CN1813701A - 含有稀土元素非多糖化合物的药物、保健品、食品添加剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供含有稀土元素非多糖化合物的药物、保健品及食品添加剂，该类产品用于防治动脉硬化及与其相关的心脑血管病。

Description

含有稀土元素非多糖化合物的药物、保健品、食品添加剂

技术领域  本发明所涉及技术是将稀土元素非多糖化合物用于药物、保健品及食品添加剂用做防治动脉血管硬化引起的心脑血管病症。

背景技术  稀土元素，在中国作为农作物肥料和畜禽饲料添加剂已有数十年，实践证明，稀土元素确有促进动植物生长和农牧产品增产的作用，并且食用有关农产品与畜禽产品也十分安全。尤其大量饲养业本身就是一个长期广泛的动物试验，充分证明了稀土元素确实具有有益于健康的生理活性。

关于稀土元素化合物对人体生理作用的试验，已有一定的成果。例如，已知镧作为人体微量元素在人体中的含量是0.5g左右，占人体重量的比例＜7.0×10^-5。试验证明长期由口服摄入体内的量过大会有一定的毒副作用，但安全剂量远大于有效剂量。例如硝酸镧毒性反映的下限值为每日20mg/Kg，低于10mg/Kg已无明显的不能允许的毒副作用，而有益健康的最大剂量是2mg/Kg，而且许多试验证明更低的剂量也具有明显的生理活性。

文献中，有利用硝酸镧作抗爱滋病病毒药物的记录；有用柠檬酸镧作抗癌药物的记载；有用碳酸镧水合物治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症的专利；还有低浓度稀土化合物具有抑菌、杀菌和抗炎作用的报道。正在申请的专利有以稀土元素多糖化合物防治动脉血管硬化的权利要求。但未有文献报道：用稀土元素非多糖化合物作为防治心脑血管病的药品、保健品、食物添加剂。

发明内容  本发明基本内容是提出稀土元素非多糖化合物的一种新用途：即用于防治因动脉硬化引起的冠心病、脑卒中等心脑血管病。

低剂量稀土元素具有清除体内自由基抗氧化的作用，有利于降低血脂和减少血管壁的脂质斑块。动物试验证实了这一判断。

动物模型试验：将具有ApoE基因缺陷的试验小鼠分为二组，在12周内都喂食高脂食物，其中一组食物中含有一定量(按体重计＜2mg/Kg)的某一稀土元素，另一组则无此成分。试验结果：食用含稀土元素食物的小鼠，其动脉粥样硬化病理斑块与血管壁面积之比值为0.0979，而食用无稀土元素食物小鼠的比值是0.2330，前者为后者的42％。试验结果如下表：

        含稀土元素食物对ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样病变的影响

	动脉粥样硬化病理变化积分[1](第9周)	p	动脉粥样硬化病理斑块/血管壁面积[2](第12周)	p
					阳性对照组(无镧系元素食物)试验组(有稀土元素食物)	25(n＝9)16(n＝9)	＜0.01	0.2330±0.17030.0979±0.0440	＜0.05

*2组食物都是高脂肪高胆固醇膳食：脂肪21％，胆固醇0.15％，酪蛋白19.5％，无胆酸钠(普通膳食：脂肪4.5％，胆固醇0.02％)

**[1]动脉粥样硬化病理变化积分：

    0：正常                        1：轻度(内膜轻度增厚，少量单层泡沫细胞)

    2：中度(内膜增厚，多层泡沫细胞)3：重度(中度+胆固醇结晶析出)

[2]计算机模拟分析，动脉粥样硬化病理斑块与血管壁面积的比率＝c/(a-b)

    a：：血管外周总面积        b：血管内腔总面积        c：粥样硬化斑块面积

本试验说明，稀土元素是动物体内重要的微量元素，其作用之一是减少或清除血管壁的粥样硬化斑块。在安全剂量内，低剂量可用于食品或保健品，相对较高的剂量则可用于心血管病的治疗药品。

人类血管硬化始于幼年，由于血管内皮感染损伤导致的炎症；体内脂类代谢异常；致使胆固醇脂质在管壁内沉积。短则十几年，长则几十年即形成脂质斑块甚至钙化，导致血管壁弹性减退、管腔狭窄等硬化症状。由此又会出现心、脑、肾等重要脏器供血减少，功能减退，甚至斑块脱落堵塞心脑动脉，进而引起心绞痛、心肌梗死、心衰、脑血栓、脑出血等严重疾病。

