CN1820004A - 苯并呋喃衍生物及其在治疗由细菌引起的感染中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的新型苯并呋喃衍生物以及它们在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为抗感染药物的用途。

Description

苯并呋喃衍生物及其在治疗由细菌引起的感染中的用途
本发明涉及新型2，4-二氨基-5-(取代的)嘧啶，并涉及包含这些化合物的药物组合物，本发明还涉及制备这些化合物及其药物组合物的方法、中间体，并涉及它们在治疗由细菌引起的感染中的用途。
已经证实，某些2，4-二氨基-5-苯甲基嘧啶是二氢叶酸还原酶(DHFR)的有效抑制剂，而氢叶酸还原酶能够促成将二氢叶酸还原成四氢叶酸(THFA)。这一特性已经显示出频繁地导致有用的药物性能(特别是在细菌感染的治疗中)。因此，英国专利说明书第875,562号特别公开了其中苯甲基残基被三个C1-4烷氧基所取代的2，4-二氨基-5-苯甲基嘧啶。
在英国专利UK 875,562中具体公开了三甲氧苄二氨嘧啶、2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)嘧啶，这两种化合物是迄今为止已知的2，4-二氨基-5-苯甲基嘧啶中最有效的抗菌药。由于它们的作用方式，这些苯甲基嘧啶强化了磺胺的抗菌活性，并且，在过去十年来，三甲氧苄二氨嘧啶已经和各种磺胺化合物组合被广泛地用于人类治疗，特别是与磺胺甲恶唑组合用于治疗细菌感染。
欧洲专利申请第81109631.2号和83104240.3号也特别公开了这种类型的化合物和它们的用途。
在WO 02/10157中也描述了类似的化合物。但是，下文中所公开的化合物显示出更有效的抑制DHFR(包括变异酶)的活性、更高的生物药效率、以及更高的抗菌活性。
现在已经发现了一组新型苯并呋喃衍生物比例如三甲氧苄二氨嘧啶更有效，并且具有对抗革兰氏阳性病原体(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae))和革兰氏阴性病原体(流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、大肠埃希菌(Escherichiacoli)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella Cattharalis)或变形杆菌(Proteus vulgaris))的活性。此外，如上所述，通式I化合物表述了一种抑制DHFR(包括变异酶)更有效的活性、更高的生物药效率、更高的抗菌活性。
因此，本发明涉及通式I的新型化合物
Figure A20048001941400101
                    通式I
其中，
R1表示基团
其中，在这些基团中，R5为氢、具有1至4个碳原子的低级烷基、或者基团
Figure A20048001941400103
R8表示低级烷氧基、低级烷氨基或者具有1至4个碳原子的低级烷基；
R9表示具有1至4个碳原子的低级烷基；
R8和R9共同构成一个包含一个或两个可相同或不同的杂原子氧或氮原子的五元或六元杂环，杂原子为氧或氮原子。
R6表示氢、卤素、硝基或低级烷氧基；
R7表示氢；
R2和R3独立地表示氢；具有1至3个碳原子的低级烷基；或与一个具有1至3个碳原子的亚烷基一起与氧原子桥接并并形成一个五、六或七元环；
R4表示氢；
及其药学上可接受的盐。
本发明涉及通式I’的新型化合物，
Figure A20048001941400111
                    通式I’
其中，R1表示基团
Figure A20048001941400112
并且，在上述基团中，R5为氢、具有1至4个碳原子的低级烷基、或者如下基
Figure A20048001941400113
R8表示低级烷氧基、或者具有1至4个碳原子的低级烷基；
R9表示具有1至4个碳原子的低级烷基；
R8和R9共同构成一个包含一个或两个可相同或不同的杂原子氧或氮原子的五-或六-元杂环，杂原子为氧或氮原子；
R6表示氢、卤素、硝基或低级烷氧基；
R7表示氢；
R2和R3独立地表示氢；1至3个碳原子的低级烷基；或与一个具有1至3个碳原子的亚烷基一起与氧原子桥接并形成一个五、六或七元环；
R4表示氢；
及其药学上可接受的盐。
在通式I的定义中——如果没有特别说明——低级烷基是指直链的或支链的并具有1～4个碳原子、优选1～2个碳原子的烷基。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。这些低级烷基可以是被卤素原子、羟基、硫醇或低级烷氧基所取代。实例为三氟甲基、氯甲基、氟甲基、羟甲基、硫甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语低级烷氨基和低级烷氧基是包含-NH-低级烷基和-O-低级烷基的化合物，其中烷基团如上定义。术语杂环是指包含一个或两个可相同或不同的氧或氮原子的饱和或不饱和(但非芳香性的)五-或六-元环，实例为哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基或二氢噁唑基。
术语卤素是指着氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
一组本发明优选的化合物为通式II的化合物
               通式II
其中，
R2和R3表示甲基；
R4表示氢；
R5和R6如通式I所定义；
R7表示氢；
另一组本发明优选的化合物为通式III的化合物
              通式III
其中，
R2和R3表示甲基；
R4表示氢；
R5和R6如通式I所定义；
R7表示氢；
另一组本发明优选的化合物为通式IV的化合物
通式IV
其中，R2和R3表示甲基；
R4表示氢；
R5和R6如通式I所定义；
R7表示氢；
优选的化合物是通式I、I’、II、III、IV的化合物，
其中R5表示氢、甲基、羧酸二甲基酰胺、羧酸甲氧基甲基酰胺、吡咯烷-1基甲酮、吗啉-4基甲酮、或者羧酸N，N’-二甲基酰肼；
R6表示氢、氟、氯、溴、甲氧基或硝基。
特别优选的化合物选自下述化合物所组成的组：
