，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基或烷氧基。合适的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。烷基是通过醚氧与相邻部分连接。
“亚烷基”是指通常在两个碳原子上有自由价的链烷二基基团。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
“芳基”指含有约6-14个碳原子，优选约6-10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基的定义中包括稠合芳基，例如茚基、萘基、蒽基和二氢吲哚基。稠合芳基可以经由环的饱和部分或不饱和部分与母体部分连接。芳基可以是未被取代的，或者在环上被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自R4或R8。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。“芳基”也可以通过在其芳香环的两个相邻的碳原子上连接一个由一个或多个碳原子和一个或多个氧原子构成的组合体(例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)而被取代。
“芳烷基”是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分的键合是经过烷基。术语“取代的芳烷基”是指该芳烷基可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自R4。
“环烷基”指含有约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5-7个环原子。环烷基可以任选地通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上可利用的氢原子而在环上被取代，各取代基独立地是R4、R8，或者环烷基的相邻碳原子上的两个部分可以合起来形成一个亚甲二氧基或亚乙二氧基。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”指其中环烷基和烷基如上所述的环烷基烷基。环烷基烷基的环烷基部分可以任选地通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立地是R4或R8。与母体部分的键合是经由烷基基团。
“卤”意味着氟、氯、溴或碘基团。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤烷基”指以上定义的烷基中一个或多个烷基上的氢原子被以上定义的卤基置换。
“杂芳基”指含有约5-14个环原子，优选含约5-10个环原子的芳族单环或多环体系，其中一个或多个环原子是单独的或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5-6个环原子。“杂芳基”可以任选地通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上可利用的氢原子而在环上被取代，各取代基均选自R4或R8。杂芳基上的氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，嘧啶基，异唑基，异噻唑基，唑基，噻唑基，吡咯基，三唑基等。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含一个低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。与母体部分通过烷基键合。“杂芳烷基”可以任选地通过用一个或多个相同或不同的取代基置换环上可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立地选自R4或R8。
“杂环基”是指含有约3-10个环原子，优选约5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中该环系内的一个或多个原子是单独的或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。在该环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环含有约5-6个环原子。杂环基字根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意味着至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基可以任选地通过用一个或多个相同或不同的取代基适当地置换环上可利用的氢或任何氮上的氢而在环上被取代，各取代基均独立地选自R4或R8。杂环基的氮原子或硫原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吡喃基，噻吩基，四氢噻吩基，吗啉基等。
“杂环基烷基”是指杂环基-烷基基团，其中杂环基和烷基如前所述。该杂环基环可以任选地通过用一个或多个相同或不同的取代基适当置换环上可利用的氢或任何氮上的氢而在环上被取代，各取代基均独立地选自R8。杂歪基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环基烷基基团的非限制性实例包括
或
与母体部分的键合是经由烷基。
“羟烷基”是指HO-烷基基团，其中烷基的定义同上。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“哺乳动物”有人和其它哺乳动物。
“患者”包括人及其它动物。
还应该指出，在正文、示意图、实施例、结构式和表格中的任何带有不饱和价的杂原子都假定有一个或多个氢原子使得价数饱和。
术语“至少一种”化合物或“一种或多种化合物”是指一种至三种化合物，优选一种化合物。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何取代基中或式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义都与其它各次出现时的定义无关。另外，取代基和/或变量的组合仅在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
式I化合物在本发明的范围内可以以外消旋混合物的形式或对映异构纯化合物的形式施用。
如这里所使用的，“组合物”一词意在包括含有指定数量的特定成分的产物，以及由指定数量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
式I化合物可以形成盐、溶剂化物和前药，它们也属于本发明的范围。本文中提到的式I化合物，除非另外指明，应理解为包括其盐、溶剂化物和前药。
