CN1789266A - 阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型 - Google Patents

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CN1789266A CN 200510022996 CN200510022996A CN1789266A CN 1789266 A CN1789266 A CN 1789266A CN 200510022996 CN200510022996 CN 200510022996 CN 200510022996 A CN200510022996 A CN 200510022996A CN 1789266 A CN1789266 A CN 1789266A
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S·维策尔
J·阿伦希梅
V·尼达姆-希尔德谢姆
B·-Z·多利茨基
M·Y·埃廷格尔
M·于泽福维赫
G·A·尼斯奈维克
B·佩尔特斯科夫
B·蒂辛
D·布拉斯贝格
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Abstract

本发明提供了新的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的多晶型物和假多晶型物和含有它们的药物组合物。还提供了包括阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的单水合物和阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的二水合物的新多晶型物和假多晶型物的方法。

Description

阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型
本申请是申请日为2002年9月6日的发明创造名称为“阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型”的中国专利申请(国家申请号为No.02817414.3，国际申请号为PCT/US02/28517)的分案申请。
                 相关申请的交叉参考
本申请要求如下US临时申请的权益：2001年9月7日申请的60/317850、2001年12月21日申请的60/342273、2002年6月5日申请的60/386505和2002年8月14日申请的60/403838。
                      技术领域
本发明涉及抗病毒化合物阿昔洛韦缬氨酸酯(valacyclovir)盐酸盐的新晶型(多晶型物和假多晶型物)和得到它们的方法。
                      背景技术
阿昔洛韦缬氨酸酯是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯前药，阿昔洛韦是天然核苷的无环类似物，被发现具有高抗病毒活性。阿昔洛韦被广泛用于治疗和预防人体中的病毒感染，尤其是由病毒的疱疹族引起的感染，参见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics 1193-1198(1996第9版)。
阿昔洛韦是在侧链上缺少3’-乙羟基的无环鸟嘌呤核苷类似物，阿昔洛韦具有化学名称6H-嘌呤-6-酮，2-氨基-1，9-二氟-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]。(CAS登记号59277-89-3)。作为钠盐的阿昔洛韦目前作为ZOVIRAX销售。阿昔洛韦的化学结构式如式I所示。
Figure A20051002299600031
                      式I
阿昔洛韦缬氨酸酯具有化学名称1-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。(CAS登记号124832-26-4)。阿昔洛韦缬氨酸酯目前作为VALTREX销售。阿昔洛韦缬氨酸酯的化学结构式如式II所示。
Figure A20051002299600041
                      式II
对于口服给药，有利的是给药阿昔洛韦缬氨酸酯，而不是阿昔洛韦，因为阿昔洛韦在口服给药后在动物和人体中胃肠道吸收差，与之相反，阿昔洛韦缬氨酸酯在口服给药后被胃肠道迅速吸收。此外，阿昔洛韦缬氨酸酯在口服给药后在健康成人中被迅速和事实上完全转化为阿昔洛韦，阿昔洛韦缬氨酸酯的转化被认为是通过酶解作用由首次通过肠和肝代谢形成。
阿昔洛韦通过抑制病毒DNA合成抑制病毒，由于阿昔洛韦是在侧链上缺少3’-羟基的鸟嘌呤类似物，它在病毒DNA复制过程中引起DNA链终止。在病毒感染的细胞中，阿昔洛韦通过病毒酶，胸苷激酶转化为单磷酸盐衍生物(阿昔洛韦-MP)，阿昔洛韦-MP随后通过细胞酶磷酰化为二磷酸盐和三磷酸盐。在病毒DNA复制过程中在原始株中引入活化的阿昔洛韦导致链终止，因为没有3’羟基，DNA链不能延伸。由于未感染的细胞没有病毒酶胸苷激酶，阿昔洛韦仅选择性地活化被编码合适激酶的病毒感染的细胞。
US4199574公开了用阿昔洛韦治疗病毒感染。
US4957924(‘924专利”)公开了嘌呤核苷阿昔洛韦的氨基酸酯、它们的可药用的盐和它们在治疗肝病毒感染中的用途。还公开了药物制剂和制备该化合物的方法。阿昔洛韦缬氨酸酯和其盐，包括盐酸盐，在公开的化合物中。
‘924专利还公开了通过在二甲基甲酰胺(DMF)中用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMPA)和二环已基碳化二亚胺(DCC)作为偶合剂缩合CBZ-缬氨酸和阿昔洛韦制备阿昔洛韦缬氨酸酯的方法。
US6107302，列为本文参考文献，公开了阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的无水结晶形式和制备方法。
药物可用的化合物的新晶型的发现提供机会以改善药物产品的性能特征，它扩大了物质的性能使得制剂科学家能够设计，例如具有目标释放曲线或其它所需特性的药物剂量形式。这在该性能由发现有用化合物的新晶型时是明显有利的。对于多晶型物的一般评论和多晶型物的药物应用参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm，Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm，Sci.，64，1269(1975)，均列为本文参考文献。
药物有用盐酸盐的晶型的固态物理性质可通过控制得到固体形式的盐酸盐的条件影响。固态物理性质包括，例如粉碎固体的可流动性。可流动性影响物质在加工成药物产品时容易操作。当粉末化合物的微粒不彼此容易地流动时，制剂科学家必须考虑开发片剂或胶囊制剂，它将必需使用润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或三元磷酸钙。
药物化合物的另一重要固态性质是其溶解在含水流体中的速率，在患者胃液中活性成分的溶解速率具有治疗效果，因为它影响口服给药的活性成分能够到达患者血液的速率上限。溶解速率还是配制糖浆、酏剂和其它流体药物中的考虑因素。化合物的固态形式还影响其压制和贮存稳定性的性质。
这些实用的物理特性受在单元细胞中分子的构造和方向的影响，它定义了物质的特定晶型。晶型可由无定形或其它晶型产生热性质差异。热性质差异在实验室中通过例如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)技术测量，可用于区分某些晶型。特定晶型还形成明显的光谱性质，这可通过粉末X-射线结晶学、固态13C NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。
                 附图的简要说明
附图1显示I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线衍射图。
附图2显示I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型DTG差示热分析图。
附图3显示II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线衍射图。
附图4显示II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型DTG差示热分析图。
附图5显示IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型DTG差示热分析图。
附图6显示当阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在具有100％相对湿度的控制湿度单元中保温1周以得到IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐时得到的典型X-射线衍射图。
附图7显示了V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线衍射图。
附图8显示了V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的差热分析和热解重量差示热分析图。
附图9显示VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线衍射图。
附图10显示VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线衍射图。
