CN1835762B - 用于治疗和/或预防与2型糖尿病有关的功能障碍和抗胰岛素性的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物用于治疗、预防和/或改善与2型糖尿病有关的代谢性功能障碍和抗胰岛素性的用途，所述组合物包含产乙酸纤维。

Description

用于治疗和/或预防与2型糖尿病有关的功能障碍和抗胰岛素性的组合物

本发明涉及包含产乙酸(acetogenic)纤维的组合物用于治疗和/或预防抗胰岛素性和/或与2型糖尿病有关的功能障碍的用途，涉及含有这些成分的营养或药用组合物和功能食品。

糖尿病和抗胰岛素性均是代谢性病症，它们具有一种主要的共同现象，即高血糖症。

糖尿病源自胰腺产生胰岛素和/或所产生的胰岛素无效、肝和外周组织对胰岛素作用产生抗性方面的遗传性和/或获得性缺陷。胰岛素分泌和胰岛素敏感性的这类缺陷最终导致血液中的葡萄糖浓度升高，而血液中葡萄糖浓度升高转而将损坏许多机体系统，特别是血管和神经。

糖尿病有两种主要形式，即1型和2型。

在1型糖尿病中，主要因胰岛被破坏，被侵袭个体的胰腺不能产生胰岛素，其在大多数情况下似乎是由一些环境因素如病毒感染所引发的自身免疫反应而造成的。在胰岛中和胰岛周围出现严重的淋巴细胞浸润，胰岛数量和尺寸减小，最终导致胰岛素产生量减少和葡萄糖耐受不良。这种形式多发于儿童和青少年，但在更大年龄的人群中发病也越来越多。

2型糖尿病是因机体不能对胰腺产生的胰岛素的作用适当地进行响应而造成的。其最多发于成年人，但在青少年中发病也越来越多。2型糖尿病的胰岛在数量上是正常的或略微减少。胰岛内淀粉样多肽的纤维化和沉积是2型糖尿病慢性状态的最大特征。

两种类型的糖尿病均与许多威胁生命的和/或障碍性的疾病有关。其实例有结节性和弥漫性肾小球硬化，所述疾病可导致慢性肾衰竭。糖尿病易发生感染，特别是肾盂肾炎。眼睛也可能被糖尿病性视网膜病变所侵袭，该疾病是导致不可逆性失明的主要原因之一。大多数1型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者会发生某些种类的背景性(非糖尿病增殖性)视网膜病变。在严重的情况下，新血管形成可导致虹膜与角膜之间或虹膜与晶状体之间的粘着(粘连)，最终导致伴有失明的继发性青光眼。在糖尿病患者中更常见的还有白内障。这种白内障的高发性被认为是高血糖引起山梨醇蓄积从而导致对晶状体的渗透损伤所造成的。

无论是1型还是2型的糖尿病患者还均表现出早期的和加速的动脉粥样硬化。其最严重的并发症是动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病和肾病，最常见的死亡原因是心肌梗塞。外周血管疾病是糖尿病的一个特殊问题，通过糖尿病性神经病的发展其会更加严重，导致损伤倾向。毛霉病是糖尿病患者中另一可怕的并发症。涉及部位通常是鼻咽区域，但感染可扩散至面部软组织和骨骼、眼眶、颅骨和脑。

对患有糖尿病的个体的治疗一般包括身体活动、节食和/或施用药物。1型糖尿病患者通常完全依靠胰岛素注射存活，需要每天施用胰岛素。2型糖尿病患者通常必须严格控制饮食，并且可以另外接受口服抗糖尿病药，如磺酰脲类、α-葡糖苷酶抑制剂和双胍类，或者甚至接受胰岛素注射，其施用经常与严重的副作用和并发症有关。

大多数人是患有2型糖尿病，他们占世界范围全部糖尿病病例的约90％。在分子水平上，2型糖尿病的特征是胰岛素分泌和胰岛素作用二者的缺陷。胰岛素分泌缺陷主要涉及餐后从胰腺中释放胰岛素的第一时相，其中在糖尿病患者中已形成的胰岛素被储存在β-细胞内，但不能释放入循环中。实际上，大多数2型糖尿病患者对胰岛素的作用表现出抗性以至于为了维持与健康人相似的葡萄糖浓度，2型糖尿病患者需要更高的血浆胰岛素浓度。