本发明化合物的溶剂化物也被考虑属于本发明的范围。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键。在某些情形，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被结合到晶态固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中的溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明化合物的前药也被考虑属于本发明的范围。这里所用的“前药”一词代表了一种化合物，它是一种药物前体，在施用给治疗对象后，通过代谢或化学过程而发生化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂化物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，ACS Symposium Series
14，和Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987).Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon press，两部著作中提供了对前药的讨论，该两部文献均在这里引用作为参考。
这里所用的术语“盐”，代表与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物既含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)，又含有酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，并被包括在这里使用的术语“盐”中。优选可药用的(即，无毒性，生理上可接受的)盐，但其它的盐也可以使用。式I化合物的盐的形成方法可以是，例如，使式I化合物与一定数量(例如等当量的)酸或者碱在某种介质中(例如盐在其中沉淀的介质)反应或在水介质中反应后冷冻干燥。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中所述的那些)，酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。另外，在以下文献中讨论了一般认为适合用来由碱性药物化合物形成可药用盐的酸：
S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)
66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)
33 201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)这些公开的内容均在这里引用作为参考。
碱式盐的实例包括铵盐，碱金属盐(例如钠，锂和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)，与有机碱(例如，有机胺)如N，N’-二苄基-1，2-乙二胺、二环己基胺、哈胺(由N，N-二(脱氢枞胺基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。含氮的碱性基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等试剂季铵化。
所有这些酸式盐和碱式盐都被确定为本发明范围内的可药用盐，而且所有的酸式和碱式盐就本发明而言都被认为与相应化合物的游离形式等效。
式I化合物及其盐和溶剂化物可以以其互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚形式)存在。所有这些互变异构形式均被考虑作为本发明的一部分。
本发明化合物(包括其盐和溶剂化物)的所有的立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，例如由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括对映异构形式(即使不存在不对称碳原子也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，都被考虑在本发明的范围之内。本发明化合物的各个立体异构体可以是例如基本上不含其它异构体，或者可以与所有其它的或选定的其它的立体异构体混合成外消旋物形式。本发明化合物的手性中心可以具有如IUPAC 1974年推荐定义的S或R构型。“盐”、“溶剂化物”等术语的使用同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构物、旋转异构体、互变异构体或外消旋物的盐和溶剂化物。
式I化合物可以是能用于治疗肥胖的、高度选择性的、高亲合性黑素浓集素(MCH)受体拮抗剂。
本发明的一个方面是一种治疗患有被MCH介导的疾病或症状的哺乳动物(例如人)的方法，该方法是向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
“有效数量”或“治疗有效量”意在描述能有效治疗患有被MCH介导的疾病或症状的哺乳动物(例如人)并因此产生所期望的治疗效果的本发明化合物数量。
优选的剂量是每Kg体重每天约0.001-100mg式I化合物。特别优选的剂量是每Kg体重每天约0.01-30mg式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是一种治疗肥胖的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是一种治疗进食和代谢障碍。例如贪食症和厌食症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是一种治疗高脂血的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是一种治疗脂肪团和脂肪积累的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种治疗II型糖尿病的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
除了本发明化合物对MCH亚型的“直接”作用以外，还有其它疾病和症状可以受益于体重减轻，例如，胰岛素抗性，糖耐量受损，II型糖尿病，高血压，高脂血，心血管病，胆结石，某些癌症和睡眠呼吸暂停。
本发明还涉及药物组合物，其中包含至少一种式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其中含有治疗肥胖数量的至少一种式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用的载体。
本发明的其它方面是式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与下述的其它化合物的组合。
因此，本发明包括一种治疗肥胖的方法，该方法包括向哺乳动物(例如女人或男人)施用：
a.一定数量的第一化合物，该第一化合物是式I化合物或其盐或溶剂化物；和
