CN1757636A - 前列腺素f型衍生物的制造方法及新颖中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明是有关于一种前列腺素F型衍生物的制造方法；本发明亦有关一种如式(II)化合物的新颖中间体，其中，R’、X及A定义如详细说明书所示。式(II)化合物可以供制备前列腺素F型衍生物。
Description
技术领域
本发明是关于一种前列腺素F型衍生物的制造方法，本发明亦有关一种可供制备前列腺素F型衍生物的新颖中间体。
背景技术
前列腺素F型衍生物在临床上适合用来治疗青光眼或其他原因的眼内高压，青光眼是指眼内压力间断或持续升高的一种眼疾，持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，会令视觉神经受到损害，跟着导致视力衰退、视野缩窄，严重者，甚至会失去视力。目前青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一。前列腺素衍生物对青光眼或其他原因的眼内高压的治疗，有极佳疗效，故前列腺素衍生物的使用及其制造方法已成为许多化学及医药学家的关注的焦点，例如美国专利第4599353号，欧洲专利第364417号，第495069号，第544899号，PCT专利申请公开号码WO95/11003，WO01/055101，WO01/087816，WO02/096868，WO02/096898，WO03/008368等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的前列腺素F型衍生物的制造方法。
本发明亦提供一种新颖中间体，可以供制备前列腺素F型衍生物。
本发明是关于一种如下式(I)化合物前列腺素F型衍生物的制造方法，其特征在于：
其中
R为氢、或C1-C5烷基；
X为C1-C6烷基、具有0至3个取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或
唑，其中该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基；
其是经由如下式(II)化合物进行合成反应，
其中
X定义如前所述；
R’为具有0至3个取代基的C6-C10芳基，其中该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；
A为碳原子上接羰基或氢氧基；
其中该式(II)化合物为如下的式(II-a)化合物
其中R’、X及
的定义如权利要求1项所述。
其中该式(II)化合物为如下的式(II-b)化合物
其中R’、X及
的定义如权利要求1项所述。
其中该合成反应包含如下步骤：
(a)将一种如下式已保护的科瑞醛
Protected-Corey
aldehyde
其中，R’定义如权利要求1所述；
使与一种如下式膦酸化合物
Phosphonate
compound
其中，R″为C1-C6烷基；X及
定义如权利要求1所述；
进行反应，生成如下式(II-a)化合物：
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述；以及
(b)还原化合物(II-a)侧链上的羰基，生成如下式(II-b)化合物：
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述。
其中该合成步骤还进一步包含：
(c)分离式(II-b)化合物，收集获得如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述；
(d)氢化(S)-(II-b)化合物，可得侧链完全饱和如下式(III)化合物，
其中，R’及X定义如权利要求1所述；
(e)将式(III)化合物进行去保护反应，可得如下式(IV)化合物，
其中，X定义如权利要求1所述；以及
(f)将式(IV)化合物与保护试剂进行反应，可得如下式(V)化合物，
其中，P1为保护基，该保护基是为选自包括：双三甲基甲硅脲基、三甲基硅基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、氯第四丁基二苯基硅基、苯基二甲基硅基，或四氢化哌喃基；X定义如权利要求1所述；
(g)将式(V)化合物进行还原反应，可得如下式(VI)化合物，
其中，P1定义如前所述；X定义如权利要求1所述；
(h)将式(VI)化合物与如下式化合物
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴，或碘；进行反应，可生成如下式(VII)化合物，
其中，X及P1的定义如前式(V)化合物所述；
(i)将式(VII)化合物与如下式化合物
R-Z
其中，R的定义如权利要求1所述；Z为卤素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；
进行酯化反应，可生成如下式(VIII)化合物，
其中，P1定义如前所述；
(j)将式(VIII)化合物进行去保护反应，可生成式(I)化合物。其中该合成步骤还进一步包含：
(c)分离式(II-b)化合物，收集获得如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述；
(k)将化合物(S)-(II-b)进行去保护反应，可得如下式(S)-(II-c)化合物，
其中，X及
定义如权利要求1所述；
(d)’将化合物(S)-(II-c)进行氢化反应，可得如下式(IV)化合物，
其中，X定义如权利要求1所述；
(f)将化合物(IV)与保护试剂进行反应，可得如下式(V)化合物，
其中，P1定义如权利要求5所述；X定义如权利要求1所述；
(g)将式(V)化合物进行还原反应，可得如下式(VI)化合物，
其中，X及P1的定义如前式(V)化合物所述；
(h)将式(VI)化合物与如下式化合物
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴，或碘；
进行反应，可生成如下式(VII)化合物，
其中，P1定义如前式(V)化合物所述；
(i)将式(VII)化合物与如下式化合物
R-Z
其中，R的定义如权利要求1所述；Z为卤素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；