                    发明简述
一方面，本发明涉及结晶I、II、IV、V、VI和VII型的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以及两种或多种这些形式的混合物。
另一方面，本发明涉及制备I、II、III、IV、V、VI和VII型及其两种或多种的混合物的方法。本发明还涉及含有阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐结晶I、II、III、IV、V、VI和VII型及其两种或多种的混合物的药物组合物。
一方面，本发明涉及I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征。
另一方面，本发明涉及I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征，并以在9.5、13.3、20.1、21.4和26.7±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征。
一方面，本发明还涉及I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其具有基本上如附图1中所示的X-射线粉末衍射图。
另一方面，本发明还涉及I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其特征在于在约25℃-约140℃之间的温度范围由热解重量分析法测定具有约6％-约9％的失重，水含量相当于在倍半水合物中的水的化学计量，与用Karl-Fisher测定的水含量一致。
本发明还涉及含有I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。
另一方面，本发明还涉及II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
本发明还涉及II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征。
另一方面，本发明涉及II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征，并以在9.2、15.6和26.3±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征。
本发明还涉及II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，还以通过差热分析在约211℃的吸热峰为特征。
本发明还涉及具有基本上如附图3所示的X-射线衍射图的II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
本发明还涉及含有II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
另一方面，本发明还涉及IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的X-射线衍射峰为特征。
另一方面，本发明涉IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的X-射线衍射峰为特征，并以在7.2、8.7、9.5、13.3、16.5、23.5和24.0±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征。
另一方面，本发明涉及IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15.2°、27.3°和28.1°±0.2°2θ的附加X-射线衍射反射为特征。
本发明还涉及具有基本上如附图6所示的X-射线衍射图的IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
另一方面，本发明涉及IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其特征在于在约25℃-约170℃之间的温度范围由热解重量分析法测定具有约9％-约11％的失重，该LOD值相当于用Karl-Fisher法测定的水的化学计量。
本发明还涉及含有IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。
一方面，本发明涉及V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
另一方面，本发明还涉及具有基本上如附图12中所示的X-射线粉末衍射图的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
另一方面，本发明涉及V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其在约6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射线反射(峰)。
另一方面，本发明还涉及V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其在约3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射线反射(峰)。
另一方面，本发明涉及V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其进一步特征在于在约25℃-约130℃之间的温度范围由热解重量分析法测定具有约5％-约7％的失重。
另一方面，本发明涉及V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其还以如差热重量分析法所示在约95℃的宽吸热峰和在约180℃的尖吸热峰为特征。
本发明不涉及含有V型的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。
另一方面，本发明还涉及VI型结晶的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
另一方面，本发明涉及VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以在约6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的附加X-射线衍射峰(反射)为特征。
另一方面，本发明涉及VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，它以基本上如附图14中所示的X-射线粉末衍射图为特征。
本发明还涉及含有VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及结晶VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
另一方面，本发明涉及VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，它以在约3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±2θ具有峰(反射)的X-射线衍射图为特征。
另一方面，本发明涉及VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，它以基本上如附图15所示的X-射线粉末衍射图为特征。
本发明还涉及包括VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。
另一方面，本发明还涉及制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐悬浮在成浆溶剂中作为浆状物的步骤，其中成浆溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。
另一方面，本发明还涉及制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐悬浮在成浆溶剂中作为浆状物，其中成浆溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃；由浆料分离I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐；在约20℃-约70℃的温度下干燥I型阿昔洛韦缬氨酸酯的步骤。
另一方面，本发明还涉及制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在室温下在选自异丙基醇、1-叔丁醇或乙醇的成浆溶剂中阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐成浆的步骤。
另一方面，本发明涉及制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括在甲苯中成浆阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，和任选由浆料分离II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐和优选在约60℃的温度下干燥II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤，任选干燥在低于约500mmHg和约50℃的温度下进行。