葡萄糖代谢中的另一类异常是抗胰岛素性，即，在机体组织中对胰岛素作用的敏感性降低，其伴随有脂类(血脂)代谢紊乱、肥胖和高血压。已知这一系列异常是一种综合征，其具有各种名称，包括X综合征、死亡四重奏(the Deadly Quartet)和抗胰岛素性综合征。

当存在抗胰岛素性或胰岛素敏感性降低时，机体试图通过从胰腺中分泌更多的胰岛素来克服该抗性。当胰腺不能维持该胰岛素分泌增加时，则会发生2型或非胰岛素依赖型糖尿病。抗胰岛素性综合征(或者可能更准确地是“多代谢综合征(the Pluri-Metabolic Syndrome)”)的重要性在于它的后果。通常该综合征的特征是不同程度的葡萄糖耐受不良、胆固醇和/或甘油三酯水平异常、高血压和上身肥胖，它们均是导致心脏病的独立危险因素。

在用餐后，抗胰岛素性患者血液中循环的葡萄糖升高，其又介导更多胰岛素从胰腺中被释放，直至葡萄糖被细胞摄取。专家表示11-25％的成年人可能在一定程度上对胰岛素具有抗性。

由于世界范围被侵袭人群的数量不断增加以及社会生活方式的改变，在本领域中需要提供另外的可用于预防、治疗和/或改善与2型糖尿病有关的疾患和/或抗胰岛素性的手段。而且，这类手段应当基本上不具有众所周知的许多口服抗糖尿病药的不利副作用，并且应当易于使用。

已知在食物中补充膳食纤维可能有助于预防或治疗各种胃肠道病症，如便秘、肠毒血症、胆石病(cholethiasis)、结肠癌和结肠炎等，并且可能通过干扰胆固醇吸收、改变脂蛋白脂肪酶活性或脂肪酸代谢而对脂类代谢产生积极影响。一般与膳食纤维补充有关的一些积极作用已经被与短链脂肪酸(SCFA：乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯)的形成相关联，所述短链脂肪酸是纤维在消化道中细菌发酵的产物。在这些SCFA中，乙酸酯通常是主要产物，已知它易被结肠粘膜吸收，并且已经证明乙酸酯能提供人基础能量消耗的6-10％。特别地，乙酸酯能被活化成乙酰辅酶A，而后参与用于构建上皮层的游离脂肪酸的合成或可进入线粒体中产生酮体并提供能量。

令人惊奇的是，本发明人已经发现：产乙酸纤维在改善胰岛素敏感性和特别是在重建正常胰岛素敏感性从而重建正常的系统代谢方面具有重要作用。

因此，本发明提供了包含产乙酸纤维的组合物在制备营养和/或药用组合物中的用途，所述营养和/或药用组合物用于治疗、预防和/或改善与2型糖尿病有关的代谢性功能障碍和疾患或抗胰岛素性。

术语“膳食纤维”一般被理解为是指非淀粉多糖，其不能被人体的酶消化，可完整地通过胃和小肠而毫无改变地到达大肠.在大肠中，这些纤维被肠道细菌发酵而产生气体、短链脂肪酸和这类酸的酯，主要是乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯.术语“产乙酸纤维”在本文中用于指那些在大肠中发酵后主要产生乙酸和乙酸酯的膳食纤维.虽然在文献中一般是这样对“膳食纤维”进行分类的，然而，它们可以通过模拟大肠内条件的批量技术(batchtechnique)在体外发酵，并且可以对乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯的相对量进行测定.当通过该技术进行测定时，可以认为产乙酸纤维是一种经发酵产生至少60％乙酸/乙酸酯的纤维.另一种可供选择的测定方法是测定所产生的乙酸酯的量，在这种情况下，可以认为产乙酸纤维是一种经发酵在含人接种物的体外条件下于24小时中每100mg纤维产生至少约600μmoL乙酸酯的纤维.这类纤维的实例包括乳果糖、果胶如柑橘果胶、苹果果胶和胡萝卜果胶、阿拉伯胶、黄豆(soybean)纤维、大豆(soy)纤维和金合欢胶(acaciagum)，也可以使用这些纤维的混合物，例如20％苹果果胶与80％金合欢胶的混合物.优选可溶性或低粘度的纤维，即，在水溶液中具有低粘度的非成凝胶型纤维.

