CN1840063A - 一种达原饮滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗呼吸道病毒引起发热的中药滴丸及其制备方法。它是由槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草经过提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，将提取物加入熔融的基质中，混匀，滴制成滴丸，干燥，即得。各组分的重量份数比为：达原饮提取物20－60份、基质20－120份、其它辅料0－5份。本发明的达原饮滴丸用于治疗呼吸道病毒引起发热，为固体分散剂型，作为急救药物剂型，起效快，作用强，生物利用度高，使用方便。滴丸剂工艺设备简单，操作方便，自动化程度高，成本低，易于控制质量。

Description

一种达原饮滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗呼吸道病毒引起发热的中药滴丸及其制备方法。具体的说是一种含有槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草(“达原饮处方”)等药物的提取物和基质制成的中药滴丸及其制备方法。

背景技术

呼吸道病毒经常导致严重的流行性疾病，非典型性肺炎(SARS)的凶险性已经引起了世界各国的高度重视，虽然目前总体上对SARS已经控制，但如果没有有效的控制和治疗药物，SARS还将继续危害人类的健康。该类疾病最明显的标志就是发热，由其他呼吸道病毒引起的感冒发热是一种高发病种，立足于中医理论基础上开发出的新药“达原滴丸”对发热的对抗有明显的作用。

根据中医温病学说，中医对“非典”在诊治上分早期、中期、极期和恢复期四个时期，再分别进行辩证分型治疗。“非典”病理过程一个重要的时期就是在发病3-10天左右，病机以湿热蕴毒、邪伏膜原、邪阻少阳为特点，此时，病邪半表半里、非气非卫、非营非血、非脏非腑、邪伏膜原，应用解表、通腑泄热法均难奏效，对证有效方剂为“达原饮”。

“达原饮”出自明代吴又可《温疫论》，该方由槟榔、厚朴、草果、知母、黄芩、芍药、甘草等组成，为开达膜原、辟秽化浊之要方，方中厚朴散满、化痰下气、破戾气所结；草果辛烈辟秽，宣透伏邪；槟榔行气所结、使邪速溃。三药相伍，直达膜原—瘟疫盘结处，逐邪外出。瘟疫之邪内郁成熟，最易伤阴，故佐以黄芩清热，知母滋阴清热，芍药敛阴，用甘草可缓前三药之猛，又可制后三药之寒，诸药合用，开达膜原，辟秽化浊，热邪得清，邪去病解。

临床上应用“达原饮”治疗多种湿热病，均取得较好效果如“达原饮”治疗小儿夏季长期发热35例，痊愈28例，显效4例，有效3例，总有效率100％；治疗持续高热200例，痊愈194例，好转6例，总有效率100％；治疗病毒性感染发热47例，痊愈34例，有效11例，无效2例，总有效率95.7％；治疗另外病毒性感染发热226例，均痊愈；治疗湿热性外感发热139例，痊愈135例，有效2例，无效2例。表明该方是临床上的有效方剂。该方由7味药组成，其中：槟榔为棕榈科植物槟榔的干燥成熟种子，主要含有槟榔碱、槟榔次碱，及去甲基槟榔碱等生物碱，其水浸液对皮肤真菌，流感病毒有抑制作用。

草果仁为姜科植物草果的干燥成熟果实，照清炒法炒至焦黄色并微鼓起，去壳，取仁所得，主要含有挥发油具有躁湿温中，除痰截疟的功效。

厚朴为木兰科植物厚朴的干燥皮，根皮及枝皮，具有广谱的抗菌作用，对革兰氏阳性菌、耐酸性菌、肺炎球菌、白喉杆菌、溶血性链球菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、志贺氏及施氏痢疾杆菌及常见致病性皮肤真菌等均有抑制作用，厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚及四氢和厚朴酚，均有极强的抑制细菌的作用。木兰醇、和厚朴酚等对TPA激活的Epstein-Barr病毒(Ebr)有明显的抑制作用。