另一方面，本发明涉及制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的回流成浆方法，其包括在选自乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮和甲苯的成浆溶剂中成浆阿昔洛韦缬氨酸酯、加热浆料至回流、回流得到的混合物和由混合物分离II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
另一方面，本发明涉及制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括在甲苯中成浆阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐；加热浆料至回流；向浆料中加入甲醇；回流得到的混合物；和由混合物分离II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
另一方面，本发明涉及制备III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在用至少一种如下恒温溶剂的蒸汽饱和的气氛中恒温阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤，恒温溶剂选自：异丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇和水。阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可以是固体形式或在恒温溶剂中的溶液。
另一方面，本发明涉及制备IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在约100％相对湿度的气氛中恒温阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
另一方面，本发明涉及制备V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括混合阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在水中的溶液和低级脂族醇的步骤。
另一方面，本发明涉及制备V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括混合阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在水中的溶液和异丙醇的步骤。
另一方面，本发明涉及制备VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括混合阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在包括水和脂族单羧酸的第一溶剂中的溶液和包括水混溶的酮，尤其是丙酮的第二溶剂以形成悬浮液的步骤。
另一方面，本发明涉及制备VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括混合阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在包括按体积计约30％-约60％的水，其余为脂族单羧酸的第一溶剂中的溶液和包括水混溶酮的第二溶剂的步骤，第二溶剂数量为第一溶剂的约2-约5倍体积。
另一方面，本发明涉及制备VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括过滤在包括水和脂族单羧酸的第一溶剂中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的溶液；随后将溶液与包括水混溶酮，优选丙酮混合形成悬浮液；和任选在低于约-10℃的温度下搅拌悬浮液和由悬浮液分离VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
另一方面，本发明涉及制备VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括混合在主要是水的第一溶剂中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的溶液与包括水混溶酮，优选丙酮的第二溶剂以形成悬浮液的步骤；和任选还包括在低于约10℃的温度下搅拌悬浮液和由悬浮液分离VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法包括在约110℃-约130℃的温度下加热阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐约2小时的步骤。
另一方面，本发明涉及制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在溶剂中溶解阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐和减压蒸发溶液的步骤。溶剂优选是含有4个或较少碳原子的极性有机溶剂，溶剂更优选是醇，优选甲醇。
另一方面，本发明涉及包括I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的任何之一的药物组合物。
另一方面，本发明涉及包括两种或多种I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的任何混合物的药物组合物。
                     发明详述
本发明提供新晶型I、II、IV、V、VI和VII及其两种或多种混合物的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。本发明还提供制备晶型I、II、III、IV、V、VI和VII及其两种或多种混合物的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法。
本发行还涉及用本发明的任何一种方法以及本领域技术人员已知的其它方法制备的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的这些晶型的固态物理性质。
除非另有说明，用于本文的术语“阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐”包括阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的无水形式、水合物、溶剂化物和所有晶型(多晶型物和假多晶型物)。用于本文时，术语多晶型物广义地用于包括所有多晶型物和假多晶型物，即所有晶型。
与测量数量结合使用时，术语“约”是指测量数量的变化会被进行测量的熟练技术人员预料，实行与测量目标和所使用的测量装置的精确度相当的水平。
用于本说明书，室温为约20℃-约25℃，高温是指超过约38℃，冷的温度是指低于约-10℃。
所有X-射线衍射图用本领域已知的方法，使用配备以3°/min扫描速度热电冷却的固态Si(Li)检测器的Scintag X’TRA X-射线粉末衍射仪得到。扫描范围为2-40°2θ，使用_＝1.5418°的铜辐射。用于本文的术语X-射线衍射“峰”是指使用X-射线粉末衍射仪测量的X-射线衍射“反射”。按照原样分析“湿”样品(即未干燥样品)。
本文出现的差热分析(“DTA”)和热解重量分析(“TGA”)曲线由本领域已知的方法用DTG Shimadzu型号DTG-50(组合的TGA和DTA)得到，样品重量为约9-13mg。样品以10℃/min的速率扫描至约300℃，样品室用流速20mL/min的氮气吹扫，使用无盖标准氧化铝坩锅。
热解重量分析(TGA)是物质失重引起的热的测量，热解重量分析(TGA)是本领域已知的热分析技术，其作为温度的函数，检测和测量与质量损失，例如水合水的失去有关的活动。
DTA表示差热分析，本领域已知的技术，其检测和测量样品中的热活动，例如相变，其中吸收(吸热)或释放(放热)热量。
Karl Fisher分析，是本领域已知的，也用于测量在样品中的水量。
术语“水含量”是指如U.S.Pharmacopeia Forum，Vol.24，No.1，5438(Jan-Feb 1998)，用于测定水含量或热解重量分析(TGA)的theKarl Fisher分析中所述的Loss on Drying方法(“LOD”方法)的水含量。术语“水当量”是指水的摩尔当量，本文引用的所有百分数是按重量计，除非另有说明。
本领域的技术人员还将理解在用于阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐时术语“无水”描述基本上无水的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。对本领域技术人员显然的是在用于阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐时术语“水合物”描述具有约6-10％w/w水含量的结晶物质。
在用于描述纯度时，百分数是指用高压液相色谱法(HPLC)，一种本领域技术人员已知的方法检测的面积百分数，根据方程式计算：
％纯度i＝100×(峰i下的面积)/(∑所有峰的面积)
在实施方案中，本发明提供I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(“I型”)。