b.一定数量的第二化合物，该第二化合物是抗肥胖和/或抑制食欲药物(例如β3激动剂)，拟甲状腺素药，抑制食欲药，或NPY拮抗剂，和/或任选存在的一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂，其中第一和第二化合物的数量产生治疗效果(治疗肥胖)。
本发明的另一方面是一种药盒，其中含有：
a.以第一单位剂量形式存在的一定数量的式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物，以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；
b.以第二单位剂量形式存在的一定数量的抗肥胖和/或抑制食欲药，例如β3激动剂，拟甲状腺素药，抑制食欲药或NPY拮抗剂，以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；
c.用来盛放该第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的数量产生治疗效果。
在以上的组合方法，联合组合物和组合药盒中，优选的抗肥胖和/或抑制食欲药(单独地或以其任何组合形式服用)是：
苯基丙醇胺，麻黄碱，伪麻黄碱，芬特明，缩胆囊肽-A(以后称为CCK-A)激动剂，单胺重摄取抑制剂(例如西布曲明)，拟交感神经药，5-羟色胺能药剂(例如右芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激动剂(例如溴隐亭)，促黑激素受体激动剂或模拟物，拟黑激素类似物，大麻素受体拮抗体，黑素浓集素拮抗剂，OB蛋白(以后称为“瘦蛋白”)，瘦蛋白类似物，瘦蛋白受体激动剂，甘丙肽拮抗剂或者GI脂酶抑制剂或降低剂(例如奥利司他)。其它可用的抑制食欲剂包括铃蟾肽激动剂，脱氢表雄酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂，食欲肽受体拮抗剂，尿皮素结合蛋白拮抗剂，胰高血糖素样肽-1受体的激动剂，例如Exendin(毒晰外泌肽)，和睫状神经营养因子，例如Axokine。
本发明的另一方面是一种治疗糖尿病的方法，包括对哺乳动物(例如女人或男人)施用：
a.一定数量的第一化合物，该第一化合物是式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物；及
b.一定数量的第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的数量产生治疗效果。
本发明还涉及一种药物联合组合物，其中含有治疗有效量的一种组合物，该组合物含有：
第一化合物，该第一化合物是式I化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；
第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，PPAD-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲；以及任选加入的一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种药盒，其中含有：
a.在第一种单位剂型中的一定数量的式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物，以及一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂；
b.在第二种单位剂型中的一定数量的醛糖还原酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配体例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲，以及一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂；和
c.盛放该第一和第二剂型的装置，其中该第一和第二化合物的数量产生治疗效果。
优选该药物制剂是单位剂型。在这种形式，制剂被再分成大小合适的单位剂量，其中含有适当数量的活性组分，例如对于实现所预期的目的有效的数量。
单位剂量制剂中的活性化合物数量可以根据具体应用从约1mg至约1000mg变化，优选从约1mg至约50mg，更优选从约1mg至约25mg。
所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的严重程度而变。具体情况下合适的用药方案的确定在本领域专业技能之内。为方便起见，可以将总日剂量再等分，在一天内根据需要分几次给药。
本发明化合物和/或其可药用盐的服用数量和频率将根据责任临床医生考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及所治疗症状的严重程度等因素作出的判断进行调节。一个推荐的口服给药的典型的日剂量方案可以是每天约1-300mg，优选每天1-50mg，分2-4次用药。
为了从本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的可药用的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含有约5-70％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖等。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服给药的固体剂型使用。
为制备栓剂，先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，利用搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入尺寸合适的模具中，令其冷却并固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例，可以提到用于肠道外注射用的水或水-丙二醇溶液剂。
液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与可药用的载体例如惰性压缩气体组合。
还包括打算在使用前不久转化成用于口服或肠道外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可以透皮释放。透皮组合物可以采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式，并且可以像本领域中作此用途的常规作法一样，包含在基质型或贮库型透皮贴剂中。
优选将化合物口服给药。
药物制剂优选是单位剂型。在这种形式，制剂被再分成单位剂量，其中含有适量的活性组分，例如，对于达到预期的目的有效的数量。
式I化合物可以用本领域技术人员已知的方法，使用在以下制备例如实施例中的反应方案所示的溶液相或固相合成方法来制备。
合成
通过以下制备例如实施例示例说明本文所公开的发明，它们不应被认为是对于由所附权利要求定义的本发明的范围的限制。其它机制的途径和类似的结构对于本领域技术人员将是显而易见的。