5-[6，7-二甲氧基-2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[2-(1H-吲哚-3-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[2-(6-氟化-1H-吲哚-3-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
{3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
5-[6，7-二甲氧基-2-(5-硝基1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
{3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2基}-吡咯烷-1-基甲酰氧；
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-甲氧基1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-氟化-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺；
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]—1H-吲哚-2-羧酸N，N’-二甲基酰肼；
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-氟化-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺；
本发明还涉及-种制造通式I化合物的方法。
通式I
其中，
R1表示基团
Figure A20048001941400162
其中，
R7表示氢
R2、R3、R4、R5和R6具有上述通式I中所给出的含义。
该方法包括——如流程1所述——使通式V的化合物(参阅PCT申请公开文件WO 02/10157)与相应的吲哚VI的MgBr的盐VII反应。
流程1
一些通式VI的吲哚
其中，R5表示基团
Figure A20048001941400172
R6、R8和R9具有上述通式I中所给出的含义，是通过下述方法合成的：如流程2所示，通过使用EDC和HOBT作为活化反应试剂，使吲哚VIII与相应的胺IX反应，得到通式VI的吲哚。使用与上述流程I相同的步骤，将所获得的吲哚VI与化合物V偶联，得到化合物I。
流程2：
通过按照流程3进行反应，可以获得一系列的其他的取代产物。
流程3：
通式XI和XII的中间体为新型化合物，这些化合物在通式I的活性化合物的合成中用作中间体。
使用MnO2将醇X(参阅PCT申请公开文件WO 02/10157)氧化成醛XI，然后进一步在酸性条件下(溶于乙酸的HBr)与吲哚VI偶联生成通式XII的二聚化合物。如流程3所述，使用三氟硼烷醚合物和三乙基硅烷还原化合物XII，得到通式I的化合物。
本发明还涉及制造通式I化合物的方法。
Figure A20048001941400182
通式I
其中，
R1表示基团
R2、R3、R4、R5和R6具有上述通式I中所给出的含义，
该方法步骤包括——如流程4所示——在碱性条件下，使通式V的化合物(参阅PCT申请公开文件WO 02/10157)与相应的吲哚残基VI反应。
流程4：
Figure A20048001941400192
试验部分
缩写：
ACN：乙腈
ATCC：美式菌种保藏
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOH：乙醇
ESI：电喷雾离子化
FC：快速色谱法
HPLC：高效液相色谱法
MeOH：甲醇
MS：质谱分析法
NMR：核磁共振
TBME：叔丁基甲醚
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
EDC：N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
Et3N：三乙胺
Eq：当量
吲哚VI的制备方法可以参阅下述文献，而在下文的实例将不再描述：Young，J.Chem.Soc.，1958，3493～3494；Finger等，J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，94～97；Dekhane M.，Dodd，R.H.，Tetrahedron，1994，50，21，6299～6306。
一般步骤A：酰胺偶联(流程2)
在氮气中，在室温下，并在一个带有机械搅拌器的烧瓶中，将吲哚-羧酸VIII(1eq)溶于DMF中。在该溶液中加入相应的胺IX(1.1eq～5eq)、EDC(1.2eq)、HOBT(1.2eq)，并随后加入三乙胺(3eq)。在室温下将该混合物搅拌一整夜。待反应完成后，将混合物缓慢倒入NaHCO3溶液中，在使用CH2Cl2萃取之后，使用1N HCl和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，并在降压条件下蒸发。得到固体状的化合物VI，并且可以直接使用而无需进一步的纯化。
实例1：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(633mg，55％)是通过5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g，5.10mmol)与二甲胺盐酸盐(500mg，6.13mmol)、EDC(1.175g，6.13mmol)、HOBT(826mg，6.13mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：223.0[M+H]+
实例2：
5-氟-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(791mg，69％)通过5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g，5.60mmol)与二甲胺盐酸盐(550mg，6.72mmol)、EDC(1.30g，6.72mmol)、HOBT(910mg，6.72mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：207.0[M+H]+
实例3：