I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以在约3.7、8.6、10.6、10.9、13.3、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的峰(反射)的X-射线衍射图为特征，附图1显示了I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的代表性X-射线粉末衍射图。
I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐还以使用上述DTG-50测量的热量曲线为特征，如附图2所示，其同时提供TGA和DTA差示热分析图。DTA差示热分析图显示在低于125℃下的宽吸热。失重曲线还显示在该温度范围中的失重步骤，按重量计基于干值测量的失重为约6％-约9％。该LOD数值相当于阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐倍半水合物的水的化学计量，与用Karl-Fisher方法测定的水含量一致。
在另一实施方案中，本发明提供I I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(“II型”)。
II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以在约6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的峰(反射)的X-射线粉末衍射图为特征，附图3显示了II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线粉末衍射图。
II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐还以如附图4所示的差热分析(DTA)为特征，它显示在约211℃的吸热峰。
III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(“III型”)是在现有技术US6107302中公开的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的无水形式。
在实施方案中，本发明提供了制备III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法。
在另一实施方案中，本发明提供了IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(“IV”)。
IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以在约3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的峰(反射)的X-射线衍射图为特征。附图@@显示IV阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线衍射图。
IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐还以使用上述DTG-50测量的热量曲线为特征，如附图5所示，其同时提供TGA和DTA差示热分析图。DTA差示热分析图显示在约45℃和100℃下两个宽吸热峰。失重曲线还显示在高达约130℃的温度范围中的两个失重步骤，该温度范围中干基失重(LOD)数值为约9.7％。其相当于阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐二水合物的水的化学计量，与用Karl-Fisher方法测定的水含量一致。
IV型可包括高达约15％的较高溶剂数量。
在另一实施方案中，本发明提供了V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以在约6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射线反射(峰)为特征。
V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐还以在约3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射线反射(峰)为特征。附图12显示V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线粉末衍射图。
V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐还以如附图13中所示的DTA和TGA测量结果为特征。本发明的V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐DTA差示热分析图显示在约95℃的宽吸热峰和在约180℃的尖吸热峰为特征。失重曲线(TGA)显示在约25℃-约130℃之间的温度范围约5％-约7％的失重。
在另一实施方案中，本发明还涉及VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(“VI型”)。
VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以在约6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的X-射线衍射峰(反射)为特征。附图14显示了VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(“VII型”)。
VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐以在约3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±0.2°2θ的X-射线反射(峰)为特征。附图15显示了VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的典型X-射线粉末衍射图。
本发明的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐新晶型(多晶型物和假多晶型物)可通过如下描述的方法的任何一种或多种制备，其每种方法表示本发明和一项实施方案。在特定实施方案中使用的三种方法是：(1)成浆方法，还称为滴定方法；(2)蒸汽恒温方法；和(3)沉淀方法。还提供了制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的热和蒸发方法。
在特定实施方案中，本发明的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型可通过成浆方法制备，包括在成浆溶剂中悬浮或“成浆”一定数量的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤，优选借助于机械搅拌。
通过成浆方法形成多晶型物的方法的实施例在实施例1-21中给出，每克阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，成浆溶剂的数量在约5ml-约15ml之间，优选约8ml-约12ml之间变化，最优选约10ml。浆状物搅拌足够的时间以获得所需的转变。搅拌可通过本领域技术人员已知的任何方法提供，例如使用磁性搅拌器或插入溶液的推进器型搅拌器。我们惊奇地发现，用成浆方法多晶型物的形成在使用磁性搅拌器时比使用推进器促进搅拌更有效。
在搅拌过程中转变程度可通过例如除去浆料的等分部分，分离固体和通过例如X-射线衍射分析固体的结晶形式监测。
在得到的结晶形式中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可通过本领域已知的任何方法由浆料分离。例如，提及可使用的过滤(重力或抽滤)或离心这两种。
如果需要或如果需要制备特定多晶型物，由成浆方法分离的产品可在常压下干燥，或它可减压干燥。
在其他实施方案中，本发明的晶型可通过蒸汽恒温方法制备。在蒸汽恒温方法中，阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐被暴露于用恒温溶剂的蒸汽饱和或接近饱和的气氛。阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可作为固体微粒，优选以薄层暴露以最大化暴露于恒温溶剂蒸汽的表面积，或可作为其在恒温溶剂中的溶液暴露。蒸汽恒温可通过将一定数量的固体形式的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐旋转在小开口容器中或在封闭容器中在溶剂气氛中恒温阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐完成。
优选样品恒温约7-约32天，当恒温溶剂是水时，室中湿度的程度可如本领域已知的那样使用盐或盐溶液，例如硫酸钾、硝酸锌、乙酸钾、硫酸铵调节。
如果需要或如果需要制备特定多晶型物，恒温方法的产品可在常压下干燥或可在减压下干燥。
通过蒸汽恒温方法制备阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐晶型的方法的实例在实施例22-37中提供。
在另一实施方案中，本发明的晶型可通过沉淀方法制备，其包括在机械搅拌下混合阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在第一溶剂中的溶液与第二溶剂以形成悬浮液的步骤，阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐优选几乎不溶解于第二溶剂中。