在列出NMR数据的场合，1H谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到的，表示成距离Me4Si的低磁场ppm，括号内是质子数，多重性和以Hz为单位的偶合常数。在列出LC/MS数据的场合，分析操作是用一台Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱完成的，LC柱的参数为：Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm内径；梯度流动：0分-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。列出了使用电喷雾离子化法观察到的母离子。
在下述实验步骤中一直采用以下缩写：
SEMCL-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
DIBAL-氢化二异丁基铝；
EtONa-乙醇钠；
EtOH-乙醇；
MeOH-甲醇；
Bn-苄基；
Me-甲基；
H3CN-乙腈；
TFA-三氟乙酸；
THF-四氢呋喃；
DCM-二氯甲烷；
DMF-N，N-二甲基甲酰胺；
Boc-丁氧羰基
NMR-核磁共振谱
MS-质谱；
室温或rt(环境温度)-约25℃
NaBH(OAc)3-三乙酰氧基硼氢化钠；
本发明范围内的其它机制的途径和类似的结构对于本领域技术人员将是显而易见的。
实验实施例
以下实施例示例说明了一些本发明化合物的制备，不要认为是对本文所公开的发明的范围的限制。
这些化合物的所有立体异构体和互变异构形式均在考虑之内。诸如1a、1b等化合物可以由(1-苯基哌啶-4-亚基)-(4-溴苯基)乙腈制备(见方案1)。
方案1
方案2a
方案2b
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
实验步骤
步骤A：
在室温和搅拌下，向5.0g(25.5mmol)4-溴苯基乙腈在150ml乙醇中的溶液加入2.0g(28mmol)乙醇钠。10分钟后，加入4.8g(24mmol)4-氧代哌啶甲酸叔丁酯，将该混合物在同一温度下搅拌3天。用200ml饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，浓缩至体积约250ml。该水溶液用三份200ml乙醚萃取。合并的有机萃取液用100ml盐水洗并用浓缩。残余物用色谱法纯化，用5-30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到7.9g化合物15。C18H21BrN2O2 H+的m/z计算值＝377；实验值m/z＝377。
化合物2可以类似地制备。C20H19BrN2 H+的m/z计算值＝369；实验值m/z＝369。
步骤B：
将0.37g(1mmol)化合物2和0.16g(1mmol)4-氯，5-氟邻苯二胺在4ml多磷酸中的混合物于200℃搅拌4小时，倒入60ml稀NH4OH中。用三份各60ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用60ml盐水洗并且浓缩。残余物用色谱法纯化，用2-10％的甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)(含1％NH4OH)梯度洗脱，得到0.06g化合物3a和0.14g化合物3b。3a：C26H23BrFN3 H+的m/z计算值＝478，实验值m/z＝478；3b：C26H22BrClFN3 H+的m/z计算值＝512，实验值m/z＝512。
步骤C：
将0.45g(1mmol)化合物13c、0.18g(1.1mmol)3-氰基苯基硼酸，0.11g(0.1mmol)Pd(PPh3)4在0.6ml 2N碳酸钠水溶液和6ml甲醇/甲苯(1∶1)中的混合物于封管内加热回流6小时。将其用60ml甲醇稀释后过滤。将滤液浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化，用3-10％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脱，得到0.43g化合物1r，为浅黄色固体。C27H20F4N4 H+的m/z计算值＝477，实验值m/z＝477。
或者是，该反应可以在微波条件下如下进行：
将0.055g(0.1mmol)化合物3b、0.02g(0.13mmol)3-氰基苯基硼酸、0.1g(0.01mmol)Pd(PPh3)4在0.3ml的2N Na2CO3水溶液和4ml甲醇/甲苯(1∶1)中的混合物于封管中在一台使用温度控制的SmithCreator装置(Personal Chemistry，Inc.)内于微波辐射下在120℃加热10分钟，将其用30ml甲醇稀释后过滤。过滤液浓缩，残余物用制备型TLC纯化，用7％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)洗脱，得到0.044g化合物1b。C33H26ClFN4 H+的计算值m/z＝533；实验值m/z＝533。
以下化合物可以类似地制备。
步骤D：
向5.3g(30mmol)4，5-二氯邻苯二胺在10ml水中的悬浮液中加入5ml HCOOH和10ml浓盐酸。将溶液回流搅拌2小时，用150ml稀NaOH猝灭反应。用三份各250ml乙酸乙酯萃取。合工的有机萃取液用80ml盐水洗，浓缩，得到5.4g化合物4a。
以下化合物可以类似地制备。
步骤E：
在搅拌下向2.8g(15mmol)化合物4a在25ml DMF中的溶液中加入0.75g(65％，18.8mmol)NaH。30分钟后加入3.15g(18.8mmol)Me3SiCH2OCH2Cl在5ml DMF中的溶液。将混合物于室温下搅拌2小时，用150ml水猝灭反应。用3份各120ml的乙醚萃取。合并的有机萃取液用60ml盐水洗，浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用20-90％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到2.95g化合物5a。
以下化合物可以类似地制备。
步骤F：
向12g(33mmol)化合物6(Anandan Palani等，J.Med.Chem.2002，45，3143)在100ml甲醇/水(1∶3)中的溶液加入10g(72mmol)K2CO3。将该溶液在室温下搅拌18小时，浓缩至体积约70ml。用100ml水稀释，用3份各150ml的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用50ml盐水洗，浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用3-12％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脱，得到7g化合物7。C12H14BrNO H+m/z计算值＝268，实验值m/z＝268。