1H-吲哚-2-羧酸N，N’-二甲基酰肼(937mg，92％)是通过1H-吲哚-2-羧酸(1.0g，6.20mmol)与N，N’-二甲基酰肼(980mg，7.40mmol)、EDC(1.43g，7.40mmol)、HOBT(1.01g，7.40mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：204.0[M+H]+
实例4：
5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(2.85g，76％)是通过5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(3.0g，16.74mmol)与O，N-二甲基羟胺(2.45g，25.11mmol)、EDC(3.85g，20.09mmol)、HOBT(2.71g，20.09mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：223.0[M+H]+
实例5：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(952mg，78％)是通过5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g，5.10mmol)与O，N-二甲基羟胺(600mg，6.13mol)、EDC(1.17g，6.13mmol)、HOBT(826mg，6.13mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：239.0[M+H]+
一般步骤B：吲哚与化合物V的偶联(流程4)
在氩气中，在室温下，向VI(1.1eq)二甲基甲酰胺溶液中逐份加入碳酸铯(3.0eq)或碳酸钾。
加入化合物V(1.0eq)，并在室温下搅拌2小时直至完成反应。使用NaHCO3饱和溶液淬灭反应混合物，并用CHCl2萃取。使用水、NaCl饱和溶液洗涤该有机层，在MgSO4上干燥，并在减压条件下蒸发。通过快速色谱法[梯度为从CH2Cl2到CH2Cl2/甲醇(9/1)]纯化之后得到化合物I。
实例6：
5-[2-(1H-吲哚-3-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺(40mg，23％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(153mg，0.397mmol)与碳酸铯(388mg，1.19mmol)、吲哚(51mg，0.437mmol)反应得到的棕色固体。
MS ESI m/z：430.2[M+H]+；在DMSO-d6中通过1H NMR 400MHz确认其结构。
实例7：
5-[6，7-二甲氧基-2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺(120mg，62％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺((163mg，0.342mol)与碳酸铯(413mg，1.26mmol)、7-甲氧基-1H-吲哚(68mg，0.465mol))反应得到的黄色固体。
MS ESI m/z.460.2[M+H]+。
实例8：
5-[6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺(30mg，18％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(140mg，0.363mmol)与碳酸铯(355mg，1.09mmol)、5-甲氧基-1H-吲哚(59mg，0.400mmol)反应得到的棕色固体。
MS ESI m/z：460.2[M+H]+。
实例9：
5-[6，7-二甲氧基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺(27mg，16％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(151mg，0.392mmol)与碳酸铯(383mg，1.17mmol)、2-甲基-1H-吲哚(56mg，0.431mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：444.2[M+H]+。
实例10：
5-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-甲基)-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺(31mg，13％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(202mg，0.524mmol)与碳酸铯(607mg，1.573mmol)，6-氟-1H-吲哚(78mg，0.577mmol)反应得到的。
MS ESI m/z.448.2[M+H]+。
一般步骤C：吲哚与化合物V的偶联(流程1)
在0℃下，在氩气气流中，向VI(6.0eq)的新蒸馏的四氢呋喃的悬浮液中加入4.2M的溴化乙基镁的二乙醚溶液(6.0eq)，在0℃下搅拌1小时，然后向所得到的混合物中加入二乙醚得到米色沉淀状的化合物VII。过滤后，去掉过量的溶剂，并将化合物VII悬浮于二氯甲烷。
在氩气中，在室温下，向该悬浮物中逐份加入化合物V(1.0eq)，并且将该混合物搅拌一整夜。在室温下搅拌16小时后反应完成。用水淬灭所得到的混合物，并用CH2Cl2萃取。该有机层用NaHCO3饱和溶液、饱和NaCl溶液清洗，在MgSO4上干燥并蒸发。通过快速色谱法[梯度为从CH2Cl2到CH2Cl2/甲醇(9/1)]纯化之后得到化合物I。
实例11：
{3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基甲酮(42mg，15％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(197mg，0.511mmol)与(1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基甲酮的盐反应得到的，其中所述的盐是通过4.2M溴化乙基镁的二乙醚溶液(0.716mL，3.07mmol)与(1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基甲酮(706mg，3.07mol)反应得到的。