进行酯化反应，可生成如下式(VIII)化合物，
其中，X及P1的定义如前式(V)化合物所述；R的定义如前式(I)化合物所述；
(j)将式(VIII)化合物进行去保护反应，可生成式(I)化合物。
其中R’为C6-C10芳基。
其中R’为具有1至3个取代基的C6-C10芳基，且该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素或苯基。
其中R’为苯基。
其中X为具有0至3个取代基的苯基，且该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基。
其中X为苯基。
其中该式(II)化合物为
其中该式(II)化合物为
其中该(S)-(II-b)化合物为
其中该(S)-(II-b)化合物为
其中R为异丙基。
其中该式(I)化合物为如下式化合物
本发明一种如下式(II)的化合物，其特征在于：
其中
X为C1-C6烷基、具有0至3个取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或
唑，其中该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基；
R’为具有0至3个取代基的C6-C10芳基，其中该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；
A为碳原子上接羰基或氢氧基；
其中该化合物为如下式(II-a)
其中R’、X及
的定义如权利要求18所述。
其中该化合物为如下式(II-b)
其中R’、X及
的定义如权利要求18项所述。
其中该化合物为如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求20项所述。
其中该化合物为如下式(R)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求20所述。
其中R’为C6-C10芳基。
其中R’为其中R’为具有1至3个取代基的C6-C10芳基，且该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素或苯基。
其中R’为苯基。
其中其中X为具有0至3个取代基的苯基，且该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基。
其中X为苯基。
其中该化合物为
其中该化合物为
其中该化合物为
其中该化合物为
本发明一种如下式(S)-(II-c)的化合物，其特征在于：
其中
X为C1-C6烷基、具有0至3个取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或
唑，其中该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基；
其中X为具有0至3个取代基的苯基，且该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基。
其中该化合物为
具体实施方式
本发明是关于一种如下式(I)化合物前列腺素F型衍生物的制造方法：
其中，R为H，或C1-C5烷基；X为(i)C1-C6烷基，或(ii)环状结构，例如苯基、至少含一个取代基的苯基，取代基可以选自C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基，或是一种芳香族杂环化合物上具5-6环原子，例如噻唑(thiazol)、咪唑(imidazole)、吡咯啶(pyrrolidine)、噻吩(thiophene)、或
唑(oxazole)；
部分表示双键或参键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构；是经由如下式(II)新颖中间体，
其中，R’、X及
定义如前所述；A为碳原子上接羰基或氢氧基；进行反应合成，当A为碳原子上接羰基，新颖中间体如下式(II-a)，
其中，R’、X及
定义如前所述；当A为碳原子上接氢氧基，新颖中间体如下式(II-b)，
其中，R’、X及
定义如前所述；本发明较具体的式(I)化合物合成制程，如下列反应流程一。
反应流程一
本发明中，关于如下式(II-a)化合物，
其中，R’为C6-C10芳基(aryl)，其中芳基可以是不被取代的或是被1至3个独立的取代基取代，取代基可以选自(i)卤素、(ii)C6-C10烷基，或(iii)未取代的C6-C10的芳基；X及
定义如前所述；制备举例如反应流程一的步骤(a)，包含将已保护的科瑞醛(Protected-Coreyaldehyde)：
Protected-Corey
aldehyde
其中R’定义如前所述；与如下式膦酸(phosphonate)化合物
LAPS
其中R″为C1-C6烷基；X及
定义如前所述；进行反应(例如威悌反应；Wittig Reaction)生成式(II-a)化合物。
制备过程是将已保护的科瑞醛(Protected-Corey aldehyde)及膦酸(phosphonate)化合物于有机溶剂中，加入硷性试剂后，进行反应(例如威悌反应；Wittig Reaction)，形成式(II-a)化合物。
其中，有机溶剂是指一般常用的高极性、中极性或含氯溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，或酯类溶剂，其中较佳的是四氢呋喃(THF)，或甲苯，最佳的是四氢呋喃(THF)。
反应中加入的硷性试剂泛指有机硷或无机硷，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)、氢化钠(NaH)，或碳酸钾(potassium carbonate；K2CO3)等，其中较佳的是三乙基胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯或氢化钠，最佳的是三乙基胺，或二异丙基乙基胺。
反应温度一般可以在-20至40℃的温度范围下进行，较佳的温度范围是在-10-30℃。
本发明中，关于化合物式(II-b)
其中，R’、X及
定义如前所述；制备举例如反应流程一的步骤(b)，包含将式(II-a)化合物