知母为百合科植物知母的干燥根茎，具有“滋阴”作用；对大肠杆菌所致家兔发热有解热作用，其解热有效成分为芒果苷；芒果苷还可镇咳、祛痰；知母对伤寒杆菌、痢疾杆菌、白喉杆菌、肺炎双球菌、葡萄球菌等均有一定抑制作用；异芒果苷还具有显著的抗单纯疱疹病毒作用，芒果苷和异芒果苷均可阻止HSV-I在细胞内的复制。

黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，具有明显的抗炎作用，黄芩苷、黄芩素均能显著降低炎症时小鼠耳毛细血管通透性亢进及低气压所致小鼠试验性肺出血，对角叉菜胶性大鼠足肿有与阿司匹林相似的抗炎作用，对酵母、伤寒菌苗所致家兔发热有解热作用；黄芩还具有广谱的抗菌作用，对流感病毒、鼻病毒等有抑制作用。

白芍为毛茛科植物芍药的干燥块茎，主要含有芍药苷及牡丹酚等，具有免疫调节作用，可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数；对T细胞功能呈机能与浓度依赖性双向调节作用，可促进特异性及非特异性调节细胞的诱导，具有明显的抗炎作用；还具有抗菌、抗病毒作用。

甘草为豆科植物甘草的干燥根及根茎，含甘草甜素及多种黄酮类成份，具有多种生物活性。甘草酸类化合物通过对多种病毒的直接作用和诱生干扰素，增强天然杀伤细胞和巨噬细胞活性等活化宿主免疫功能的间接作用而发挥广谱的抗病毒作用，对艾滋病毒(HIV)、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用，还具有诱导干扰素的作用，刺激细胞产生γ-干扰素，而γ-干扰素为国外报道具有抑制SARS病毒的作用，此外，甘草还有提高免疫功能、抗炎、解毒等作用。

“达原饮”传统用药剂型为水煎剂，为了更好的发挥达原饮的临床疗效，医药工作者对该经典方进行了大量的研究，主要是对其临床药理作用作了大量工作，在剂型改造上未见报道，目前已有的剂型有达原丸，为大蜜丸，由于由SARS和其他呼吸道病毒引起发热发病急而且来势凶猛，而传统给药方式不能达到迅速起效的作用。传统水煎剂，口服后经过胃肠道，具有“肝首过效应”，部分有效成分被分解，使血药浓度降低，降低疗效。而且使用不便，尤其是危重病人不能及时给药，延误了给药的最佳时机。

发明内容

为解决上述制剂中存在的问题，本发明的目的是提供一种质量稳定、速效高效、使用方便的中药滴丸及其制备方法。

本发明所采用的技术方案是：治疗呼吸道病毒引起发热的中药滴丸及其制备方法。它是由槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草(“达原饮处方”)经过提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，将提取物加入熔融的基质中，混匀，滴制成滴丸，干燥，即得。各组分的重量份数比为：

“达原饮处方”提取物      20-60份

基质                      20-120份

其它辅料                  0-5份

本发明的中药滴丸，各组份的重量配比较好的可以是：

“达原饮处方”提取物      30-40份

基质                      40-80份

其它辅料                  0-3份

所述得基质为聚乙二醇基质包括聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。其中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-20，较好为1∶0.1-10。

所述的其它辅料可为下列之一或任意两种或两种以上的混合物：①硬脂酸②泊洛沙姆③吐温80④单硬脂酸甘油酯。

本发明所述的达原饮提取物采用如下方法制得：

(1)取厚朴药材粉碎成粗粉，加入30-90％乙醇，冷浸1-5次，每次1-20小时，浓缩成浸膏，得厚朴提取物；

(2)取草果仁浸泡过夜，水蒸气蒸馏提取，收集挥发油，得草果提取物；

(3)槟榔，知母，芍药，黄芩，甘草水煮、醇沉，滤液上大孔树脂纯化，浓缩成比重1.0-1.4浸膏；

(4)将制得的各提取物与浸膏混合制得达原饮提取物。

其中，大孔吸附树脂可以是HPD-100、HPD-300、D101、AB-8或者NKA-9；乙醇洗脱液浓度一般为30％-95％，优选30％-60％的乙醇液。本发明的达原饮滴丸的制备方法，包括下列步骤：