通过沉淀方法制备阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型的方法的实例在实施例28-32中提供。
在第一溶剂中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的浓度可在约30-约65％之间变化。相对于在第一溶剂中的溶液的体积，第二溶剂与溶液的体积比率可在约3∶1-约15∶1之间变化。
机构搅拌可通过本领域已知的任何方法提供，例如可举例磁性搅拌器或桨式或推进器或透平型搅拌器。除了别的之外，熟练技术人员将知道根据所使用的容器大小和几何图形和溶液和悬浮液的粘度选择搅拌方法。
在结合了沉淀方法的优选实施方案中，方法包括在低于约-10℃的温度下搅拌悬浮液约2-约24小时的步骤。
在得到的晶型中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可通过本领域已知的任何方法由浆料分离。例如，提及可使用的过滤(重力或抽滤)或离心这两种。在分离后，得到的晶型中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可在常压或减压(真空)下干燥，两者均是本领域中已知的。
本领域的技术人员将理解其他方法也可用于制备本文公开的晶型。
在一种实施方案中，本发明提供制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的热方法，包括在约30℃-约60℃之间，优选40℃的温度下加热阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐约1-约3小时，优选约2小时的步骤。优选真空干燥物质，根据X-射线衍射分析，所得到的产品是阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
在另一实施方案中，本发明提供了制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的蒸发方法。在蒸发方法，阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在40℃下溶解在一定数量的溶剂中(每克阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐约200ml-约300ml，优选约250ml)。蒸发溶剂，优选在减压条件下，以得到I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。含有4或更少碳原子数的极性有机溶剂，尤其是醇优选用于蒸发方法，甲醇是尤其优选的用于该方法的溶剂。
在另一实施方案中，本发明提供了制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的成浆方法，其包括将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐悬浮在成浆溶剂中作为浆状物的步骤，和任选由浆料分离I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐和在约50℃-约70℃的温度下干燥的步骤。用于制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的成浆溶剂是非极性有机溶剂，优选选自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。
在另一实施方案中，本发明提供制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在选自异丙基醇、1-叔丁醇、乙腈、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙醇、丙酮和甲苯的成浆溶剂中悬浮阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐作为浆状物的步骤。
浆状物可用本领域已知的任何搅拌器搅拌，优选推进器型搅拌器，最优选磁性搅拌器。作为浆状物悬浮阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤进行约20-约28，优选约24小时。
在另一实施方案中，本发明提供制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的成浆方法，包括在回流下在成浆溶剂中悬浮阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐为浆状物；向浆料中加入甲醇；回流得到的混合物；和由混合物分离II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供制备II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的成浆方法，包括在回流下在甲苯中悬浮阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐成浆状物；向浆料中加入甲醇；在混合溶剂中再回流浆状物；和在混合溶剂中由得到的浆状物分离II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
形成的II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可以由冷浆至室温浆状物和通过一些已知文献中的含义收集该结晶进行分离。
在具体实施方案中，分离的结晶在真空，即在低于约500mmHg的压力下在约50℃下干燥，此外，结晶干燥的步骤在常压60℃下进行。
在另一实施方案中，本发明提供制备IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在用至少一种如下恒温溶剂的蒸汽饱和的气氛中恒温阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤，恒温溶剂是：异丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇和水。阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可作为固体或作为溶液恒温，在使用固体形式的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐时乙腈是优选的恒温溶剂。
在蒸汽恒温方法的特定实施方案中，阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在热甲醇中，在密闭容器中在用恒温溶剂的蒸汽饱和的气氛中恒温约25-约40天，优选约32天。恒温溶剂优选选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇或丁醇。
在另一尤其优选的实施方案中，本发明提供制备IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，其包括在用水饱和的100％湿度的气氛中恒温II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供制备通过沉淀方法制备I和IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法。阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在约20℃-约30℃，优选约25℃下被溶解在第一溶剂中，优选每克阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐约6ml第一溶剂。在第一溶剂中的溶液与第二溶剂以第一溶剂的体积约10-约30，优选约17倍的体积混合。得到的悬浮液搅拌约1小时，过滤回收沉淀物湿滤饼，任选在真空40℃下干燥沉淀物湿滤饼。
水是优选的第一溶剂，极性有机溶剂，质子的或非质子的，用作第二溶剂。优选的第二溶剂是乙腈、丁醇和丙酮。任选第二溶剂可用于形成最初的溶液，通过加入第一溶剂实现多晶型物的沉淀。
在另一实施方案中，本发明提供通过沉淀方法制备V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，例如通过混合在第一溶剂中的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的溶液与是醇，优选异丙醇的第二溶剂混合。
在第一溶剂中的溶液包括水，和任选水混溶有机溶剂，例如乙酸、水混溶酮，或优选醇。当使用酮时，丙酮是优选的酮。当使用醇时，异丙醇是优选的醇。水优选是溶剂的主要成分，最优选第一溶剂是水。
在第一溶剂中的溶液优选含有按重量计1份阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐和按重量计约2-约6份溶剂。溶液可通过例如在按重量计约2-约6份的溶剂中溶解所需数量的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可通过本领域任何已知的方法制备，或可由其中其中连接于阿昔洛韦缬氨酸酯部分的缬氨酸残基带有叔丁氧基羰基的叔丁氧基羰基阿昔洛韦缬氨酸酯(t-BOC Val)就地产生。
当在优选实施方案中就地产生阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐时，将溶解在合适载体中的约3-约7，优选约5当量盐酸加入在上述合适溶剂中的保护的阿昔洛韦缬氨酸酯(例如t-BOC Val)悬浮液中，优选缓慢地加入以保持温度控制，优选载体和溶剂均是水。