其中，R’、X及定义如前所述；侧链上的羰基进行还原反应。
制备过程是将式(II-a)化合物以适当的还原试剂进行还原反应，其中还原试剂泛指一般还原酮基为醇基的试剂，举例如硼烷-二甲基硫化复合物(borane-dimethylsulfide complex；Corey-catalyst)、氢化锂铝(lithium alummin hydride；LAH)、硼氢化钠(sodium borohydride；NaBH4)、三-第二丁基硼氢化锂(lithium tri-sec-butylborohydride)，或联萘酚.-乙醇-氢化锂铝复合物(binaphthol-EtOH-LAH complex；Nouryi-Catalyst)等，其中较佳的是氢化锂铝，或联萘.酚-乙醇-氢化锂铝复合物(Nouryi-Catalyst)。
反应温度主要是依照所选用的还原试剂而改变，可以从30至-100℃，举例如使用氢化锂铝(LAH)时，温度为-60至-70℃，使用硼氢化钠(NaBH4)时，温度为30至0℃。
本发明中，式(II-a)化合物进行还原反应后所得的消旋化合物式(II-b)化合物，进行如反应流程一的步骤(c)的分离，可收集获得单一旋光性的(S)-(II-b)及(R)-(II-b)化合物，如下式(S)-(II-b)及(R)-(II-b)
其中，R’、X及
定义如前所述；分离过程是将式(II-b)化合物以管柱层析法作分离，管柱中所使用的填充物，举例如硅胶(Silica gel)，或三氧化二铝(Aluminum oxide)，均可进行分离。
分离步骤所使用的冲提液，则可使用一般极性有机溶剂系统，举例如酯类、醚类、醇类、烷类溶剂等，或其混合溶液，其中较佳的是乙酸乙酯、乙醚、异丙醇、己烷，更烷，或其混合溶液。
本发明反应所得的化合物(S)-(II-b)
其中，R’、X及
定义如前所述；可继续进行举例如反应流程一的步骤(d)的反应，包含将化合物(S)-(II-b)于有机溶剂中，加入金属触媒与氢气，进行氢化反应，生成如下式(III)化合物：
其中，R’及X定义如前所述；反应中所使用的有机溶剂，举例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)，或甲苯等，其中较佳的是甲醇、四氢呋喃(THF)，或乙酸乙酯，最佳的是甲醇。
氢化反应步骤中所使用金属触媒可举例如雷尼镍(Raney Ni)、铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、铂(Pt)、钯(Pd)，其中较佳的是铂、钯，最佳的是钯。
本发明制造方法氢化反应，反应温度由0℃至40℃均可适用，主要是依所选用的有机溶剂而定；反应时间没有太大限制，较佳的反应时间为1至2小时。
上述发明反应所得的式(III)化合物，可继续进行举例如反应流程一的步骤(e)的反应，包含将化合物式(III)，
其中，R’及X定义如前所述；于有机溶剂中，加入硷性试剂，进行去保护反应，生成如下式(IV)化合物：
其中，X定义如前所述；反应中所使用的有机溶剂，举例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)，或甲苯等，其中较佳的是甲醇、乙醇，或异丙醇，最佳的是甲醇。
上述去保护反应中所选用的硷性试剂，会将-COR’去保护而形成氢氧基(hydroxyl group)，举例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠，或氢氧化钾等，其中较佳的是碳酸钾，或氢氧化钾，最佳的是氢氧化钾。
反应温度从30至-5℃均可，视所选用的硷性试剂而定。
本发明反应中，要获得式(IV)化合物，亦可选择其它路径合成获得，举例如反应流程一的步骤(k)的反应，包含将式(S)-(II-b)化合物于有机溶剂中，加入硷性试剂，进行去保护反应，生成如下式(S)-(II-c)化合物：
其中，X及
定义如前所述；去保护反应中所使用的有机溶剂、硷性试剂及反应温度等条件，同反应流程一的步骤(e)去保护反应的范围；再将式(S)-(II-c)化合物继续进行举例如反应流程一的步骤(d)’的反应，包含将化合物式(S)-(II-c)于有机溶剂中，加入金属触媒与氢气，进行氢化反应，可生成式(IV)化合物；氢化反应中所使用的有机溶剂、金属触媒及反应温度等条件，同反应流程一的步骤(d)氢化反应的范围；
本发明反应所得的式(IV)化合物，可继续进行举例如反应流程一的步骤(f)的反应，包含将式(IV)化合物
其中，X定义如前所述；于有机溶剂中，进行酸性条件保护反应或是硷性条件保护反应，反应过程是加入酸性或硷性催化剂后，再加入保护试剂，生成如下式(v)化合物：
其中，P1为保护基，举例如双三甲基甲硅脲基、三甲基硅基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、氯第四丁基二苯基硅基、苯基二甲基硅基，或四氢化哌喃基(tetrahydropyranyl；THP)；X定义如前所述；反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、乙醚、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)等，其中以四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺、甲苯，或乙醚等中高极性溶剂较佳。
催化试剂是指一般有机硷及有机酸，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、对-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)，或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)等，其中较佳的是三乙基胺，对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)或对-甲苯磺酸(PTSA)。
