CN1813714A - 银杏内酯b软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及银杏内酯B软胶囊及其制备方法，该软胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，内容物含有有效成分银杏内酯B，以及适合制成软胶囊的药物载体。
Description
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种以从银杏科植物银杏叶中提取的银杏内酯B软胶囊及其制备方法。
背景技术：
银杏内酯(ginkgolide)是银杏叶的主要活性成分之一。1932年furukawa首次从银杏叶中分离得到萜内酯化合物。1967年Maruyama等从银杏的根皮中分离得到了银杏内酯A、B、C和M并确定了它们的化学结构。1987年weinges从银杏叶中分离出银杏内酯J。银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构，嵌有一个叔丁基和六个五元环，包括一个螺[4，4]壬烷，一个四氢呋喃环和三个内酯环。银杏内酯A、B、C、M和J分别用代号BN52020、BN52021、BN52022、BN52023和BN52024表示，其中BN52021在银杏中的含量为0.2％。
本发明所说的银杏内酯B的分子式为C20H24O10，分子量为424.14，结构式为：
从20世纪80年代，研究发现银杏内酯是血小板活化因子(PAF)的强拮抗剂，对于心脑血管疾病具有显著的疗效，引起国际上银杏研究的高潮，其中的大部分研究是针对银杏内酯进行的。1984年Braquet等证明银杏内酯对血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)受体有强大的特异性抑制活性，对心脑血管具有独特的药理作用，目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂，其中以银杏内酯B(BN52021)的活性最强。
银杏内酯B是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，另外还具有清除氧自由基、抑制脂质过氧化等作用，可用于治疗痴呆，阿兹海默症和记忆力提升，以及脑血栓、心肌梗塞等心血管疾病，还可用于转移性癌证的治疗。药效优于银杏总内酯。另外，最新的研究表明PAF能直接或间接促进血管生成。
银杏内酯B不溶于水，稳定性差，现有制剂主要是注射剂，使用不便，口服制剂经过研究表现出体内吸收不好的特点，由于银杏内酯B价格昂贵，生物利用度不高，吸收不好会造成了极大的浪费，为提高药效，本发明提出了解决提高生物利用度的有效方案，解决了该产品吸收利用的问题。
发明内容：
本发明的目的，在于提供一种新的银杏内酯B的软胶囊制剂，
本发明的软胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，内容物含有有效成分银杏内酯B，以及适合制成软胶囊的药物载体。
本发明的软胶囊制剂，每粒软胶囊含有银杏内酯B0.1-120mg，优选的为3-50mg。
本发明的软胶囊制剂，所述囊壳由胶料、增塑剂、溶剂组成，其中胶料选自阿拉伯胶、角叉菜胶、明胶优选明胶；增塑剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或几种；溶剂选择水；囊壳中，各组分重量比例为：胶料∶增塑剂∶水为1∶0.01-3∶0.5-3，优选的是1∶0.5-6∶0.1-3∶0-0.5。
本发明的软胶囊制剂，所述适合制成软胶囊的药物载体是分散剂，混悬剂，附加剂，各组分的重量比例为：银杏内酯B∶分散剂∶助悬剂∶附加剂的配比是1∶0.5～6∶0.1～3∶0～0.5。优选为1∶0.6～4.5∶0.2～1.2∶0～0.3。
本发明中所述的分散剂为聚乙二醇200、聚乙二醇400、或聚乙二醇600、异丙醇、吐温80、甘油、司盘、丙二醇、水、矿物油及植物油中的一种或几种的混合物，所说的植物油选自紫苏油、棉子油、橄榄油、亚麻酸、大豆油、花生油、红花油、玉米油。优选的为聚乙二醇400，聚乙二醇600，吐温80，丙二醇、大豆油、花生油、红花油、玉米油。
本发明中所述的助悬剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、阿拉伯胶、白芨胶、虫胶、卵磷脂、凡士林、硬脂醇、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、单硬脂酸铝、乙基纤维素、羟丙基-β-环糊精、普朗尼克F-68中的一种或几种。优选的为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、甲壳素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基-β-环糊精、普朗尼克F-68。
本发明中所述的附加剂为防腐剂、抗氧剂中的一种或几种。
本发明中所述的抗氧剂为乙二胺四乙酸、甘氨酸、叶酸、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、琥珀酸、枸橼酸、维生素E中的一种或几种，优选为维生素E、叶酸。
本发明中所述的防腐剂为山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、丙二醇、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯乙酯、尼泊金丙酯、二乙酸钠中的一种或几种，优选为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯。
本发明优选的配方组成列在本发明实施例中。
本发明的软胶囊制剂，其制备方法如下：
(1)、内容物的制备：取银杏内酯B与分散剂、混悬剂混合，可加入或不加附加剂，加热至60～120℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
(2)、囊壳的制备：取胶料，水适量，混合均匀；另取增塑剂与水混合均匀，加热至熔融后，加入配制好的胶料溶液，搅拌下加热至熔融状态，混合均匀并抽真空后，保温备用。
(3)、软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
具体实施方式：
下面以实例来说明本发明的银杏内酯B软胶囊的制备方法，但不以此作为对本发明的限制。
实施例1：
内容物的制备：取银杏内酯B1g，聚乙二醇4003.4g，丙二醇0.5g，聚乙二醇60001g混合，加热至80℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备：取明胶2g，水适量，混合均匀；另取甘油0.6g与适量水混合均匀，加热至55℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至55℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 12 | 99.7 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 15 | 98.8 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 99.5 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 99.8 |
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例2：
内容物的制备：取银杏内酯B1g，聚乙二醇4003g，葡甲胺0.1g，甘油0.5g，聚乙二醇60000.5g混合，加热至70℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备：取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取山梨醇1g与适量水混合均匀，加热至46℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 12 | 99.5 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 12 | 99.8 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 10 | 98.3 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 13 | 99.2 |
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例3：