(1)熔融：取基质在油浴中加热至熔融，将“达原饮处方”提取物加入，混匀，熔融，于70℃-90℃状态下保温。

(2)滴制：将上述混合物置入专用的滴丸机，以每分钟20-80滴的速度滴入到冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。

本发明所述的制备方法中最佳条件为80℃保温，以每分钟50±5滴的速度滴入到冷凝剂中。

本发明所述的冷凝剂是指液体石蜡或二甲基硅油或二甲基硅油与液体石蜡的混合物。(冷凝剂上部的温度控制在15-40℃)中为最佳。

本滴丸以黄芩苷为含量测定指标，采用高效液相色谱法测定含量，色谱条件：C₁₈柱(250×4.6mm，10μm)，流动相：甲醇-水-磷酸(43∶57∶0.2)，流速1.0mL/min，检测波长280nm；

经初步试验，“达原饮”有效成分制成滴丸稳定性好，黄芩苷的溶解度极大地提高，稳定性也有较大提高。

本滴丸外观棕褐色，圆整度均匀，各项指标均符合《中国药典》2005年版一部附录的有关规定。

本发明的达原滴丸与现有的口服剂型相比具有如下的优点：

(1)可作为治疗呼吸道病毒引起发热的急救药物剂型。速效高效，使用方便。

(2)在生产方面，滴丸剂工艺设备简单，操作方便，自动化程度高。成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护，适用于工业大生产。

(3)黄芩苷为该方中主要药理活性成分之一，采用黄芩苷为含测指标，利于控制制剂质量，具有专属性。

(4)由于有效成分厚朴酚及黄芩苷的水溶性均较差，因此制成滴丸后有利于有效成分的溶出，同时也防止了挥发性成分的损失。

下面通过实验数据，市售“达原饮”丸剂与本发明的滴丸的检测指标及结果比较进一步说明本发明的积极效果：

1、实验考察：见表1

      见表1、达原滴丸对不同冷凝剂的成型条件进行了研究。

基质

与药物融合性

冷却剂

滴制情况

成型情况

PEG4000	互融	甲基硅油	油滴状快速滴出，下沉较慢	扁球形，丸较小，丸较软
					PEG6000	易互融	甲基硅油	滴速较慢，下沉较慢	球形，丸较大
PEG4000	互融	液体石蜡	油滴状快速滴出，下沉较快	扁球形，丸较小，丸较软
					PEG6000	易互融	液体石蜡	滴速较慢，下沉较快	球形，丸较小，均匀光滑
PEG4000∶PEG6000	易互融	甲基硅油	滴速较慢，下沉较快	扁球形，丸较大
					PEG4000∶PEG6000	易互融	液体石蜡	油滴状快速滴出，下沉较快	扁球形，稍微脱尾，丸较小
PEG4000∶PEG6000	易互融	甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)	油滴状快速滴出，下沉适中	扁球形，丸较小，均匀光滑

结果显示：上述冷凝剂中，采用液体石蜡与甲基硅油成型性均好。

2、本发明的滴丸加速稳定性考察及结果：

取实施例4制备的达原滴丸在上市包装，于温度40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，在实验期间第1、2、3个月各考察一次，结果见表2。

                            表2加速试验考察结果

		外观	黄芩苷含量(mg/粒)
				0月	040101	棕褐色小丸	2.57
040102	棕褐色小丸	2.60

	040103	棕褐色小丸	2.58
				1月	040101	棕褐色小丸	2.58
040102	棕褐色小丸	2.61
			040103		棕褐色小丸	2.57
2月	040101	棕褐色小丸					2.57
			040102	棕褐色小丸	2.60
	040103	棕褐色小丸				2.58
			3月	040101	棕褐色小丸		2.56
040102	棕褐色小丸	2.61
				040103	棕褐色小丸	2.60