反应中所使用的保护试剂，举例如双三甲基甲硅脲(N，N’-Bis(trimethylsilyl)urea)、氯三甲基硅(trimethylsilyl chloride)、氯三乙基硅(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基硅(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基硅(t-butyldiphenylsilyl)、氯苯基二甲基硅(phenyldimethylsilylchloride)，或二氢化哌喃(dihydropyran；DHP)，其中较佳的是氯三甲基硅、氯三乙基硅，或二氢化哌喃(DHP)。
反应温度从30~-10℃，较佳的反应温度是在0~-5℃。
本发明反应所得的式(V)化合物，可继续进行举例如流程步骤(g)的反应，包含将式(V)化合物
其中，X及P1的定义如前所述；于有机溶剂中，于低温下加入还原试剂进行还原反应，将内酯羰基(lactone oxo group)还原为内酯醇基(lactol group)，生成如下式(VI)化合物：
其中，P1及X的定义如前所述；反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中较佳的是四氢呋喃、甲苯，或乙醚，最佳的是四氢呋喃，或甲苯。
还原试剂举例如二异丁基氢化铝(di-iso-butylaluminium hydride；DIBAL-H)。反应温度从-60~-80℃，较佳的反应温度是在-60~-70℃。如将式(VI)化合物与如下式(α)化合物
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y为氟、氯、溴，或碘；
继续进行如反应流程一的步骤(h)的进行反应(例如威悌反应；WittigReaction)则可生成如下式(VII)化合物，
其中，X及P1的定义如前所述；并进一步以常见的酯化反应，将式(VII)化合物的羧基(Carboxylic acid)反应为酯基，例如将式(VII)化合物与如下式(β)化合物
R-Z (β)
其中，R的定义如前所述；Z为卤素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺醯基(mesyl)，或甲苯磺醯基(tosyl)；生成如下式(VIII)化合物，
其中，X、R及P1的定义如前所述；在酸性条件下，将式(VIII)化合物进行去保护反应，即可得到粗产物式(I)化合物，粗产物式(I)化合物经一般常用的管柱层析纯化处理后，则得到如式(I)的前列腺素F型衍生物。
利用本发明制程所得的式(V)/式(VI)化合物，为一种已知前列腺素衍生物中间体，可以利用欧洲专利第495069号，或中国药物化学杂志，1998年9月，第8卷，第3期，213-217页【Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(1998)，8(3)，213-217】等专利文献所提供合成前列腺素衍生物的方法，进一步合成如下式(I)前列腺素衍生物
其中，X及R的定义如前所述；上述专利文献中所提相关前列腺素衍生物合成路径，如下列反应流程二：
反应流程二
其中，P为保护基团；本发明中最大特征，在于提供制备前列腺素F型衍生物的新颖中间体，其中新颖中间体包含化合物式(II-a)
其中，R’为C6-C10芳基(aryl)，其中芳基可以是不被取代的或是被1至3个独立的取代基取代，取代基可以选自(i)卤素、(ii)C1-C6烷基，或(iii)未取代的C6-C10的芳基；X为(i)C1-C6烷基，或(ii)环状结构，例如苯基、至少含一个取代基的苯基，取代基可以选自C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基，或是一种芳香族杂环化合物上具5-6环原子，例如噻唑(thiazol)、咪唑(imidazole)、吡咯啶(pyrrolidine)、噻吩(thiophene)、或
唑(oxazole)；
部分表示双键或参键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构；化合物式(II-b)
其中，R’、X及
的定义如前所述；化合物式(S)-(II-b)
其中，R’、X及
的定义如前所述；化合物式(R)-(II-b)
其中，R’、X及
定义如前所述；化合物式(S)-(II-c)：
其中，X及
定义如前所述；为方便更进一步说明起见，将列举以下实施例做更具体的说明。
本发明接著将参考以下各实施例做更详尽的说明，唯非用以限制本发明的范围，任何熟悉此项技艺的人士可轻易达成的修饰及改变，均涵盖在本范围之内。除非特别说明，实施例中所使用的百分比皆以重量为单位，温度以摄氏温度℃为单位。
实施例1
将化合物(IX-1)1.65g，及THF 25ml加入100ml三颈反应瓶后，降温至0~5℃，然后滴加化合物(X-1)的THF溶液(1.7g(X-1)化合物溶于12.5ml THF中)搅拌30分钟后，开始滴加三乙基胺(TEA)的THF溶液(0.67gTEA溶于10ml THF中)，加完后，搅拌1.0小时，并以薄层分析片(TLC片)检测，待TLC片检测反应完全后，将反应混合物以G3滤板过滤，所得滤液经减压浓缩后得黄色油状物2.0g，将黄色油状物以管柱层析纯化后得化合物(II-a-1)1.0g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：8.12-7.92(d，2H)，7.78-7.32(m，9H)，6.98-6.82(d，2H)，6.68-6.55(d，1H)，5.42-5.30(q，1H)，5.19-5.08(m，1H)，3.05-2.82(m，3H)，2.73-2.42(m，2H)，2.36-2.25(dd，1H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：188.22，176.01，165.90，144.06，143.60，134.20，133.28，130.58，130.06，129.84，129.47，129.07，128.78，128.36，128.26，128.22，124.71，83.21，78.57，54.13，42.52，37.66，34.78
MS：m/z＝403(M+H)，m/z＝425(M+Na)
实施例2