MS ESI m/z：543.1[M+H]+。
实例12：
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(43mg，17％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(191mg，0.496mmol)与H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺的盐反应得到的，其中所述的盐是通过4.2M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.695mL，2.97mmol)与1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(560mg，2.97mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：501.2[M+H]+；在DMSO-d6中通过1H NMR 400MHz确认其结构。
实例13：
5-[6，7-二甲氧-2-(5-硝基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺(48mg，26％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(153mg，0.389mmol)与5-硝基-1H-吲哚的反应得到的，其中所述的盐通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.783mL，2.33mmol)与5-硝基-1H-吲哚(379mg，2.33mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：475.2[M+H]+。
一般过程D：吲哚与化合物V的偶联(流程1)
在0℃下，在氩气气流中，向VI(6.0eq)的新蒸馏的四氢呋喃的悬浮液中加入4.2M溴化乙基镁的乙醚溶液(6.0eq)，在该温度下搅拌1小时，然后向所得到的混合物加入乙醚得到米色沉淀的化合物VII。倾析后，去掉过量的溶剂，将化合物VII悬浮于二氯甲烷中。
在氩气中，在室温下，向该悬浮物中逐份加入化合物V(1.0eq)，加入氯化锌(1eq)，并在70℃下加热该反应混合物，直至反应完成。用水淬灭所得到的混合物，并用CH2Cl2萃取。用NaHCO3饱和溶液、饱和NaCl溶液清洗该有机层，在MgSO4上干燥并蒸发。通过快速色谱法[梯度为从CH2Cl2到CH2Cl2/甲醇(9/1)]纯化之后得到化合物I。
实例14：
{3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮(34mg，18％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(136mg，0.355mmol)与氯化锌(48mg，0.355mmol)、(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮的盐反应得到的，其中所述的盐是通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.710mL，2.13mmol)与(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(457mg，2.13mol)反应得到的。
MS ESI m/z.527.1[M+H]+。
实例15：
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(18mg，11％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(113mg，0.295mmol)和氯化锌(40mg，0.295mmol)、5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺的盐反应得到的，其中所述的盐通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.590mL，1.7mmol)和5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(386mg，1.77mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：531.1[M+H]+。
实例16：
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(18mg，6％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(198mg，0.513mmol)和氯化锌(70mg，0.513mmol)、1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺的盐反应得到的，其中所述的盐是通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(1.03mL，3.08mmol)与1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(629mg，3.08mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：517.2[M+H]+，在DMSO-d6中通过1H NMR 400MHz确认其结构。
实例17：
5-氯-3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(9mg，3％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(183mg，0.476mmol)与氯化锌(65mg，0.476mmol)、5-氯-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺的盐反应得到的，其中所述的盐通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.95mL，2.86mmol)与5-氯-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(636mg，2.86mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：535.2[M+H]+，在DMSO-d6中通过1H NMR 400MHz确认其结构。