以组合物的总重量为基础，本发明的组合物中可以掺入的产乙酸纤维的量为约0.2-90重量％，优选0.5-70重量％，更优选0.7-30重量％，甚至更优选5-25重量％，最优选约7重量％。

不希望局限于任何理论，目前认为血液和组织中的乙酸酯量增加-施用本发明的组合物造成的-导致脂解作用减少，即甘油和脂肪酸由组织向血液中的释放减少。这会导致使胰岛素受体失活的游离脂肪酸的量减少，从而可改善胰岛素敏感性，甚至改善至健康人的水平。

本发明的组合物对于目前未患抗胰岛素性或2型糖尿病但由于高危险饮食或基因遗传缺陷而属于具有罹患任何所述病症危险的目标群的大部分人群而言也是非常值得关注的。此外，由于胰岛素是肌肉质量维持和增长所必需的同化激素，所以对于其它人群例如正在从导致肌肉衰竭(muscledepletion)的疾病或创伤中恢复的患者、运动人群或老年人而言，增加胰岛素敏感性也是非常值得关注的。

上述组合物当然也可以用于制备所谓的功能食品或药用组合物。

在第一次施用本发明组合物的过程中，必须切记产乙酸纤维必须在结肠中被消化；因此，优选的是所述组合物在餐前3-7小时、例如4小时被吸收。施用所述组合物数次后，我们观察到胰岛素敏感性增加，在第二个阶段，所述组合物可以与膳食、特别是含有碳水化合物的膳食一起使用，或者在膳食之前或之后的短时间内、如不超过半小时内使用，或者优选在膳食之前或之后不超过10分钟内使用。所述组合物可以单独使用或作为膳食补充物使用。

如果提供每千克体重至少0.1g产乙酸纤维，更优选每千克体重0.1-1.5g产乙酸纤维，最优选每千克体重0.3-0.8g产乙酸纤维，甚至更优选每千克体重0.5g产乙酸纤维，例如在标准膳食、特别是包含碳水化合物的标准膳食过程中、之前或之后提供，可获得特别好的结果。所述标准膳食是包含至少150kcal、更优选至少250kcal的任何膳食。

本发明的营养组合物优选肠内施用，例如以粉末、液体浓缩物或即饮型饮料的形式肠内施用。所述组合物可直接使用或与各种食物混合使用，特别是即用型快餐如饼干或长条形面包、奶制品或饮料，或可用于制备口服或肠内营养组合物或果汁。

本发明的组合物当然可以包含其它常规成分，如蛋白质、可消化的碳水化合物、脂类、维生素和矿物质、其它可溶性和不溶性纤维、食品添加剂等。

特别地，维生素和矿物质可以存在的量为30％-150％US RDA(美国推荐(日)膳食许可量)/日剂量.另外，如果需要，营养组合物中可以包含一种或多种食品级乳化剂，如双乙酰酒石酸单-和二-甘油酯、卵磷脂和单-或二-甘油酯或它们的混合物.类似地，也可以包含合适的可食用的盐和/或稳定剂.

如果包含蛋白质源，则以组合物的重量为基础，其优选构成21-40重量％，更优选约25-35重量％。合适的蛋白质源包括乳清蛋白如甜乳清、豌豆蛋白质和大豆蛋白质。

如果包含脂类源，则以组合物的总能量为基础，其优选构成约5％-40％能量(以卡路里测量)；优选地，约10％-约20％能量。可以使用任何合适的脂肪或脂肪混合物。植物脂肪是特别合适的，例如豆油、棕榈油、椰子油、红花油、葵花油、玉米油、低芥酸菜子油、卵磷脂等。如果需要，也可以加入动物脂肪如乳脂。

如果包含碳水化合物源，则以组合物的重量为基础，其优选构成小于10重量％，优选小于5重量％，最优选小于1重量％。对于一些应用，例如即用型饮料，基本上不含或包含小于5重量％单糖的组合物是有利的。如果存在单糖，则葡萄糖半乳糖和塔格糖各自优选占单糖的小于40重量％，更优选小于10重量％，甚至更优选小于1重量％。然而，在其它应用如即用型快餐中，包含碳水化合物源可能是有利的，以组合物的总能量为基础，碳水化合物的量优选提供1-70％、更优选25-45％的能量。