50ml三颈反应瓶加入四氢铝锂(LiAlH4)1.37ml(1.37mmole)后降温至0~5℃，将0.057g乙醇(EtOH)溶于5ml THF后，滴加至反应瓶内，搅拌0.5小时，再将(S)-(-)-双萘酚((S)-(-)-Binaphthol)0.36g溶解于5mlTHF后，滴加至反应瓶内搅拌，将反应瓶温度温度降至-70~-80℃后，滴加化合物(II-a-1)的THF溶液(化合物(II-a-1)0.5g溶于5ml THF中)，滴加完后反应2小时，加入乙酸乙酯(EA)10ml后，再加入氯化铵(NH4Cl)饱和水溶液10ml，以乙酸乙酯50ml萃取，并取上层液，浓缩得0.2g油状物。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.90-8.2(m，2H)，7.59-7.43(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.18-7.36(m，5H)，6.60-6.51(d，1H)，6.20-6.05(dd，1H)，5.82-5.60(m，2H)，5.35-5.20(q，1H)，5.09-4.98(m，1H)，4.82-4.72(t，1H)，2.93-2.72(m，3H)，2.65-2.43(m，2H)，2.15-2.30(dd，1H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：176.4，166.02，136.22，134.23，133.29，131.13，129.97，129.59，129.44，128.93，128.54，128.48，127.88，126.49，83.25，79.01，72.75
MS：m/z＝427(M+Na)
实施例3
管柱(Column)：直径40mm，长度7.5cm
填充物：硅胶(Silica gel)(200-230mesh)
流速：18ml/min
收集：每20ml收集一瓶
将1.3g化合物(II-b-1)溶于1ml乙酸乙酯(EA)中，填置入管柱内(loading至管柱)，以EA/Hexane：1/1为充提液，每20ml收集至一支试管(tube)中，以TLC片检测结果，分别收集Rf＝0.35及Rf＝0.30的二个化合物，利用核磁共振仪(NMR)及液相色层分析仪(HPLC)进行化合物分析，分析结果如下：
1.化合物(S)-(II-b-1)
(1)HPLC结果：
(S)-(II-b-1)/(R)-(I-b-1)＝99.73/0.27(area％)
(2)1H NMR(CDCl3)：
δ：8.06-7.93(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.50-7.38(t，2H)，7.37-7.21(m，5H)，6.61-6.50(d，1H)，6.20-6.05(dd，1H)，5.82-5.62(m，2H)，5.31-5.20(q，1H)，5.12-5.00(t，1H)，4.82-4.75(t，1H)，2.90-2.72(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.30-2.19(dd，1H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：176.39，166.03，136.22，134.23，133.29，131.13，129.97，129.59，129.44，128.93，128.54，128.48，127.88，126.49，83.26，79.03，72.71，54.06，42.61，37.52，34.91
(3)[α]25＝-86.94(C＝1.0g/100ml，乙腈(Acetonitrile))
2.化合物(R)-(II-b-1)
(1)HPLC结果：
(R)-(II-b-1)/(S)-(II-b-1)＝98.76/1.24(area％)
(2)1H NMR(CDCl3)：
δ：8.06-7.93(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.50-7.38(t，2H)，6.60-6.50(d，1H)，6.20-6.10(dd，1H)，5.80-5.60(m，2H)，5.30-5.20(q，1H)，5.12-5.00(t，1H)，4.82-4.70(t，1H)，2.90-2.70(m，3H)，2.68-2.45(m，2H)，2.30-2.18(dd，1H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：176.49，166.00，136.24，134.21，133.26，130.78，130.07，129.55，129.38，129.00，128.49，128.43，127.79，126.45，83.29，79.01，72.75，54.04，42.51，37.45，34.90
(3)[α]25＝-66.16(C＝1.0g/100ml，乙腈(Acetonitrile))
实施例4
将化合物(S)-(II-b-1)0.2g，Pd/C 0.01g，及10ml甲醇加入25ml三颈反应瓶中，搅拌10分钟后，在室温下将反应瓶中充填氢气，充填氢气后，搅拌1.5小时，并以核磁共振仪(NMR)检测反应，待反应完全后，以硅藻土(celite)5g将固体过滤，所得滤液经减压浓缩后，得淡黄色油状物0.17g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：8.10-7.90(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.52-7.39(t，2H)，7.37-7.19(m，5H)，5.29-5.20(m，1H)，5.16-5.04(m，1H)，3.72-3.57(m，1H)
实施例5
50ml三颈反应瓶中，加入化合物(S)-(II-b-1)0.14g、甲醇10ml及氢化钾0.016g，于室温下搅拌2小时后，以TLC片检测反应，待反应完全后，加入氯化铵水溶液9ml及乙酸乙酯60ml进行萃取，静置分层后，取上层液，加入硫酸钠4g除水，将硫酸钠滤除，所得滤液减压浓缩后得黄色油状物0.13g，以管柱层析纯化处理后，得0.1g淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.39-7.21(m，5H)，6.61-6.53(d，1H)，6.28-6.17(dd，1H)，5.80-5.45(m，2H)，4.89-4.80(m，1H)，4.79-4.70(m，1H)，3.98-3.88(q，1H)，2.79-2.20(m，5H)，1.95-1.90(m，1H)