如果如上述试验结果那样，人体能经常摄入必要的稀土元素，就可以使动脉硬化的过程延长2倍以上。如果一般人在50岁以后出现心血管病症状，那么经常服用含稀土元素的食品、保健品，即有可能把心血管病出现症状的时间推迟到100岁以后。心血管病是许多人不能长寿或者即便长寿也终于未能度百岁而去的天堑鸿沟。

稀土元素防治心血管病的作用机理：

1、稀土元素具有抗氧化作用：稀土元素有特殊的电子结构，可以防止H₂O₂或O₂产生氢氧化物自由基(.OH)或氧自由基(.O₂)、快速消弱新生.OH或.O₂进而减少脂质过氧化物，起到减缓及遏止动脉粥样硬化的作用。若干文献报道的动物实验表明高剂量的稀土元素能导致肝脏内脂质过氧化反应并导致肝脏内抗氧化作用和抗突变的减弱，相反，低剂量的稀土元素能促进动物的成长，增加蛋白质和cAMP及cGMP的比率。这有利于加强免疫功能、促进肝细胞内DNA的构成、起到抗氧化和抗突变的作用。有关稀土元素La在小鼠肝脏的毒理实验中，发现以0.1mg.kg^-1、0.2mg.kg^-1硝酸镧La(NO₃)₃剂量在小鼠肝脏中SOD的和GSH-Px活性增加了，剂量为0.2mg.kg^-1La(NO₃)₃肝脏内的MDA容量明显地减少。给小鼠服用致癌物质二甲基的联氨和0.25％-0.025％的氯化铼(ReCL₃)水溶液120-210天后，体内SOD的容量明显高于对照组，而脂质过氧化物明显低于对照组。这些稀土元素对肝脏作用的动物试验是很有力的旁证：低剂量稀土元素应同样可以增强血管组织及血液成分的抗氧化消除自由基作用。

2、低剂量稀土元素可以起到钙拮抗剂的作用。Ca²⁺拮抗剂，即钙通道的阻滞药，是一类通过与Ca²⁺通道的特异部位(受体或位点)相结合而选择性地减少Ca²⁺经通道的内流，干扰细胞内Ca²⁺浓度而影响细胞功能的药物。Ca²⁺拮抗剂在临床上广泛用于心律失常、高血压、心绞痛、冠心病、脑血管性疾病、慢性心功能不全等心血管系统疾病。有关文献论证了在膜内镧离子能和Ca²⁺结合，抑制钙的跨膜输送。并指出镧离子能抑制肝细胞内钙流入活性受体，亦有学者指出镧离子(La³⁺)能抑制钙离子(Ca²⁺)的流出。可以判断低剂量镧元素可以起到钙拮抗剂的作用，对冠状动脉有舒张作用，增加冠脉血流量，另外还可抑制血小板聚集，从而减小脂质沉积，减缓动脉粥样硬化。在生物体内，钙离子对于维持细胞正常功能、肌肉收缩、信息传递、神经冲动传导及骨髓的形成等起着十分重要的作用，而稀土离子因与钙离子性质及半径相似，而且稀土离子的电荷一般是正三价(RE3+)，高于钙离子(Ca2+)，因而离子势大，因此人们称稀土离子为“超级钙”，它不但可以占据钙的位置，还可以取代已经结合的Ca2+。因此，稀土元素甚至有可能减少或消除动脉的钙化，使动脉硬化逆转。

3、稀土元素可以抑菌消炎。经常摄入适量稀土元素可以减少血管壁被病毒、衣原体等微生物感染损伤的几率和程度，从而降低了由体内免疫功能过分应答导致的脂质斑块的形成速度。稀土元素离子与细脑磷脂和肤链上的羧基有较强的亲和力，因此能稳定在细胞膜及溶酶体膜上，从而抑制溶酶体释放炎症物质，使创面炎症减轻，加速愈合。稀土离子能抑制血液中细胞成份的增殖及液体从血管中的过度渗出，从而促进肉芽组织的生长及上皮组织的代谢，促进炎症愈合。

服用稀土元素的安全剂量

稀土元素与其他人体必要微量元素一样，摄入量有一定的范围，大于此范围有毒副作用，低于此范围则无任何作用。稀土元素化学性质虽然非常接近，但不同的稀土元素的安全摄入的范围也有所差别。而且同种稀土元素的不同化合物，其分子量也都不相同，换算该化合物的安全摄入量也不尽相同。