也可以包含无热量的甜味剂、矫味剂和可食用的着色剂。

一个特别有利的实施方案包括液体组合物，如基于果汁、蔬菜汁、水、等张饮料、充气调味饮料(carbonated flavoured drink)、软饮料、茶、咖啡、奶制品、肉和/或蔬菜汤或其混合物的即用型饮料，如果需要，所述饮料中可添加矿物质、维生素和/或碳酸。包含水果或蔬菜汁的饮料还提供含维生素、矿物质或甚至酶的优势，并且为本发明的营养组合物提供有利的互补作用。特别地，所述的汁如橙汁、苹果汁、菠萝汁、葡萄柚汁、柠檬汁、白柠檬汁、芒果汁、西番莲果汁、接骨木果汁、酸果蔓汁、醋栗汁、葡萄汁、番茄汁、胡萝卜汁或其组合可以形成即用型饮料的基础。

以液体组合物的总重量为基础，液体组合物可以包含11-97重量％、优选21-80重量％、最优选61-75重量％的任何上述的汁、饮料、水或其混合物，以及3-89重量％、优选20-79重量％、最优选25-39重量％的本发明的组合物。

有利地，本发明的饮料每100g液体递送1-150kcal、优选21-100kcal、更优选31-50kcal。例如，与标准膳食伴随使用的饮料可以例如提供每个剂量(即，每个标准膳食)0.1-100g、优选5-40g产乙酸纤维，更优选10-30g产乙酸纤维，甚至更优选20g产乙酸纤维。

当然，使用者也可以通过将本发明的组合物(例如，根据包装上的说明)与自选的饮料混合来制备这类饮料。

或者，可将本发明的组合物添加入食品中。例如，发酵乳、酸奶、新鲜奶酪、粗制乳(renneted milk)、甜食棒(confectionery bar)、早餐谷物食品片或棒、饮料、奶粉、豆制品、非乳类发酵产品或用于临床营养的营养补充剂。在这种情况下，以食品的总重量为基础，所加入的组合物量优选为至少0.5重量％，更优选11-40重量％。

以上所详述的食品或饮料可提供这样的益处，即它们可以被人、特别是患有2型糖尿病的人在餐前短时间内、进餐过程中或餐后短时间内使用，并且为改善胰岛素敏感性提供了一个简单的解决方法.因此，本发明的组合物可能有助于显著提高大量人群的生活质量.

本发明的组合物也可以用于制备肠内营养制剂，特别是用于患有肌肉衰竭的患者或者用于帮助维持肌肉的肠内营养制剂。

本发明的所有前述产品均可提供这样的益处，即预计它们可容易地被使用者接受，因为它们是以众所周知的营养成分为基础进行配制的，所述营养成分被证明基本上没有不希望的副作用。而且，本发明的组合物基本上没有令人不愉快的味道，可定期使用，例如每天使用。

本发明还提供了治疗或预防代谢性功能障碍和/或改善与2型糖尿病有关的疾患或抗胰岛素性的方法，其包括施用有效量的本发明的组合物。

以下实施例仅以举例说明的方式给出，不应将其曲解为对本申请主题内容的限制。

实施例1

八名肥胖的和具有抗胰岛素性的受试者接受接触过抗原的(primed)连续静脉内输注的[1-¹³C]乙酸酯(输注速度为0.50μmol·kg^-1·min^-1)和[1，1，2，3，3-²H₅]甘油(输注速度为0.11μmol·kg^-1·min^-1)9小时。输注示踪物输液3小时后，患者摄入30g纯乳果糖或盐水。定期采集动脉血样。

在盐水或乳果糖摄入前，血浆乙酸酯的周转率是相似的；摄入盐水的为11.4±2.4μmol·kg^-1·min^-1，摄入乳果糖的为10.7±1.4μmol·kg^-1·min^-1。同样，血浆甘油的周转率为：摄入盐水的为3.8±0.4μmol·kg^-1·min^-1，摄入乳果糖的为4.8±1.9μmol·kg^-1·min^-1。血浆乙酸酯的浓度分别为201.1±31.5μmol/L和221.5±34.0μmol/L，血浆甘油浓度分别为61.3±10.9μmol/L和61.0±8.8μmol/L，FFA浓度也很稳定。摄入乳果糖后，乙酸酯的周转率(15.5±2.2μmol·kg^-1·min^-1)显著高于摄入盐水组(10.3±2.2μmol·kg^-1·min^-1)(P＜0.0001)。与摄入盐水组相比，摄入乳果糖组的甘油周转率降低，乳果糖组为2.8±0.4μmol·kg^-1·min^-1，盐水组为3.5±0.3μmol·kg^-1·min^-1(P≤0.05)。摄入后，发现甘油与乙酸酯的周转率之间有明显相关性(r＝-0.78，P＜0.02)。乙酸酯浓度升高至最大值≈400μmol/L，然后降至基线。FFA浓度显著降低直至120分钟，之后缓慢升高。