步骤G：
向7g(26mmol)化合物7在150ml甲醇中的溶液加入6.5g(30mmol)(Boc)2O。将该混合物在室温下搅拌2小时并且浓缩。残余物自甲醇中重结晶，得到化合物8。C17H22BrNO3 H+的m/z计算值＝368；实验值m/z＝368。
步骤H：
在-78℃和搅拌下向1g(3.15mmol)化合物5a在10ml THF中的溶液加入1.3ml(3.25mmol)正丁基锂。20分钟后加入0.92g(2.5mmol)化合物8，将混合物在1小时内温热至0℃。用50ml水猝灭反应，用3份各70ml的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用30ml盐水洗，浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用1-3％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脱，得到1.7g化合物9a。
以下化合物可以类似地制备。
步骤I：
在室温和搅拌下向3.5g(5mmol)化合物9a在20ml吡啶中的溶液加入0.5ml(7mmol)SOCl2。1小时后将其浓缩，残余物在硅胶上色谱法纯化，用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1g化合物10a。
以下化合物可以类似地制备。
步骤J：
将2.8g(4mmol)化合物10a在5ml吡啶中的溶液于封管中在微波辐射下在150℃加热35分钟。蒸除溶剂，残余物用20ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)在室温下处理18小时。将其浓缩，残余物溶在50ml甲醇中。向该溶液中加入0.5g K2CO3和1g(4.6mmol)(Boc)2O。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。残余物用60ml水稀释，用3份各80ml的乙醚萃取。合并的有机萃取液用50ml盐水洗，浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用10-25％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到0.92g化合物11a和0.51g化合物12a。
以下化合物可以类似地制备。
步骤K：
在室温和搅拌下向0.26g(0.47mmol)化合物11c在2ml二氯甲烷中的溶液加入2ml三氟乙酸。18小时后将其浓缩，残余物在硅胶上色谱纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)梯度洗脱，得到0.195g黄色泡沫状的13c。C20H16BrF4N3 H+的m/z计算值＝454；实验值m/z＝454。
以下化合物可以类似地制备。
步骤L：
在室温和搅拌下，向0.072g(0.15mmol)化合物1r在3ml二氯甲烷中的溶液加入0.014g(0.2mmol)环丙烷甲醛和0.065g(0.3mmol)NaBH(OAc)3。18小时后将混合物浓缩，残余物在硅胶上色谱纯化，用2-8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到0.055g化合物1s，为油状物。C31H26F4N4 +的m/z计算值＝530，实验值m/z＝530(M+)。
以下化合物类似地制备。
步骤M：
向0.055g(0.12mmol)化合物1c在2ml二氯甲烷中的溶液加入0.03g(0.3mmol)Et3N和0.018g(0.15mmol)MeSO2Cl。将混合物在室温下搅拌18小时，用制备型TLC纯化，用7％的甲醇/二氯甲烷(含1％NH4OH)洗脱，得到0.04g化合物1g。C27H22Cl2N4O2S H+的m/z计算值＝537，实验值m/z＝537。
以下化合物类似地制备。
步骤N：
在-78℃向3.8g(10mmol)化合物15在40ml二氯甲烷中的溶液加入20ml(20mmol)DIBAL的甲苯溶液。将混合物在同一温度下搅拌3小时，用2ml甲醇和150ml 5％盐酸猝灭反应。用3份各100ml的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用80ml盐水洗并且浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.95g化合物16。C18H22BrNO3 H+的m/z计算值＝380；实验值m/z＝380。
以下化合物类似地制备。
步骤O：
向2.8g(7.4mmol)化合物16在10ml NaHSO3和25ml乙醇中的混合物加入1.43g(7.4mmol)化合物19a。将该混合物回流搅拌40小时并且浓缩。残余物用60ml水稀释，用3份各80ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用50ml盐水洗并且浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用10-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g化合物11c。C25H24BrF4N3O2 H+的m/z计算值＝556；实验值m/z＝556。
以下化合物类似地制备。
步骤P：
2，2，2-三氟-N-(4-氟-2-硝基-5-
三氟甲基苯基)乙酰胺
2，2，2-三氟-N-(4-氟-2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙酰胺
在0℃和搅拌下向100ml三氟乙酸酐溶液中慢慢地加入13.9g(77.6mmol)5-氨基-2-氟-三氟甲苯。30分钟后，分批加入8.63g(85.4mmol)硝酸钾。将混合物在0℃下搅拌1小时，温热至室温过夜。将反应混合物倒入800ml冰水中，抽气过滤收集固体并真空干燥，得到18.8g化合物17a，为黄色粉末。
1H NMR(δ，CDCl3)11.2(s，1H，NH)9.13(d，1H，J＝6.4Hz，ArH)8.19(d，1H，J＝9.4Hz，ArH).
将该三氟乙酰胺与步骤F类似地水解，得到硝基苯胺18a，为黄色固体：C7H4F4N2O2 H+的m/z计算值＝225，实验值m/z＝225。
步骤Q：
室温和搅拌下向11.35g(50.6mmol)硝基苯胺18a在250ml乙醇中的溶液加入57.1g(253mmol)氯化锡(11)二水合物。将反应混合物在65-70℃加热45分钟。将反应混合物冷却，倒入900ml冰水中。用固体碳酸氢钠将其碱化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到9.33g化合物19a，为深红色固体。C7H6F4N4 H+的m/z计算值＝195，实验值m/z＝195。
化合物19b用类似方法制备，为深红色固体：
1H NMR(δ，CDCl3)6.81(s，1H，ArH)6.60(s，1H，ArH)3.68(s，2H，NH2)3.53(s，2H，NH2).