稀土元素在养殖业中的应用研究，可以成为稀土元素作为药品、营养品研究的动物试验，可以提供大量的参照数据。

我国开展稀土农用研究与推广已有30年。大量研究结果表明：

稀土属于低毒性物质，其毒性与铁相近，其盐类毒性与食盐相近。实验检测还表明，使用微量稀土作饲料添加剂后，肉蛋鱼虾等产品中的稀土含量均未见增加。因此，无论是在农业还是在养殖业中应用微量稀土，都不会对人体健康和环境带来不良影响。

养殖用稀土的经口半数致死量在3000mg/kg以上，养殖业的最佳稀土添加浓度，也即稀土在干饲料中的添加量为30-50mg/kg稀土氧化物(REO)，属于无毒或低毒物质。实际上人类每日从饮食中都要摄人平均2mg/人的稀土量(以稀土氧化物计)，即使按2mg/Kg摄入，也较动物试验的安全剂量小得多。有文献报道，硝酸稀土以2mg/kg的剂量饲喂家兔半年，兔血常规、凝血时间、尿素氮、血钙、碱性磷酸酶等多项指标均未发现不可逆转改变。大量的毒理试验证明，当镧系元素化合物摄入量达到20mg/Kg才开始出现可检测到的毒性。

本发明所述药物、保健品、食品添加剂中，用于口服的剂型所含稀土元素化合物每天摄入量以产生毒副作用的剂量为上限，不设下限。以硝酸镧为例，每天摄入推荐量高者按人体重量计算是2mg/Kg，最低有效剂量按人体重量计算应是0.002mg/Kg。摄入方式为注射或输液的药物和保健品，其所含稀土元素化合物的每日最大摄入量应小于口服剂型。

稀土元素摄入方式

稀土元素在体内的药代动力学

稀土在体内组织中的分布受原子序数的影响，轻稀土主要沉积于肝脏，其次是骨骼，重稀土则主要沉积于骨中。稀土进人动物体内后，绝大部分以氢氧化物或磷酸盐的形式进入网状内皮系统，再转运到淋巴结、肝脏和骨骼。

稀土元素可经口摄入和呼吸道吸人。稀土元素在动物体内的吸收与代谢随引入方式而不同。稀土经消化道吸收的很少，将稀土硝酸盐按1g/kg体重给大鼠一次经口灌服，其吸收量仅为给予量的0.066％，其余从粪中排出。对稀土有机酸盐的口服吸收率要高于稀土无机酸盐。经呼吸道吸入的稀土元素约50％经肺吸收，其余长期沉积于肺中，稀土元素的排泄主要通过尿液、胆汁、胃肠壁排出。稀土经消化道进入体内后，大部分很快从粪中排出。经其它途径进入体内时，稀土排出缓慢。

稀土元素也可以通过注射，输液方式摄入体内，但相对于口服或气溶胶吸入方式显现毒性较大，因此剂量应显著降低。

本发明重点推荐口服剂型，因其最适于对心脑血管病的长期营养与治疗。

Claims (6)

1、一类用于防治动脉硬化及与其相关的冠心病、脑卒中等心脑血管病的药物、保健品、食品添加剂，该类产品都含有稀土元素非多糖化合物。

2、如权利1所述稀土元素为镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)等。此类元素的非多糖化合物可以防治心脑血管病。

3、如权利2所述稀土元素非多糖化合物为稀土元素的无机化合物、有机化合物、无机酸盐、有机酸盐，但不包含稀土多糖化合物。本发明推荐选用柠檬酸镧。

4、如权利1所述的稀土元素非多糖化合物可以单纯化合物或混合物形态在药物、保健品、食品添加剂中作为防治心脑血管病的原料或有效成分之一。

5、权利1所述药物、保健品、食品添加剂中，用于口服的剂型所含稀土元素非多糖化合物每天摄入量以产生毒副作用的剂量为上限，不设下限。例如硝酸镧每天经口摄入推荐量按人体重量计算是0.002mg/Kg——2mg/Kg。摄入方式为注射或输液的药物和保健品所含稀土元素非多糖化合物的每日摄入量应小于口服剂型。

6、权利1所述药物、保健品、食品添加剂可以采取单方形式，也可以采取复方形式；组成复方的其它成分可以是无机化合物、有机化合物、生物提取物；剂型可以是固态、液态、膏体、气溶胶；可以口服、含服、灌注、注射、输液、肺部吸入。