实施例6
将化合物(III-1)0.17g及甲醇10ml加入25ml三颈反应瓶中，搅拌10分钟后，加入氢氧化钾0.027g，在20~25℃下搅拌2.5小时，以TLC检测反应，待反应完全后，加入氯化铵饱和水溶液5ml，乙酸乙酯20ml进行萃取，静置分层后，取上层液，加入硫酸钠4g除水，再将硫酸钠滤除后，将滤液减压浓缩后得黄色油状物0.16g，以管柱层析处理后得70mg淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.32-7.15(m，5H)，4.93-4.80(m，1H)，4.00-3.95(q，1H)，3.63-3.53(m，1H)，2.82-2.60(m，3H)，2.58-2.46(m，2H)，2.36-2.21(m，1H)，2.07-1.98(dd，1H)，1.89-1.70(m，4H)，1.60-1.45(m，3H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：178.04，141.87，128.37，128.33，125.82，84.08，77.19，71.16，53.78，43.01，40.21，39.04，35.99，35.15，31.97，28.87
实施例7
将化合物(IV-1)0.7g，二氯甲烷15ml及对-甲苯磺酸(PTSA)0.043g加入50ml三颈反应瓶，于20~25℃，充氮气状况下滴加二氢化哌喃(DHP)的二氯甲烷溶液(DHP 0.423g溶于5ml二氯甲烷中)，加完后搅拌2.5小时，并以TLC检测反应，待反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液5ml，并以乙酸乙酯25ml作萃取，静置分层后，取上层液，加入硫酸钠5g除水，再将硫酸钠滤除后，将滤液减压浓缩得黄色油状物1.73g，以管柱层析处理后得淡黄色油状物0.9g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.35-7.12(m，5H)，5.01-4.92(q，1H)，4.70-4.57(m，2H)，3.98-3.74(m，3H)，3.73-3.36(q，1H)，3.34-3.2(m，2H)，3.83-2.40(m，5H)，2.21-2.13(d，1H)，1.90-1.40(m，20H)
实施例8
将化合物(V-1)0.9g，甲苯15ml加入50ml三颈反应瓶，在氮气充填条件下，降温至-60~-70℃，并滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)1.42g(1M，D＝0.7)，加完后搅拌30分钟，并以TLC检测反应，待反应完全后，移走乾冰浴，加入碳酸氢钠水溶液15ml，搅拌30分钟后，以硅藻土(celite)过滤，滤液加入10ml水萃取并静置分层，取上层液，加入硫酸钠(芒硝)除水，滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得淡黄色油状物0.9g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.31-7.09(m，5H)，5.7-5.4(1H)，4.75-4.57(m，3H)，3.98-3.60(m，4H)，3.56-3.4(m，2H)，2.90-2.59(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，2.19-2.0(m，2H)，1.95-1.40(m，20H)，1.40-1.20(m，3H)
实施例9
将4-羧基丁基三苯基溴化(4-carboxybutyl triphenylphosphoniumbromide)1.93g及THF 15ml加入50ml三颈反应瓶中，并降温至0~10℃后，加入四丁氧基钾(Potassium tetra-butoxide)1.46g，生成橘红色的炔化物(ylide)，搅拌30分钟后，加入化合物(VI-1)的THF溶液(将化合物(V-1)0.9g溶于5ml THF中)，反应1.0小时后，加入碳酸氢钠水溶液10ml及乙酸乙酯20ml萃取，静置分层后，取上层液，加入硫酸钠(硫酸钠)除水，滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得淡黄色油状物，并直接进行下一步骤反应。
实施例10
将化合物(VII-1)粗产物39g溶于240ml丙酮中，于20~25℃下加入二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)5.7g，搅拌10分钟后，加入2-溴丙烷(2-bromopropane)45g，加完后搅拌12小时，以TLC检测反应，待反应完全后，以32盐酸调整使PH＝2.0~6.0，再加入水100ml，乙酸乙酯500ml作萃取，静置分层后，取上层液减压浓缩得黄色油状物50g。
实施例11
将化合物(VIII-1)50g溶于250ml乙醇中，于20~25℃下加入对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)5g，然后加热至50℃，搅拌3小时，以TLC检测，待反应完全后，以乙酸乙酯500ml将乙醇置换后，加入水100ml及乙酸乙酯200ml作萃取，静置分层后，取上层液，加入硫酸钠(芒硝)40g除水，滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得23.5g黄色油状物，将黄色油状物以管柱层析纯化后，得淡黄色油状物13.5g。
Rf＝0.35(silica gel，EA/Hx＝7/3)
[α]20＝+31.82(C＝0.9，Acetonitrile)