步骤R：
向装有3.61g叔丁醇钾的烧瓶中加入60ml DMSO和7.01g碘化三甲基硫盐。将溶液在室温下搅拌1.5小时，然后加入48ml含有10.01g4-[(4-溴苯基)氰基亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的DMSO溶液。室温下继续搅拌该溶液过夜。依次加水和盐水以猝灭反应。用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩成橙色油(9.96g)。C19H24BrN2O2 +的m/z计算值＝391，实验值m/z＝391(M+H+)。
步骤S：
向装有0.065g 4’-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]联苯基-3-甲腈二盐酸盐的烧瓶中加入几毫升二氯甲烷和1N NaOH。将反应混合物在室温下搅拌约1小时。分离水层和有机层，将有机层用MgSO4干燥，浓缩。将形成的黄色固体置于2ml二氯甲烷和0.025ml三乙胺中，随后加入0.020ml二甲基氨基甲酰氯。将反应混合物于N2下搅拌过夜。反应混合物用水洗，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，在硅胶上浓缩。用2.5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.031g27a，为橙色泡沫状物。C31H28F4N5O+的m/z计算值＝562，实验值m/z＝562(m+H)+。
以下化合物类似地制备。
步骤T：
向装有0.065g 4’-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]联苯基-3-甲腈二盐酸盐的烧瓶中加入几毫升二氯甲烷和1N NaOH。将反应混合物于室温下搅拌约1小时。分离水层和有机层，有机层用MgSO4干燥并浓缩之。将黄色的固体置于2ml二氯甲烷和0.025ml三乙胺中，随后加入0.0149g溴乙酸。将反应混合物于N2下搅拌过夜。将反应混合物用水洗，用二氯甲烷萃取，在MgSO4上干燥并在硅胶上浓缩。用反相HPLC纯化，得到0.0034g 28A，为白色固体：C30H25F4N4O2 +的m/z计算值＝549.2，实验值＝549.1(m+H+)。
以下化合物类似地制备。
步骤U：
向装有0.061g 4’-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]联苯基-3-甲腈的烧瓶中加入2ml THF，随后加入0.025ml Et3N和0.012ml 2-溴噻唑。将反应混合物加热回流过夜。然后冷却至室温，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并浓缩。将其用反相HPLC纯化，得到0.0042g白色泡沫的29A：C31H23F4N5S+的m/z计算值＝574.2，实验值m/z＝574.1(m+H+).
以下化合物类似地制备。
MCH受体结合试验
来自表达MCH受体的CHO细胞的细胞膜通过将细胞用5mMHEPES在4℃裂解15分钟来制备。将细胞裂解物离心(12.5000xg，15分)，沉淀物重新悬浮在5mM HEPES中。对于每个96孔板(Microlite，Dynex Technologies)，取1mg细胞膜与10mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham)一起在体积为10ml的结合缓冲液(25mM HEPES，10mMMgCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中于4℃培养5分钟。将膜/珠混合物离心(1500xg，3.5分)，吸出清液，沉淀物重新悬浮在10ml结合缓冲液中。然后重复离心、抽吸和再悬浮一次。将膜/珠混合物(100μl)加入到96孔板中，该板装有50μl的500PM[125I]-MCH(NEN)和50ml适当浓度的化合物(4x所要求的最终浓度)。通过在该结合反应中包含1μM MCH来确定非特异性结合。该结合反应在室温下培养2小时。随后在一台TOP COUNT微板闪烁计数器(Packard)中分析各板。分析得到的数据并且Graph Pad Prism确定Ki值。
Ki值大于100nM的化合物在下表中称为D类化合物。
Ki值在50和100nM之间的化合物在下表中称为C类化合物。
Ki值在20和50nM之间的化合物在下表中称为B类化合物。
Ki值在20nM以下的化合物在下表中称为A类化合物。
在本发明的一项优选的实施方案(实施例1s中)，观察到Ki值为3.5nM。
在本发明的另一优选的实施方案(实施例24a)中，观察到Ki值为1.7nM。
| 实施例或化合物编号 | MCH Ki(nM) |
| 1a | D |
| 1b | A |
| 1c | A |
| 1d | A |
| 1e | B |
| 1f | A |
| 1g | C |
| 1h | D |
| 1i | D |
| 1j | C |
| 1k | B |
| 1l | B |
| 实施例或化合物编号 | MCH Ki(nM) |
| 1m | C |
| 1n | D |
| 1o | C |
| 1p | D |
| 1q | C |
| 1r | A |
| 1s | A |
| 1t | D |
| 1u | C |
| 1v | C |
| 1w | D |
| 1x | B |
| 1y | B |
| 1z | A |
| 1aa | D |
| 1ab | D |
| 23a | D |
| 23b | D |
| 23c | A |
| 24a | A |
| 实施例或化合物编号 | MCH Ki(nM) |
| 24b | A |
| 25a | A |
| 25b | A |
| 25c | A |
| 26a | C |
| 26b | D |
| 27a | B |
| 27b | B |
| 27c | D |
| 28a | B |
| 29a | D |
| 29b | D |
| 29c | D |
Claims (37)
1.以下结构式代表的化合物
式I
或其可药用的盐或溶剂化物，其中下式的虚线
与相邻的单键一起，代表一个双键、环丙基或环丁基；
Ar是芳基，杂芳基，R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
R1是氢，烷基，芳烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，R4取代的芳烷基，R4取代的芳基，R4取代的环烷基，R4取代的环烷基烷基，R4取代的杂芳烷基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)R2，-S(O2)R7，-S(O2)NR2R3，-C(O)NR2R3或-C(O)OR7；