在加入盐酸后，混合物在低于约40℃，优选约20℃-约25℃的温度下搅拌直到混合物基本上变成溶液，它是混浊或不纯的。混合物随后冷却到低于约10℃，优选约0℃的温度，与醇，优选异丙醇混合(基于所使用的溶剂体积20-30体积)以形成悬浮液。悬浮液优选至少在该温度下搅拌半小时，悬浮液可在低于约4℃的温度下搅拌例如约8-约18小时。
V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可用本领域已知的任何方法由悬浮液中分离，例如提及可通过过滤(重力或抽滤)或离心分离。
如上所述制备的V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐通常具有至少约97％的化学纯度。
在另一实施方案中，本发明还提供通过沉淀方法制备VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法。将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在包括脂族单羧酸和水的第一溶剂中，溶液任选过滤，滤液随后与是水混溶的酮的第二溶剂混合形成悬浮液，随后被冷却。脂族单羧酸具有式RCO2H，其中R是直链或支链含有1-6个碳原子的烷基。优选的脂族单羧酸是乙酸，优选的水混溶酮是丙酮。
优选缓慢混合在第一溶剂中的过滤的溶液(滤液)和第二溶剂。缓慢混合是指在一定时间，优选半小时-3小时内加入少量滤液，优选滴加。尤其优选在约1小时内滴加滤液。
VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可用本领域已知的任何方法由悬浮液中回收，例如提及可通过过滤(重力或抽滤)或离心分离。
在另一实施方案中，本发明提供了通过沉淀方法制备VI阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法。例如，BOC-阿昔洛韦缬氨酸酯溶解在乙酸中，与盐酸和水混合，随后过滤溶液，将滤液滴加到丙酮中形成悬浮液，随后被冷却。
优选将按重量计1份BOC-阿昔洛韦缬氨酸酯加入到按重量计约2-5份，优选约3份乙酸中，混合物在高温(超过38℃)，优选约50℃下搅拌以溶解固体，随后冷却到室温，约25℃。混合物在惰性气体，优选氩气气氛中放置，按重量计约1份盐酸与约1-4份，优选2份的水的混合物随后在1小时内滴加入阿昔洛韦缬氨酸酯和乙酸的混合物中。
在室温下搅拌约1-4小时，优选约3小时后，过滤溶液，得到的滤液在一定时间内，优选约1小时内加入约2-5倍于滤液体积的丙酮中。悬浮液首先在室温下搅拌约1-4小时，优选2小时，随后在低于-10℃，优选-15℃的冷却温度下搅拌更长时间，12-18小时，优选14小时。
通常如上所述制备的VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐将具有至少约98％纯度的化学纯度。
在另一实施方案中，本发明还提供通过沉淀方法制备VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法，包括将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在是水的第一溶剂中，过滤溶液，混合过滤的溶液和是水混溶酮的第二溶剂得到悬浮液，随后冷却和分离VII阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。丙酮是优选的水混溶酮。
VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可用本领域已知的任何方法由悬浮液中回收，例如提及可通过过滤(重力或抽滤)或离心分离。
通常将按重量计1份阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在按重量计约3-5，优选约4份水中，在超过38℃，优选约40℃的高温下搅拌溶液以溶解固体。随后过滤固体，得到的滤液加入水混溶酮，优选丙酮中，丙酮数量为滤液体积的约2-6倍以形成悬浮液。随后首先在约20-25℃之间，优选约20℃的温度下搅拌约1-约4小时，优选2小时，随后在低于约-10℃，优选-15℃的冷却温度下搅拌更长时间，约10-18小时，优选12小时。
如上所述制备的VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐通常具有约99％的化学纯度。
在另一实施方案中，本发明提供制备阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐单水合物的方法，包括将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在水中的溶液与约2-约4倍于其体积的异丙醇接触形成悬浮液，在低于约-10℃的温度下搅拌悬浮液一定时间，分离固体，减压干燥固体至恒重，接触优选通过机械搅拌混合。
溶液和IPA优选在约30℃-约50℃的温度，优选在约40℃下接触，，在搅拌时的温度优选为约-15℃。固体可通过本领域任何已知的方法由悬浮液中分离，例如过滤。
使用方法、制剂、剂量
阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐可配制成各种药物组合物和剂量形式，用于治疗被病毒感染，尤其是由疱疹病毒引起的感染折磨的患者。
在一个实施方案中，本发明涉及包括至少一种I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的药物组合物。除了活性成分外，本发明的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐药物组合物可含有一种或多种赋形剂，赋形剂为各种用作加入组合物中。
稀释剂增加固体药物组合物的体积，可制备含有患者和护理者易于操作的组合物的药物剂量形式。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、dextrate、糊精、葡萄糖、二元磷酸钙二水合物、三元磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露糖、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
被压制成剂量形式，如片剂的固体药物组合物可包括赋形剂，其作用是在压制后帮助将活性成分和其它赋形剂粘结在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、藻酸、carbomer(例如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、povidone(例如KOLLIDON、PLASDONE)、预胶凝化淀粉、藻酸钠和淀粉。
在患者胃中压制的固体药物组合物的溶解速率可通过在组合物中加入崩解剂而增加，崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-DI-SOL，PRIMELLOSE)、胶状氧化硅、croscarmellose钠、crospovidone(例如KOLLIDON，POLYPLASDONE)、瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin钾、粉末纤维素、预胶凝化淀粉、藻酸钠、乙醇酸淀粉钠(例如EXPLOTAB)和淀粉。
润滑剂可加入以改善非压制固体组合物的流动性和改善剂量的精度。可用作润滑剂的赋形剂包括胶体氧化硅、聚三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和三元磷酸钙。
当剂量形式，例如片剂通过粉末组合物的压制制备时，组合物经受冲压机和模具的压力，某些赋形剂和活性成分有粘附于冲压机和模具表面的趋势，它会导致产品具有凹陷和其它表面不平整。润滑剂可加入组合物中以降低粘附和易于由模具脱出产品。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基famarate、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
香料剂和香料增强剂使得剂量形式对患者更加美味，可加入本发明组合物的用于药物产品的常用香料剂和香味增强剂包括麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
组合物还可用任何可药用的着色剂着色以改善其外观和/或有利于患者识别产品和单元剂量含量。
赋形剂的选择和使用数量可容易地由制剂科学家根据本领域的经验和标准方法和参考工作的考虑确定。
本发明的固体组合物包括粉剂、颗粒、聚集体和压制组合物。制剂包括适合于口服、颊、肠胃外(包括皮下、肌肉和静脉内)、吸入和眼给药的制剂。虽然在任何给定的情况下最合适的途径将取决于所治疗的症状的性质和严重程度，但本发明最优选的途径是口服。制剂可方便地以单位剂量形式存在，通过制药领域中任何已知的方法制备。
剂量形式包括固体制剂形式，例如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、囊剂、锭剂和糖锭以及液体糖浆、悬浮液和酏剂，本发明的尤其优选的剂量形式是片剂。
片剂、胶囊、糖锭和其它单位剂量形式优选含有剂量水平为约50-约300mg，更优选约100mg-约200mg的modafinil。
阿昔洛韦缬氨酸酯目前的销售形式(VALTREZ)含有相当于500mg阿昔洛韦缬氨酸酯的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐和非活性巴西棕榈蜡、胶体氧化硅crospovidone、FD&C Blue No.2 Lake、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素聚乙二醇、吐温80、povidone和二氧化钛。
本发明的这些和其它实施方案的功能和优点将由如下实施方案更完全地理解。如下实施例说明通过成浆方法(实施例1-21)、蒸汽恒温方法(实施例22-27)和沉淀方法(实施例28-32)制备各种晶型的阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的方法。通过加热和蒸发方法制备I型的方法还分别在实施例33和34中说明。这些实施例用于举例说明本发明的效果，不是用来限制本发明的范围。
实施例
通过成浆方法制备阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型：
实施例1
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在乙酸乙酯(10ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形式阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例2
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在丙酮(10ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形式阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例3
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在甲基乙基酮(MEK)(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例4
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在二噁烷(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例5
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在二氯甲烷(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例6
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在叔丁基甲基醚(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例7
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在叔丁基甲基醚(20ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例8
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在THF(20ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到I形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例9
在室温下，在磁性搅拌下将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在异丙醇(10ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例10
在室温下，在机械搅拌下将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在异丙醇(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例11
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在1-丁醇(10ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例12
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在1-丁醇(20ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例13
在回流温度下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在乙腈(25ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例14
在回流温度下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在甲基乙基酮(20ml)中22小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例15
在回流温度下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在乙酸乙酯(20ml)中22小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例16
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在无水乙醇(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例17
在回流温度下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在异丙醇(15ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例18
在室温下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在乙腈(20ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例19
在回流温度下，将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(1g)以浆状物形式悬浮在丙酮(11ml)中24小时，过滤混合物，分离的固体在60℃下干燥24小时得到II形阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例20
将阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(5g)放置在配备Dean-Stark Trap的三颈烧瓶中，随后加入甲苯(40ml)，浆状物加热至回流温度。在回流温度下，加入甲苯(160ml)和甲醇(20ml)。蒸馏出30ml溶剂：加入更多的甲醇(30ml)。反应混合物回流45分钟，浆状物冷却到室温，减压过滤，按照两种不同方法干燥：(1)在50℃真空烘箱中24小时；和(2)在60℃常压烘箱中24小时。两种样品均为II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例21
一般方法：2g阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在所需回流溶剂产(200ml)中搅拌1小时，浆状物在约1小时内冷却到室温(约25℃)。过滤所得到的悬浮液以获得湿滤饼。一部分湿滤饼用X-射线衍射分析以测定多晶型物。湿滤饼在40℃下真空干燥，在干燥步骤后测量产品的水含量和多晶型物(结晶)形式。
用各种溶剂重复一般方法，如下表格列出了用各种溶剂得到的，干燥(d)和未干燥(w)的多晶型物和含水量。
  Exp.   溶剂   X-射线结果
  137-01w   IPA   IV+III
  137-02d   IV+II
  138-01w   EtOH   IV
  138-02d   I
  139-01w   丙酮   IV
  139-02d   I
  140-01w   THF   IV
  140-02d   I
  141-01w   EtOH/H2O(100∶1)   IV＞＞＞＞III
  141-02d   I
  142-01w   EtOH/H2O(100∶2)   IV
  142-02d   I
  149-01d   EtOH/H2O(100∶2)   IV
  143-01w   EtOH/H2O(100∶5)   IV＞＞＞＞III
150-01d EtOH/H2O(100∶5) I
  144-01w   IPA/H2O(100∶3)   I
  144-02d   I+II
  145-01w   IPA/H2O(100∶8)   IV
  145-02d   I
  148-01w   BuOH   III
  148-02d   II
  155-01w   二噁烷   I
  155-02d   I
  161-01-w   MEK   IV
  161-02-d   I
用蒸汽恒温方法制备阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的晶型：
实施例22
无水阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在乙腈的溶剂气氛下恒温1小时，湿样品随后用粉末X-射线结晶学分析，显示为II型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例23