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.26-7.13(m，5H)，5.46-5.34(m，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，1.90-1.30(m，12H)，1.25-1.20(d，6H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：173.50，142.09，129.48，129.34，128.35，125.75，78.66，74.54，71.26，67.64，52.71，51.79，42.45，38.99，35.73，34.02，32.07，29.63，26.82，26.58，24.89，21.78，
MS：m/z＝455(M+Na)
综上所述，本发明确能藉所揭露的技术思想以达到发明目的，具新颖性、进步性与可供产业利用性，并与发明专利要件相符合。惟以上所揭示者，乃较佳实施例，凡是局部的变更或修饰而源于本案的技术思想而为熟悉该项技术的人士所易于推知的，俱不脱本案的专利权范围。
Claims (34)
1.一种如下式(I)化合物的制造方法，其特征在于：
其中
R为氢、或C1-C5烷基；
X为C1-C6烷基、具有0至3个取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或
唑，其中该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基；
其是经由如下式(II)化合物进行合成反应，
其中
X定义如前所述；
R’为具有0至3个取代基的C6-C10芳基，其中该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；
A为碳原子上接羰基或氢氧基；
2.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该式(II)化合物为如下的式(II-a)化合物
其中R’、X及
的定义如权利要求1项所述。
3.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，其中该式(II)化合物为如下的式(II-b)化合物
其中R’、X及
的定义如权利要求1项所述。
4.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该合成反应包含如下步骤：
(a)将一种如下式已保护的科瑞醛
其中，R’定义如权利要求1所述；
使与一种如下式膦酸化合物
其中，R″为C1-C6烷基；X及
定义如权利要求1所述；
进行反应，生成如下式(II-a)化合物：
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述；以及
(b)还原化合物(II-a)侧链上的羰基，生成如下式(II-b)化合物：
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该合成步骤还进一步包含：
(c)分离式(II-b)化合物，收集获得如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述；
(d)氢化(S)-(II-b)化合物，可得侧链完全饱和如下式(III)化合物，
其中，R’及X定义如权利要求1所述；
(e)将式(III)化合物进行去保护反应，可得如下式(IV)化合物，
其中，X定义如权利要求1所述；以及
(f)将式(IV)化合物与保护试剂进行反应，可得如下式(V)化合物，
其中，P1为保护基，该保护基是为选自包括：双三甲基甲硅脲基、三甲基硅基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、氯第四丁基二苯基硅基、苯基二甲基硅基，或四氢化哌喃基；X定义如权利要求1所述；
(g)将式(V)化合物进行还原反应，可得如下式(VI)化合物，
其中，P1定义如前所述；X定义如权利要求1所述；
(h)将式(VI)化合物与如下式化合物
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴，或碘；
进行反应，可生成如下式(VII)化合物，
其中，X及P1的定义如前式(V)化合物所述；
(i)将式(VII)化合物与如下式化合物
R-Z
其中，R的定义如权利要求1所述；Z为卤素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；
进行酯化反应，可生成如下式(VIII)化合物，
其中，P1定义如前所述；
(j)将式(VIII)化合物进行去保护反应，可生成式(I)化合物。
6.如权利要求4所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该合成步骤还进一步包含：
(c)分离式(II-b)化合物，收集获得如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求1所述；
(k)将化合物(S)-(II-b)进行去保护反应，可得如下式(S)-(II-c)化合物，
其中，X及
定义如权利要求1所述；
(d)’将化合物(S)-(II-c)进行氢化反应，可得如下式(IV)化合物，
其中，X定义如权利要求1所述；
(f)将化合物(IV)与保护试剂进行反应，可得如下式(V)化合物，
其中，P1定义如权利要求5所述；X定义如权利要求1所述；
(g)将式(V)化合物进行还原反应，可得如下式(VI)化合物，
其中，X及P1的定义如前式(V)化合物所述；
(h)将式(VI)化合物与如下式化合物
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴，或碘；
进行反应，可生成如下式(VII)化合物，
其中，P1定义如前式(V)化合物所述；
(i)将式(VII)化合物与如下式化合物
R-Z
其中，R的定义如权利要求1所述；Z为卤素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；
进行酯化反应，可生成如下式(VIII)化合物，
其中，X及P1的定义如前式(V)化合物所述；R的定义如前式(I)化合物所述；
(j)将式(VIII)化合物进行去保护反应，可生成式(I)化合物。