结果表明，样品在温度40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，各项指标均符合质量标准要求，按照规定可以初步确定本品的有效期为三年。

3、市售达原饮丸剂与本发明的滴丸的检测指标及结果：

(1)崩解实验及溶出率参照中国药典2000年版二部附录法实验。

(2)检测结果：

市售达原饮丸剂：

崩解时间：40分钟

溶出率：

时间(分钟)	5	10	20	30	45
						溶出度％	24.5	39.1	53.2	74.6	83.5

本发明实施例1制成的滴丸

崩解时间：7分钟

溶出率：

时间(分钟)	5	10	20	30	45
						溶出度％	53.9	84.2	96.8	100.2	99.4

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅仅是解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

首先取净制的槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草等药材，厚朴药材粉碎成粗粉。

(1)称取厚朴药材粗粉300g，加85％乙醇10倍量，冷浸3次，每次10小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，浓缩成浸膏，得厚朴提取物。

(2)取草果仁150g加水浸泡过夜，水蒸气蒸馏提取7小时，收集挥发油，得草果提取物。

(3)取槟榔600g，知母300g，芍药300g，黄芩300g，甘草150g水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，浓缩至1.10-1.15时加95％乙醇醇沉，醇沉至含醇量70％，过夜，滤过，收集滤液，减压回收乙醇至无醇味，加水稀释至8000ml，抽滤，滤液上HPD300大孔树脂纯化(药材与树脂的比例为1∶2-1∶3)，40％-60％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，得混合浸膏，黄芩苷经高效液相色谱法测定含量为18％。

将厚朴提取物、草果提取物及混合浸膏混合，减压干燥成粉，加聚乙二醇4000 50g，加聚乙二醇6000 125g，加吐温80 1.5g加热溶化均匀后，滴加草果挥发油，混匀，在60℃状态下，以每分钟20滴的速度滴入液体石蜡冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在25℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重30mg)。

实施例2

取净制的槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草等药材，厚朴药材粉碎成粗粉，称取厚朴药材粗粉300g，加60％乙醇10倍量，冷浸3次，每次15小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，浓缩成浸膏，得厚朴提取物。取草果仁150g加10倍量水，浸泡过夜，水蒸气蒸馏提取，收集挥发油，得草果提取物。取槟榔600g，知母30g，芍药300g，黄芩300g，甘草150g加10倍量水，水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，浓缩至1.10-1.15时加95％乙醇醇沉，醇沉至含醇量70％，过夜，滤过，收集滤液，减压回收乙醇至无醇味，加水稀释至8000ml，抽滤，滤液上D101大孔树脂纯化(药材与树脂的比例为1∶3)，40％-60％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味浓缩，成浓浸膏(D＝1.1)，得混合浸膏，其中黄芩苷经高效液相色谱法测定含量为18％。。将厚朴提取物、草果提取物及混合浸膏混合，减压干燥成粉，加聚乙二醇4000 150g，加聚乙二醇6000 50g，加热溶化均匀后，在70℃状态下，以每分钟40滴的速度滴入二甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在30℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重20mg)。

实施例3

取净制的槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草等药材，厚朴药材粉碎成粗粉，称取厚朴药材粗粉300g，加45％乙醇10倍量，冷浸3次，每次20小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，浓缩成浸膏，得厚朴提取物。取草果仁150g加10倍量水，浸泡过夜，水蒸气蒸馏提取，收集挥发油，得草果提取物。取槟榔600g，知母300g，芍药300g，黄芩300g，甘草150g加10倍量水，水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，浓缩至1.10-1.15时加95％乙醇醇沉，醇沉至含醇量70％，过夜，滤过，收集滤液，减压回收乙醇至无醇味，加水稀释至8000ml，抽滤，滤液上HPD300大孔树脂纯化(药材与树脂的比例为1∶2)，40％-60％乙醇洗脱4BV，收集60％乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，浓缩，成浓浸膏(D＝1.3)，得混合浸膏，黄芩苷经高效液相色谱法测定含量为18％。将厚朴提取物、草果提取物及混合浸膏混合，减压干燥成粉，加聚乙二醇4000 30g，加聚乙二醇6000 170g，加热溶化均匀后，在80℃状态下，以每分钟50滴的速度滴入二甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在35-40℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重40mg)。