内容物的制备：取银杏内酯B1g，花生油1.8g，玉米油1.8g，卵磷脂1.2g，甲基纤维素0.5g，维生素E 0.1g混合，加热至85℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备：取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取山梨醇1g与适量水混合均匀，加热至46℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 15 | 99.6 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 18 | 99.8 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 14 | 99.8 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 16 | 98.9 |
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例4：
内容物的制备：取银杏内酯B1g，聚乙二醇4001.5g，聚乙二醇6001.5g，硬脂酸甘油酯0.5g，阿拉伯胶0.8g混合，加热至72℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备：取明胶2g与适量水混合均匀；另取山梨醇1.2g与适量水混合均匀，加热至50℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于50℃下保温备用。
软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 99.2 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 9 | 98.6 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 9 | 98.8 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 99.7 |
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例5：
内容物的制备：取银杏内酯B1g，大豆油1.5g，吐温800.8g，羟丙基甲基纤维素1g，黄原胶0.5g，叶酸0.5g混合加热至70℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备：取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取山梨醇1.5g与适量水混合均匀，加热至45℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至50℃，混合均匀并抽真空后，于48℃下保温备用。
软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 15 | 99.7 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 15 | 99.5 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 99.8 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 99.2 |
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
实施例6：
内容物的制备：取银杏内酯B1g，吐温802g，甘油0.5g，聚乙二醇60000.5g，聚乙二醇40000.5g混合，加热至85℃，搅拌混合至均匀，保温备用。
囊壳的制备：取明胶2g，0.5ml水混合均匀；另取甘油1.2g与适量水混合均匀，加热至50℃熔融后，加入配制好的明胶溶液，搅拌下加热至52℃，混合均匀并抽真空后，于48℃下保温备用。
软胶囊的制备：将上述制得的内容物及囊壳物料经软胶囊机制得软胶囊，经干燥后，即得。
采用以上制备方法制得的软胶囊，参考中国药典2000版二部附录XI XC药物稳定性试验指导原则，作影响因素考察实验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 10 | 99.2 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 12 | 99.5 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 11 | 98.7 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊，内容物澄清 | 9 | 99.8 |
结果表明，本品外观检查无变化，崩解时间稳定、含量稳定。
Claims (10)
1、一种银杏内酯B软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊由囊壳和内容物组成，内容物含有有效成分银杏内酯B，以及适合制成软胶囊的药物载体。
2、根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，每粒软胶囊含有银杏内酯B 0.1-120mg。
3、根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述囊壳由胶料、增塑剂、溶剂组成，其中胶料选自阿拉伯胶、角叉菜胶、明胶优选明胶；增塑剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或几种；溶剂选择水；囊壳中，各组分重量比例为：胶料∶增塑剂：水为1∶0.01-3∶0.5-3。
4、根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述适合制成软胶囊的药物载体是分散剂，混悬剂，附加剂，各组分的重量比例为：银杏内酯B∶分散剂∶助悬剂∶附加剂的配比是1∶0.5-6∶0.1-3∶0-0.5。
5、根据权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，各组分的重量比例为：银杏内酯B∶分散剂∶助悬剂∶附加剂的配比是1∶0.6-4.5∶0.2-1.2∶0-0.3。
6、根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述分散剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、或聚乙二醇600、异丙醇、吐温80、甘油、司盘、丙二醇、水、矿物油及植物油中的一种或几种的混合物，所述植物油选自紫苏油、棉子油、橄榄油、亚麻酸、大豆油、花生油、红花油、玉米油。
7、根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述助悬剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、阿拉伯胶、白芨胶、虫胶、卵磷脂、凡士林、硬脂醇、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、单硬脂酸铝、乙基纤维素、羟丙基-β-环糊精、普朗尼克F-68中的一种或几种。
8、根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述附加剂选自防腐剂、抗氧剂中的一种或几种。所述抗氧剂选自乙二胺四乙酸、甘氨酸、叶酸、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、琥珀酸、枸橼酸、维生素E中的一种或几种，所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、丙二醇、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯乙酯、尼泊金丙酯、二乙酸钠中的一种或几种。
9、根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，其组分及配比为：银杏内酯B 1g，聚乙二醇400 3.4g，丙二醇0.5g，聚乙二醇6000 1g。
10、根据权利要求4所述的软胶囊制剂，其特征在于，其组分及配比为：银杏内酯B 1g，聚乙二醇400 3g，葡甲胺0.1g，甘油0.5g，聚乙二醇6000 0.5g。
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