7.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R’为C6-C10芳基。
8.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R’为具有1至3个取代基的C6-C10芳基，且该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素或苯基。
9.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R’为苯基。
10.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中X为具有0至3个取代基的苯基，且该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基。
11.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中X为苯基。
12.如权利要求2所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该式(II)化合物为
13.如权利要求3所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该式(II)化合物为
14.如权利要求5所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该(S)-(II-b)化合物为
15.如权利要求6所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该(S)-(II-b)化合物为
16.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R为异丙基。
17.如权利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中该式(I)化合物为如下式化合物
18.一种如下式(II)的化合物，其特征在于：
其中
X为C1-C6烷基、具有0至3个取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或
唑，其中该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基；
R’为具有0至3个取代基的C6-C10芳基，其中该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；
A为碳原子上接羰基或氢氧基；
部分表示双键或参键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为如下式(II-a)
其中R’、X及
的定义如权利要求18所述。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为如下式(II-b)
其中R’、X及
的定义如权利要求18项所述。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求20项所述。
22.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为如下式(R)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及
的定义如权利要求20所述。
23.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中R’为C6-C10芳基。
24.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中R’为其中R’为具有1至3个取代基的C6-C10芳基，且该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素或苯基。
25.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中R’为苯基。
26.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中其中X为具有0至3个取代基的苯基，且该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基。
27.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，其中X为苯基。
28.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为
29.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为
30.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为
31.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为
32.一种如下式(S)-(II-c)的化合物，其特征在于：
其中
X为C1-C6烷基、具有0至3个取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或
唑，其中该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基；
部分表示双键或参键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构。
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，其中X为具有0至3个取代基的苯基，且该苯基上的取代基是选自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、卤素原子、或苯基。
34.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，其中该化合物为
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