这些结果表明：乳果糖的摄入和相关的乙酸酯产生量的增加导致血中脂肪酸发生短暂的变化，该现象显示了脂解作用的减少。

实施例2

募集了20名肥胖(体重指数为25-35)男性受试者用于在法国南特的Hotel Dieu医院进行随机的单中心单盲临床试验，该试验具有交叉设计。受试者均具有抗胰岛素性，但尚未完全发展为糖尿病。将受试者分成两组。第一组受试者每天两次接受150ml浓度为100mg/ml的产乙酸纤维水溶液(20％苹果果胶，80％金合欢胶)(相当于每天消耗30g纤维混合物)。对该溶液进行了矫味、增甜和调色。第二组受试者接受相同量的经矫味、增甜和调色的水。所述溶液于上午8:30-10:30和下午4至6点施用。试验持续5周。

该试验的主要目的是研究大量摄入产乙酸纤维达5周对胰岛素敏感性的影响，次要目的是监测以下参数的变化：胰岛素血、糖血、脂类参数如游离脂肪酸和甘油血浆水平、胆固醇、磷脂、甘油三酯、甘油、乙酸酯和葡萄糖的动力学、瘦素和脂联素(adiponectin)以及体重.

开始试验前，对所有受试者的胰岛素敏感性进行评估，并采集血样用以测定游离脂肪酸、胰岛素、葡萄糖、甘油、乙酸酯、甘油三酯、磷脂、总胆固醇、HDL和LDL胆固醇、血液电离图、肌酸酐、ALAT、ASAT瘦素和脂联素。然后，第一组接受含有产乙酸纤维的溶液5周，第二组接受安慰剂溶液5周。在第5周的最后一天，对所有受试者进行动力学研究和血糖正常-高胰岛素血症-夹(euglycemic-hyperinsulinemic-clamp)检查，以测定生化学和胰岛素敏感性的变化。六周后，用HOMA对所有受试者的胰岛素敏感性再次进行评估，并重新开始试验，第一组接受安慰剂5周，第二组接受产乙酸纤维5周。在第5周的最后一天，对所有受试者进行动力学研究和血糖正常-高胰岛素血症-夹检查。建议受试者在该16周期间均进食正常的饮食。

总体而言，发现在试验期间接受含产乙酸纤维溶液的受试组的胰岛素敏感性增加，另外，血浆游离脂肪酸水平降低，这些作用在治疗停止后仍维持一段时间。

应当理解的是，本文中所述的当前优选实施方案的各种变化和调整对本领域技术人员而言是显而易见的。这类变化和调整可以在不背离本发明主旨和范围并且不减少其现有优点的情况下做出。因此，旨在表明这类变化和调整均被所附的权利要求涵盖。

Claims (9)

1.包含产乙酸纤维的组合物在制备营养和/或药用组合物中的用途，所述营养和/或药用组合物用于治疗、预防和/或改善抗胰岛素性。

2.权利要求1的用途，其中产乙酸纤维是乳果糖、柑橘果胶、苹果果胶、胡萝卜果胶、黄豆纤维、大豆纤维、金合欢胶、阿拉伯胶或它们的混合物。

3.权利要求1或2的用途，其中以组合物的总重量为基础，组合物中产乙酸纤维的量为0.2-90重量％。

4.权利要求3的用途，其中以组合物的总重量为基础，组合物中产乙酸纤维的量为0.5-50重量％。

5.权利要求3的用途，其中以组合物的总重量为基础，组合物中产乙酸纤维的量为0.7-30重量％。

6.权利要求3的用途，其中以组合物的总重量为基础，组合物中产乙酸纤维的量为5-25重量％。

7.权利要求3的用途，其中以组合物的总重量为基础，组合物中产乙酸纤维的量为7重量％。

8.权利要求1、2或4-7中任一项的用途，该用途是用于增加胰岛素敏感性和/或预防血脂异常的用途。

9.权利要求3的用途，该用途是用于增加胰岛素敏感性和/或预防血脂异常的用途。