R2是氢，杂芳基，烷基或芳基；
R3是氢，杂芳基，烷基或芳基，其中R2和R3可以任选地合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环，该杂环基环可以任选地被一个环系取代基取代，各取代基独立地选自以下基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(-NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，它们独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基；
R4是1至5个部分，各R4独立地选自以下基团：氢，杂环基，R8取代的杂环基，杂环基烷基，R8取代的杂环基烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，R8取代的芳基，R8取代的环烷基，R8取代的环烷基烷基，R8取代的杂芳烷基，R8取代的杂芳基，-OH，烷氧基，-OCF3，-CN，烷基，卤素，-NR5R6，-NR5C(0)R7，-C(O)NR5R6，-NR5S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-S(O2)R7，-C(O)R7，-C(O)OR5，-CF3，-亚烷基NR5R6，-亚烷基NR6C(O)R7，-亚烷基NR6S(O2)R7，烯基，-NR5C(O)NR5R6，-亚烷基NR5C(O)OR7，CHO和-C＝NOR5；
R5是氢或烷基；
R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R8是烷基，-OH或羟烷基；
R11是1至4个部分，各R11独立地选自氢，烷氧基，烷基，卤素，-OH，-OCF3，CN和-CF3；和
X是1至4个部分，各X独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，卤素，R4取代的芳基，R4取代的环烷基，R4取代的杂芳基，R4取代的杂环基，-CF3，-OCF3，-OR2，-CN，-C(O)R2，-S(O2)R7，-C(O)NR5R6，-C(O)OR7和-NR5C(O)R7。
2.权利要求1的化合物，其中Ar是芳基、杂芳基或R4取代的杂基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R3是乙基或甲基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个下式的杂环基环
并且R7是甲基或-CH(CH3)2。
5.权利要求1的化合物，其中R7是甲基或-CH(CH3)2。
6.权利要求1的化合物，其中R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、
和CHO。
7.权利要求1的化合物，其中
Ar是烷基，杂芳基或R4-取代的芳基；
R1是氢，烷基，芳基，环烷基烷基，环烷基，杂芳基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、
和CHO；
R5和R6是烷基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；和
x是1或2个部分，且x是卤素或-CF3。
8.权利要求7的化合物，其中
Ar是杂芳基或R4-取代的芳基；
R1是氢，烷基，芳基，环烷基烷基，环烷基，杂芳基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、-亚烷基NR5R6、
和CHO；
R5和R6是烷基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；和
x是1或2个部分，且x是氯、氟或-CF3。
9.权利要求8的化合物，其中
Ar是
或R4取代的苯基；
R1是氢，甲基，苄基，环丙基甲基，环丙基，
-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是甲基或乙基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个下式的杂环基
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、
-CN、-亚甲基NR5R6、
和CHO；
R5和R6是甲基；
R7是甲基或-CH(CH3)2；
R8是-OH；
x是2个部分，且x为氯、氟或-CF3。
10.权利要求9的化合物，其中Ar是
11.权利要求10的化合物，其中R4独立地选自氢，
-CN，-亚甲基NR5R6，
和CHO。
12.权利要求1的化合物，其中R11是氢、烷氧基或-OH。
13.权利要求1的化合物，其中R11是甲氧基。
14.权利要求7的化合物，其中x是如下地取代在母环上
15.权利要求1的化合物，其中x是氟、氯或-CF3。
16.权利要求1的化合物，其中如下式表示的式I的虚线部分
与相邻的单键一起，代表
17.权利要求1的化合物，其中下式的虚线
与相邻的单键一起代表一个双键；
Ar是杂芳基或R4-取代的芳基；
R1是氢，烷基，芳基，环烷基烷基，环烷基，杂芳基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基环、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、
和CHO；
R5是氢或烷基；
R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R8是是烷基，-OH或羟烷基；
R11是氢，烷氧基或-OH；和
x是1至4个部分，各x独立地选自氢、卤素和-CF3。
18.权利要求1的化合物，其中下式的虚线
与相邻的单键一起，代表下式的环丙基
Ar是杂芳基或R4-取代的芳基；
R1是氢，烷基，芳基，环烷基烷基，环烷基，杂芳基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)NR2R3，-C(O)OR7或-S(O2)R7；
R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；
R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基环、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、
和CHO；
R5是氢或烷基；
R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基；
R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
R8是是烷基，-OH或羟烷基；
R11是氢，烷氧基或-OH；和
x是1至4个部分，各x独立地选自氢、卤素和-CF3。