实施例4

取净制的槟榔、厚朴、草果、黄芩、白芍、甘草等药材，厚朴药材粉碎成粗粉，称取厚朴药材粗粉300g，加55％乙醇10倍量，冷浸3次，每次12小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，浓缩成浸膏，得厚朴提取物。取草果仁150g加10倍量水，浸泡过夜，水蒸气蒸馏提取，收集挥发油，得草果提取物。取槟榔600g，知母300g，芍药300g，黄芩300g，甘草150g加10倍量水，水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，浓缩至1.10-1.15时加95％乙醇醇沉，醇沉至含醇量70％，过夜，滤过，收集滤液，减压回收乙醇至无醇味，加水稀释至8000ml，抽滤，滤液上HPD300大孔树脂纯化(药材与树脂的比例为1∶1)，40％-60％乙醇洗脱，收集60％乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味浓缩，成浓浸膏(D＝1.3)，得混合浸膏，黄芩苷经高效液相色谱法测定含量为18％。将厚朴提取物、草果提取物及混合浸膏混合，减压干燥成粉，加聚乙二醇6000 300g，加热溶化均匀后，在90℃状态下，以每分钟80滴的速度滴入液体石蜡冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在40℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重50mg)。

Claims (9)

1、一种达原饮滴丸，其特征在于：它是由槟榔、厚朴、草果、白芍、黄芩、知母、甘草的提取物(以干物质计)与基质及其它辅料按下述重量份数比组成：

达原饮提取物            20-60份

基质                    20-120份

其它辅料                0-5份

其中的达原饮提取物是经水或乙醇提取，上大孔树脂分离纯化制得。

2、根据权利要求1所述的达原饮滴丸，其特征在于所述提取物(以干物质计)与基质及其它辅料的重量份数比是：

达原饮提取物            30-40份

基质                    40-80份

其它辅料                0-3份

3、根据权利要求1或2所述的达原饮滴丸，其特征在于所述的基质为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物；其中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-10。

4、根据权利要求1或2所述的达原饮滴丸，其特征在于所述的达原饮提取物采用如下方法制得：

(1)取厚朴药材粉碎成粗粉，加30-90％醇，冷浸1-5次，每次1-20小时，浓缩成浸膏，得厚朴提取物；

(2)取草果仁浸泡过夜，水蒸气蒸馏提取，收集挥发油，得草果提取物；

(3)槟榔，知母，芍药，黄芩，甘草水煮、醇沉，滤液上大孔树脂纯化，浓缩成比重1.0-1.4混合浸膏；

(4)将制得的各提取物与浸膏混合制得达原饮提取物。

5、根据权利要求1或2所述的达原饮滴丸，其特征在于所述的其它辅料为下列之一或任意两种或两种以上的混合物：①硬脂酸②泊洛沙姆③吐温80④单硬脂酸甘油酯。

6、权利要求1或2所述达原饮滴丸的制备方法，包括下列步骤：

(1)提取物的制备：将达原饮提取物浓缩，喷雾干燥成细粉或浓缩成浓浸膏，加入挥发油；

(2)熔融：按上述比例称取聚乙二醇及其它辅料在油浴中加热至熔融，将提取物加入，混匀，熔融，于70-90℃状态下保温；

(3)滴制：将上述混合物置入专用的滴丸机，以每分钟20-80滴的速度滴入到混合冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。

7、根据权利要求6所述的达原饮滴丸的制备方法，其特征在于所述的保温温度为80℃，以每分钟50±5滴的速度滴入到冷凝剂中。

8、根据权利要求6所述的达原饮滴丸的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂上部的温度控制在15-40℃。

9、根据权利要求6或7或8所述的达原饮滴丸的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂为二甲基硅油或液体石蜡。