实例18：
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(22mg，25％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(190mg，0.494mmol)与氯化锌(67mg，0.494mmol)、5-氟-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺的盐反应得到的，其中所述的盐是通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.98mL，2.96mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺(613mg，2.96mmol)反应获得。
MS ESI M/Z：519.3[M+H]+，在DMSO-d6采用1H NMR 400MHz确认其结构。
实例19：
3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸N，N’二甲基酰肼(13mg，6％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(160mg，0.416mmol)与氯化锌(57mg，0.416mmol)、1H-吲哚-2-羧酸N，N’二甲基酰肼的盐反应得到的，其中所述的盐是通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(0.83mL，2.49mmol)与1H-吲哚-2-羧酸N，N’二甲基酰肼(507mg，2.49mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：516.2[M+H]+。
实例20：
5-氯-3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(8mg，2.5％)是通过5-(2-氯甲基-6，7-二甲氧苯并呋喃-4-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(216mg，0.560mmol)与氯化锌(76mg，0.560mmol)、5-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺的盐反应得到的，其中所述的盐通过3M溴化乙基镁的乙醚溶液(1.08mL，3.24mmol)与5-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(771mg，3.24mmol)反应得到的。
MS ESI m/z：552.1[M+H]+。
实例21：参阅流程3
在氩气中，在室温下，向4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-]-甲醇(1eq，2.74g，8.3mmol)的氯仿溶液中加入氧化锰(10eq，7.22g，83mmol)。并在45℃下加热该反应混合物。反应完成后，过滤该热混合物并用热乙腈洗涤该氧化锰残渣。蒸发滤液得到黄色固体状的4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧苯并呋喃-2-甲醛(1.63g，60％)。在氩气中，在5℃下，向4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧苯并呋喃-2-甲醛(1eq，190mg，0.58mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(2eq，886mg，1.74mmol)的乙酸(C＝0.20M)悬浮液中缓慢加入30％的HBr乙酸溶液(10eq，1.2ml)。在氩气中搅拌该紫色混合物20分钟直到完成。将所得到的混合物倒入冰水之上，通过加入碳酸氢钠饱和溶液将其碱化至pH＝8。将反应后的悬浮液经过离心分离，然后过滤，并将所得到的沉淀物冻干过夜。然后将该残渣溶于过量的酰胺(沉淀)甲醇中。过滤后蒸发该滤液得到化合物XII。该化合物被直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
Figure A20048001941400291
在氩气中，在0℃下，向二聚加合物XII(1eq)的三氟乙酸溶液中加入三氟化硼乙醚络合物(3eq)和三乙基硅烷(3eq)。在30℃下加热该反应混合物直至反应完成，将所得到的混合物倒入冰之上，加入碳酸钾直到pH＝8。加入乙酸钠使得介质饱和，并用乙腈萃取该产品。蒸发该有机层并将该残渣冻干整夜。将所得到的沉淀溶于甲醇中，并蒸发所得到的滤液。通过快速色谱法[梯度为从CH2Cl2到CH2Cl2/甲醇(93/7)]纯化之后得到3-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(8.6mg，两步反应的总产率为2.7％)
MS ESI m/z：535.5[M+H]+。
一般步骤E：抗菌活性的测试
根据国家临床实验室标准协会(NCCLS)步骤[M7-A5，2001]进行的抗微生物敏感度测试。
M7-A5(2001)：用于对有氧生长的细菌进行稀释抗微生物敏感度测试的方法，该方法是由美国国家标准(第五版)所批准的标准。该化合物对于抵抗株的最小抑制浓度(MIC)范围为0.25～2.0μg/mL，但这取决于所使用的菌株。
一般步骤F：纯化的酶和DHFR酶评价
将细菌和人类的二氢叶酸还原酶纯化，证明了是有效的，并通过如Baccanari和Joyner所述的方法(Baccanari，D.P.和Joyner，S.S.，1981。二氢叶酸还原酶的滞后性及其对抑制剂结合的影响的分析。Biochem.，20，1710～1716)用于DHFR试验。
该化合物对于DHFR突变株的IC50为0.5～8.0μM。