19.权利要求1的化合物，该化合物选自
和
20.一种治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1化合物。
21.一种治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求19的化合物。
22.权利要求20的方法，其中所述的进食障碍是饮食过多。
23.权利要求20的方法，其中的代谢障碍是肥胖。
24.一种治疗与肥胖有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1化合物或其可药用盐或溶剂化物。
25.一种治疗与肥胖有关的病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求19化合物或其可药用盐或溶剂化物。
26.权利要求24的方法，其中与肥胖有关的病症是II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血或高血压中的至少一种。
27.权利要求25的方法，其中与肥胖有关的病症是II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血或高血压中的至少一种。
28.一种治疗进食障碍的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用一定数量的第一化合物，该第一化合物是权利要求1化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；和
第二化合物，该第二化合物是一种抗肥胖和/或抑制食欲药物，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、抑制食欲药和NPY拮抗剂；
其中第一和第二化合物的数量产生治疗效果。
29.一种治疗进食障碍的方法，包括对需要治疗的哺乳动物施用一定数量的第一化合物，该第一化合物是权利19化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；和
第二化合物，该第二化合物是一种抗肥胖和/或抑制食欲药物，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、抑制食欲药和NPY拮抗剂；
其中第一和第二化合物的数量产生治疗效果。
30.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的：
第一化合物，该第一化合物是权利要求1化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；
第二化合物，该第二化合物是一种抗肥胖和/或抑制食欲药，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、抑制食欲药和NPY拮抗剂；和
一种可药用的载体。
31.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的：
第一化合物，该第一化合物是权利19化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；
第二化合物，该第二化合物是一种抗肥胖和/或抑制食欲药，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、抑制食欲药和NPY拮抗剂；和
一种可药用的载体。
32.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的：
第一化合物，该第一化合物是权利要求1化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；
第二化合物，该第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺本脲；和
一种可药用的载体。
33.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的：
第一化合物，该第一化合物是权利要求19化合物，或其可药用的盐或溶剂化物；
第二化合物，该第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺本脲；和
一种可药用的载体。
34.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的至少一种权利要求1化合物和与其组合的至少一种可药用的载体。
35.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的至少一种权利要求19化合物和与其组合的至少一种可药用的载体。
36.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1化合物与至少一种可药用的载体组合。
37.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求19化合物与至少一种可药用的载体组合。
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| Country | Link |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104203986A (zh) * | 2012-03-20 | 2014-12-10 | 斯泰隆欧洲有限责任公司 | 经改性的聚合物组合物 |
| CN110691777A (zh) * | 2017-03-15 | 2020-01-14 | 兹洛有限公司 | 大环化合物 |
-
2004
- 2004-08-23 CN CNA2004800243366A patent/CN1842524A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104203986A (zh) * | 2012-03-20 | 2014-12-10 | 斯泰隆欧洲有限责任公司 | 经改性的聚合物组合物 |
| CN104203986B (zh) * | 2012-03-20 | 2016-08-24 | 盛禧奥欧洲有限责任公司 | 经改性的聚合物组合物 |
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| CN110691777A (zh) * | 2017-03-15 | 2020-01-14 | 兹洛有限公司 | 大环化合物 |
| CN110691777B (zh) * | 2017-03-15 | 2024-03-01 | 诺和诺德牛津研究中心有限公司 | 大环化合物 |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |