CN1780689A - 涂覆有聚合物的反应器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及涂覆的制造容器在制备药物产品中的用途。聚合物涂层(ECTFF、PVDF、PFA)避免了化合物粘附或粘结在容器内。

Description

涂覆有聚合物的反应器
本发明涉及涂覆的制造容器(coated manufacturing vessel)在药物(定量气雾剂(器)(metered dose inhaler MDI)制备中的用途，以及其与粘性材料的用途。
在制造期间，药物配制剂的成分可粘附至制造装置的表面，是众所周知的。在配制剂稀的情况下，粘性组分是活性药物，因此只使用少量活性药物物质，这是一个潜在的问题。例如，如福莫特罗(formoterol)(用作福莫特罗反丁烯二酸二水合物(formoterol fumarate dihydrate)等药物具有粘附在用于压力定量气雾剂(器)(pressurized metered dose inhaler pMDI)制造的装置表面上的趋势，这导致材料大量损失(有时＜15％)。这种粘附是时间依赖性的，因而需要数天或其中批次保持搅拌的大规模制造可导致不可预测的沉积。为对此进行补偿，允许有限量的活性成分过量(overage)，但是由于这种粘附是不可再现的，所以这些过量可能导致容器中活性成分的量变化，以及来自pMDI的药物的稍后剂量变化。
在一些情况下，该问题可通过在低环境温度(subambient temperature)下制备来解决，并且本领域中已经知道优化制造温度可改进产物(Drug deliveryto the Lungs，1997，Production Scale Optimisation of the Manufacturing Processfor HFA-134a metered Dose Inhaler Containing Both Salmeterol and Fluticasonepropionate，SJ Duquemin et al)，但是这需要使用冷却装置，因此随着制造规模增加，其成本上升。此外，使用低环境温度制造过程具有影响其它成分性能的可能性，因此尽量避免低环境温度的过程。
与初始时添加大量的成分情况相比，由于损失的成分构成添加量的较大部分，如果该成分是稀(dilute)的，以及如果该成分是昂贵的，则该问题变得甚至更明显。
现在已经发现制造装置的涂层减小了药物物质的损失，并取消了使用制造用低环境温度，在低环境温度下一种或多种混合物成分具有粘附在常规容器表面的趋势。
此外，发现与未涂覆的容器相比，使用后该装置的清洁更容易，而在未涂覆的容器中，由于成分粘附至未涂覆的表面，清洁是耗时的。根据良好药品生产规范(Good Manufacturding Practice)，要求有效清洁药物装置。
因此在第一方面，本发明提供涂覆的制造容器在制造含有药物物质和药物可接受的赋形剂的药物配制剂中的用途。
优选地，涂覆的制造容器用于制造pMDI用的药物配制剂。
优选地，涂覆的制造容器用于制造pMDI用的药物配制剂，优选地，其中活性药物物质是福莫特罗反丁烯二酸二水合物。
本发明的容器和方法适用于加压和非加压的制造，例如喷雾用的水性悬浮体，粘附至容器表面(特别是钢)的已知物质，例如蛋白质、抗体。
至于进一步的实施方案，涂层并不需要仅限于容器，而是还可用于搅拌器、阀门、管道和配制剂混合物流经或与配制剂混合物接触的任何其它装置。
为涂覆，可优化容器的几何形状，以便不存在空隙，而在空隙中难以涂覆，并且对标准设计进行更改，以防止涂层从表面，例如挡板和搅拌器叶片上剥离。
该涂层可为任何合适的可供选择的低表面能涂层，例如ECTFE(氯乙烯-三氟乙烯)PVDF(聚偏二氟乙烯)，以及PFA(全氟烷氧基化物)(perfluoroalkoxy)，但是涂覆材料仅受到用于使用药物配制剂的制造的涂层的适用性的限制(例如，不浸析入配制剂或污染配制剂)。
优选地使用下述工艺，用PFA涂层涂覆制造容器。优选该容器是不锈钢容器。
当该混合物是稀释的时候，本发明特别适用，因此损失小而显著。
下述实施例和数据将说明本发明。
容器设计和涂覆步骤
合适的容器是从316L不锈钢制成的，根据英国标准BS 5500类别2制造的。
合适的涂覆步骤为：
将容器加热至高达约400℃，以烧掉任何制造残余物
将基于溶剂的底漆施加至裸金属上
将容器加热至约400℃，以原位(in place)固化底漆
用PFA聚合物的薄层涂覆容器-该容器带有静电荷，并且施加的PFA作为带相反电荷的粉末
将容器加热至约400℃，以将PFA烧结至底漆上
重复，直到积累(build up)约0.5mm厚的层
使用Holiday Detector检测-用于测试涂层完整性的可市购的工具。在容器壁和容器内部之间的测量的电导率。良好涂层＝不导电
本发明适用于任何容器设计，这种容器的一个实例如图5所示。
使用涂覆的容器制备pMDI的工艺条件
以下为用涂覆的容器制造福莫特罗MDI HFA-134a：227(75∶25)共混物的工艺。在20℃时使用涂覆的容器。不要求推进剂(propellant)顶部空间过量。使用压力填充，但是本发明不限制于压力填充。
正常的制备步骤如下，但是制备温度是20℃，而不是更常用的12℃。由于减少了组分的粘附，所以以前使用较低的温度，并且填充金属罐(canister)以及从金属罐定量更加可再现。
使用上述步骤，使用下述实施例1的配制剂制备加压的气雾剂批次：
实施例1
    组分               品质
    ％w/w     理论值/批次
    福莫特罗反丁烯二酸二水合物，微粒化的和调节的 0.0167 5.01g*
    聚乙二醇1000 Ph.Eur.USP/NF     0.10     30g
    聚维酮(PVP)K-25     0.001     0.3g*
    推进剂HFA-227     25     7.5kg
    推进剂HFA-134a     至100     至30kg
上述所有批次均是使用30升压力容器制备的，一些在12℃，其它在20℃。与该批次的情况一样，制造时间通常为2天。
用推进剂HFA-227驱动(purged)和计量阀限制(crimp)，将产品填充至涂覆的气溶胶容器中。
结果与以前在环境温度和低环境温度下制造的30升Giusti批次相比较。
视觉观察
在整个批次中，在各种时间通过容器盖上的观察孔观察。容器侧面、搅拌器和挡板的涂覆表面上的沉积最少。在容器侧面观察到三个轻微的潮标(tidemark)，在容器中悬浮体保持搅拌过夜。在搅拌器和挡板上没有观察到潮标。上述观察与非涂覆的容器制备的批次相反，在非涂覆容器的各部分上清楚观察到潮标(tidemark)。
结果分析
在整个批次中，从各个点取出的试样中福莫特罗的浓度示于表2中。
表2：整个批次中福莫特罗反丁烯二酸二水合物浓度
    悬浮体的用量(kg)     4.0     13.0     14.0     24.0
    药物添加后的时间(hrs)     18.5     20.5     43.0     45.5
    平均*浓度(％w/w)     0.0163     0.0155     0.0154     0.0151
*基于三次测量的平均值
上述表2显示了在整个过程中，有效成分的浓度合理地保持恒定。
如果将任一点处的福莫特罗平均浓度除以理论浓度(基于添加的重量，在这种情况下为0.0170％w/w)并乘以100，那么主体混合物(bulk mixture)中福莫特罗浓度的百分比如表3所示。
表3：整个批次中福莫特罗反丁烯二酸二水合物实际浓度的百分比
  悬浮体的用量(kg)     4.0     13.0     14.0     24.0
  药物添加后的时间(hrs)     18.5     20.5     43.0     45.5
  平均*浓度(％)     95.88     91.18     90.59     88.82
*每点处三个容器的平均值。
这些值描绘于图1和2中。
这些数据显示在添加组分后福莫特罗立即损失4％，2天内福莫特罗浓度进一步为降低7％。然而，当将该混合物保持在该容器中一段相当长的时间而没有加工，出现明显可忽略的损失。这与以前的批次相反，这表明在这类容器中混合物可保留搅拌过夜而没有损失。
由于推进剂汽化进入容器顶部空间，混合物含量降低，因此还通常预测到各成分浓度增加。这在粘性物质的情况下没有发生，这是因为由于该物质沉积在容器壁上，主体中浓度降低。从图解表示中可见，在未涂覆的容器中，该工艺是不可预测的，但是在涂覆的容器中是可预测的。
在含量低的情况下，即稀混合物或悬浮体时，这种成分的损失特别显著，因为当组分浓度降低时在大表面上的损失变得更加显著。
与其它批次的比较
表4：在制造工艺中活性成分的损失
容器类型   制造温度(℃) 填充期间的期限(天) 填充开始时福莫特罗的损失(％w/w) 填充期间福莫特罗的损失(％w/w) 批次结束时福莫特罗的总损失(％w/w)
未涂覆的     12     2     10.76     1.27     12.03
未涂覆的     12     2     7.69     6.51     14.20
未涂覆的     20     2     5.03     8.81     13.84
涂覆的     20     2     4.12     7.06     11.18
表4显示了在批次结束时，涂覆的容器批次具有最小的福莫特罗总损失。发现福莫特罗的浓度少于类似的12和20℃时的批次。
结果解释
使用所有部件均涂覆有材料层的制造容器，防止任何配制剂组分与任何未处理的表面接触，减少了组分在容器表面上的损失。
还导致可预测的制造工艺以及比相应的未涂覆的容器更容易清洁。
图2显示批次中福莫特罗反丁烯二酸二水合物浓度的百分比与悬浮体用量的图。
图3显示与理论值相比批次中福莫特罗反丁烯二酸二水合物浓度的百分比与药物添加后的时间的图
图4显示涂覆的容器批次中福莫特罗浓度的光滑曲线。
图5显示与在低环境温度的不涂覆的容器相比，使用涂覆的容器的批次在环境温度下具有较少的损失。

Claims (13)

1.涂覆的制造容器在制造含有药物物质和药物可接受的赋形剂的药物配制剂中的用途。
2.权利要求1的用途，为在制造用于pMDI的药物配制剂中的用途。
3.权利要求1或2的用途，其中药物配制剂是吸入用的悬浮体。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述制造是在加压条件下进行的。
5.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述制造是在非加压条件下进行的。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述药物物质是福莫特罗反丁烯二酸二水合物。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述容器是不锈钢容器。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述涂层是ECTFE、PVDF或PFA。
9.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述涂层是PFA。
10.制造容器，其特征在于该容器带有涂层，以减少药物物质的粘附。
11.权利要求10的制造容器，其中所述涂层是ECTFE、PVDF或PFA。
12.权利要求10的制造容器，其中所述涂层是PFA。
13.权利要求11或12的制造容器，其进一步包括涂覆的管道、阀门和附件。
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