Claims (17)

1.通式I的化合物
通式I
其中
R1表示基团
其中，在上述基团中，R5为氢、具有1至4个碳原子的低级烷基、或者如下基团
Figure A2004800194140002C3
R8表示低级烷氧基、低级烷氨基或者具有1至4个碳原子的低级烷基；
R8表示具有1至4个碳原子的低级烷基；
R6和R9共同构成一个包含一个或两个可相同或不同的杂原子的五一或六一元杂环，杂原子为氧或氮原子；
R6表示氢、卤素、硝基或低级烷氧基；
R7表示氢；
R2和R3独立地表示氢；具有1至3个碳原子的低级烷基；或与一个具有1至3个碳原子的亚烷基一起与氧原子桥接并形成一个五、六或七元环；
R4表示氢；
及其药学上可接受的盐。
2.通式I’的化合物
通式I’
其中，R1表示以下基团
Figure A2004800194140003C2
其中，在上述基团中，R5为氢、1至4个碳原子的低级烷基、或者如下基
其中
R8表示低级烷氧基或者1至4个碳原子的低级烷基；
R9表示1至4个碳原子的低级烷基；
R8和R9共同构成一个包含一个或两个可相同或不同的杂原子的五一或六一元杂环，杂原子为氧或氮原子；
R6表示氢、卤素、硝基或低级烷氧基；
R7表示氢；
R2和R3独立地表示氢；1至3个碳原子的低级烷基；或与一个具有1至3个碳原子的亚烷基一起与氧原子桥接并形成一个五、六或七元环；
R4表示氢；
及其药学上可接受的盐。
3.通式II的化合物
Figure A2004800194140004C1
                   通式II
其中，
R2和R3表示甲基；
R4表示氢；
R5和R6如通式I所定义；
R7表示氢；
及其药学上可接受的盐。
4.通式III的化合物
Figure A2004800194140005C1
                    通式III
其中，R2和R3表示甲基；
R4表示氢；
R5和R6如通式I所定义；
R7表示氢；
及其药学上可接受的盐。
5.通式IV的化合物
Figure A2004800194140005C2
                    通式IV
其中，
R2和R3表示甲基；
R4表示氢；
R5和R6如通式I所定义；
R7表示氢；
及其药学上可接受的盐。
6.选自下述组的化合物包括：
5-[6，7-二甲氧基-2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[2-(1H-吲哚-3-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-[2-(6-氟化-1H-吲哚-3-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
{3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酰氧；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
5-[6，7-二甲氧基-2-(5-硝基1H-吲哚-3-甲基)-苯并呋喃-4-甲基]-嘧啶-2，4-二胺；
{3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2基}-吡咯烷-1-基甲酰氧；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-甲氧基1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-氟化-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸N，N’-二甲基酰肼；
3-[4-(2，4-二氨基嘧啶-5-甲基)-6，7-二甲氧基-苯并呋喃-2-甲基]-5-氟化-1H-吲哚-2-羧酸甲氧基甲基酰胺；
及其药学上可接受的盐。
7.通式XI和XII的中间体
其中R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1和2中的通式I的含义。
8.一种药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物以及常见的惰性载体材料
9.一种用于治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体所引起感染的药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物以及常见的惰性载体材料
10.用作药物的如权利要求1～6任一项所述的化合物。
11.用作用于治疗感染的药物如权利要求1～6任一项所述的化合物。
12.用作用于治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体或两者的组合物所引起感染的药物的如权利要求1～6任一项所述的化合物。
13.一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物在药物组合物的制造中作为活性成分的用途。
14.一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物在治疗感染的药物组合物的制造中作为活性成分的用途。
15.一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物在治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体或通过其混合物所引起感染的药物组合物的制造中作为活性成分的用途。
16.一种制造包含一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物作为活性成分的药物组合物的方法，其包括通过一种本身已知的方式将一种或多种活性成分与药学上可接受的惰性载体材料和辅助剂混合。
17.一种制造包含一种或多种如权利要求1～6任一项所述的化合物作为活性成分用于治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体或其混合物所引起感染的药物组合物的方法，其包括通过一种本身已知的方式将一种或多种活性成分与药学上可接受的惰性载体材料和辅助剂混合。
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