I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在相对湿度100％的控制湿度室中恒温1周得到IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐二水合物。
实施例24
阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在少量热甲醇中，甲醇溶液在封闭瓶中在溶剂饱和气氛下恒温32天，32天后化合物结晶。用三种不同的恒温溶剂：丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃重复方法。在每种情况下，得到的产品是III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例25
阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在少量热甲醇中，甲醇溶液在封闭瓶中在丁醇气氛下恒温32天，32天后化合物结晶得到III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。用两种不同的恒温溶剂：无水乙醇和丁醇重复方法，得到的产品是III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例26
无水阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在乙醇的溶剂气氛中恒温1小时，随后分析湿样品，显示是III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例27
无水阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在甲醇的溶剂气氛中恒温1小时，随后分析湿样品，显示是III型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
用沉淀方法制备阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐晶型：
实施例28：
一般方法：在约25℃下将3g阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐溶解在18ml第一溶剂中，搅拌溶液，向溶液中加入300ml第二溶剂，形成阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的白色固体沉淀物的悬浮液。
悬浮液搅拌1小时，过滤回收湿滤饼沉淀物，一部分湿滤饼沉淀物用X-射线衍射分析以测定多晶型物形式。湿滤饼在40℃下真空干燥，测量干燥物质的水含量和多晶型物形式。
表A给出在水是第一溶剂时用若干第二溶剂得到的结果。
A
  Exp.   溶剂   水含量(％)   X-射线结果
  147-01w   ACN   IV
  147-02d   9.22   I
  152-01w   BuOH   IV
  152-02d   5.74   I
  154-01w   丙酮   IV
B
  Exp.   溶剂   水含量(KF，％)   X-射线结果
  151-01w   ACN   IV
151-02d 6.85 I
  153-01w   BuOH   IV
  153-02d   8.72   I
实施例29：
试剂：
  t-BOC阿昔洛弗缬氨酸酯，F.W.424.45   4.5g(10.5mmol)
  盐酸，37％，F.W.36.46   4mL(47.3mmol)
  水，F.W.18.02   19mL
在20-25℃下10分钟内向t-BOC-阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(4.5g)在水(19ml)中的悬浮液滴加37％盐酸(4ml)，用冰水冷却下反应混合物在20-25℃下搅拌5小时，随后向该混合物中加入IPA以得到白色沉淀物。在T＜10℃(冰水浴)下搅拌约1小时，在4℃下保持过夜。过滤出沉淀物，用冷IPA(20ml)洗涤，干燥得到V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(2.6g，68％)，用HPLC为97.7％纯，4.07％D-异构体。
实施例30：
试剂：
  t-BOC阿昔洛弗缬氨酸酯F.W.424.45   9.0g(21.0mmol)
  盐酸，37％，F.W.36.46   8mL(94.6mmol)
  水，F.W.18.02   22mL
将t-BOC-阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(9.0g，21mmol)和水(22ml)的混合物搅拌约20分钟得到细悬浮液，在20-25℃下向悬浮液中滴加37％盐酸(8ml)，用冰水冷却下反应混合物在20-25℃下搅拌3.5小时，随后加入IPA(500ml)以得到白色沉淀物。在T＜10℃(冰水浴)下搅拌悬浮液约1小时，在4℃下保持过夜。过滤出沉淀物，减压干燥得到V型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(7.0g，92％)，用HPLC为97.9％纯，4.0％D-异构体。
实施例31：
在250ml双颈反应器中加入BOC-阿昔洛韦缬氨酸酯(15.0g)和乙酸(45.0g)，充入氩气。得到的混合物在50℃下搅拌以完全溶解所有的固体，冷却到25℃。在1小时内滴加37％盐酸(13.9g)和水(30.0g)，溶液在20-25℃下搅拌3小时。过滤反应混合物，滤液在1小时内在20-25℃下滴加到丙酮(188g)中，悬浮液随后在25℃下搅拌2小时，再在-15℃下搅拌14小时。过滤出沉淀物，在过滤器中用冷丙酮(28g)洗涤得到19.1g湿产物，将其在25℃下减压干燥至恒重得到10.8g(84.9％)VI型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，由HPLC纯度为98.67％。如X-射线粉末衍射表征，湿和干产物均含有VI阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐。
实施例32：
在50ml反应器中加入粗阿昔洛韦缬氨酸酯(8.8g)和水(35.2g)，得到的混合物在40℃下搅拌以完全溶解所有的固体，过滤溶液。滤液在4O℃下加入丙酮(132g)中，悬浮液在2O℃下搅拌2小时，再在-15℃下搅拌12小时。过滤出固体沉淀物，在过滤器中用冷丙酮(20g)洗涤得到VII型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，由X-射线粉末衍射表征。由HPLC该方法生产的VII阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐的纯度为99％。
通过热法制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯：
实施例33：
IV型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在40-50℃下减压干燥至恒重，样品分析显示，它是I型。
通过蒸发方法制备I型阿昔洛韦缬氨酸酯：
实施例34：
将2g阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐在40℃下溶解在250ml甲醇中，在4O℃下减压蒸发甲醇，得到I型。
通过沉淀法制备阿昔洛韦缬氨酸酯单水合物：
实施例35
在1L反应器中加入粗阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐(180g)和水(720g)，混合物加热到40℃，并搅拌以溶解固体。过滤溶液，过滤的溶液在40℃下加入在6L双颈反应器中的2-丙醇(2700g)中形成悬浮液。形成的悬浮液在25℃下搅拌2小时，在-15℃下搅拌4小时。过滤收集沉淀的固体，用冷的2-丙醇(1440g)洗涤，减压干燥至恒重得到148.g(82.5％)阿昔洛韦缬氨酸酯单水合物，由HPLC分析为99.52面积％纯度，用HClO4滴定试验测定96.7％，用AgNO3滴定法测定95.0％。产物的水含量(Karl-Fisher)为3.45％，干燥失重(TGA)为4.5％。

Claims (4)

1、I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，它在约3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16.5°、24.0°和27.2°±0.2°2θ的X-射线衍射反射峰为特征。
2、权利要求1的I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，它还以在约9.5°、10.9°、20.1°、21.4°和26.7°±0.2°2θ的X-射线衍射反射峰为特征。
3、权利要求1的I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其进一步特征在于在约25℃-约125℃之间的温度范围由热解重量分析法测定具有约6％-约9％的失重。
4、权利要求1的I型阿昔洛韦缬氨酸酯盐酸盐，其以具有基本上如附图1中所示的X-射线粉末衍射图为特征。
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