CN1751684A - 治疗鼻息肉和鼻息肉病的阿司咪唑新剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂、片剂、胶囊剂等剂型，用这些含有阿司咪唑的喷鼻剂、片剂、胶囊剂治疗鼻息肉和鼻息肉病，以及在手术治疗、激光治疗等手段治疗鼻息肉后防止鼻息肉复发。

Description

治疗鼻息肉和鼻息肉病的阿司咪唑新剂型

本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂、片剂、胶囊剂等剂型，用这些含有阿司咪唑的喷鼻剂、片剂、胶囊剂治疗鼻息肉和鼻息肉病，以及在手术治疗、激光治疗等手段治疗鼻息肉后防止鼻息肉复发。

一、鼻息肉的发病原因：

鼻息肉是一种常见病，成年人的发病率在1％-2％左右。根据临床观察，有内源性支气管哮喘的病人鼻息肉的发病率为30％，有阿司匹林不耐受(支气管型)的病人息肉发病率高达50％。鼻息肉的病因迄今不明，计有感染、变态反应、创伤、化学刺激、代谢性疾病、精神因素等学说。

鼻息肉的治疗比较困难，手术治疗易复发，复发率高达15％-20％。其药物治疗通常采用各种类固醇药物，但采用类固醇药物后，会引起对类固醇药物的依赖性。这些原因使得鼻息肉的研究与治疗日益受到重视，发现新的治疗鼻息肉的药物，使之有效，同时不产生依赖性，成为人们关注的焦点。

从组织病理学来说，鼻息肉是鼻腔或鼻窦内灰白色、阻塞性块状组织，含有水肿的液体，起源于鼻腔的完整表层上皮，多为两侧和多发性。组织学分类80％-90％为嗜酸细胞性息肉，是以嗜酸细胞增多为特征的炎性细胞浸润，其它的炎性细胞有肥大细胞、巨嗜细胞、浆细胞和淋巴细胞等。合并支气管哮喘和阿司匹林敏感的鼻息肉属于嗜酸细胞性。在合并纤维囊性变、Kartagener’s综合症(纤毛运动障碍)以及上颌窦后鼻孔息肉是以嗜中性粒细胞增多为特征。

根据临床与病理表现分析，变态反应可能是鼻息肉的病因。鼻息肉的形成是由于多种原因或未知原因的刺激导致鼻粘膜表层损伤、上皮脱落，使成纤维细胞增殖并分泌细胞因子，促进肥大细胞分化和生长，肥大细胞在非特异性因素刺激下发生脱颗粒反映，引起炎性介质的释放和嗜酸细胞浸润，组织胺、LTC4、LTB4等介质增多，造成渗出和水肿；嗜酸细胞释放的MBP、ECP等破坏鼻粘膜血管的神经，使血管通透性增加，进一步加重了炎症反应。由于持续的炎症反应，形成息肉。

另一方面，由于鼻腔粘膜炎性细胞浸润、水肿，压力增加，造成上皮破裂，固有层从缺损处突出，周围的粘膜延续生长，脱出的组织表层上皮细胞化生，形成息肉蒂部，血管长入，并建立血管蒂，腺体被拉长，长入息肉中，形长管状腺体，在炎性反应和重力的作用下，息肉不断增大。

二、鼻息肉的治疗现状：

鼻息肉的现代治疗主张采用糖皮质激素与手术治疗相结合的方法。

(一)手术治疗原则

对于小的单发息肉摘除较为简单，对于多发的和复发的息肉应采用较广泛的手术，目前采用的功能性鼻内窥镜手术(FES)较为测定，可将每个暴露的筛房清除干净。对于多次复发的息肉，主张进行广泛的筛窦和部分蝶窦切除术。也可选择性地采用YAG激光切除鼻息肉，出血少，病人痛苦轻，但不适用与严重的顽固性鼻息肉患者。

对伴有支气管哮喘和阿司匹林敏感的患者也主张行彻底的鼻息肉切除术，手术不仅不会引起和加重哮喘，而且由于手术清除了鼻腔和鼻窦的病灶，恢复了正常的鼻通气功能而使哮喘病情明显好转。但是合并哮喘的病人手术后复发率较高，而且手术不能改变病人对阿司匹林的敏感性和气道的高反应性，因此手术后应进行糖皮质激素治疗。

(二)糖皮质激素治疗

近年来，大量的资料证明糖皮质激素在鼻息肉的治疗中有显著的疗效。因为鼻息肉是鼻腔的持续性炎症性疾病，任何彻底的手术均不能将鼻息肉的病因清除，只有采用糖皮质激素和手术联合治疗，才能延缓和防止息肉的复发。

目前采取的治疗原则是，对于初发的较小的息肉，单纯采用鼻内喷入糖皮质激素治疗，便可使息肉缩小或消失；对于较大的息肉，可加用口服、肌注或下鼻甲粘膜下注射等全身用药，采用鼻内局部喷药作维持治疗，可使部分病人免除手术治疗；对严重的病例，应在接受糖皮质激素治疗后手术，并于手术后坚持一年以上的鼻局部吸入治疗，虽然不能完全阻止复发，但可在较长时间内避免复发。常用的鼻喷剂有丙酸倍氯米松(BDP，beclomethason dipropionate，商品名Beconase)、丁地去炎松(budesonide，商品名Rhinocort)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，商品名Flonase)、丙炎松(triamcinolone acetonide，商品名Nasacort)、9-去氟肤轻松(flunisolide，商品名Rhinalar)、醋酸曲安缩松等，局部用药不影响鼻腔纤毛系统的功能，但都需要长期用药，虽然有报道即使观察至5年也无副作用发；但也有很多文献报道，持续局部使用糖皮质激素可引起咽部真菌感染。对于有类固醇使用禁忌症者，如骨质疏松、消化性溃疡、严重高血压、糖尿病、精神科疾病、癫痫、青光眼、白内障等，不能使用皮质类固醇治疗鼻息肉。

也有报道采用塞替派(thiotepa)于手术后辅助治疗鼻息肉的报道。塞替派是抗肿瘤药，参与机体的免疫反应，抑制免疫过程的诱导期及增殖期，抑制细胞增殖及变态反应，有减轻充血、阻止再生的作用(新药与临床，1996；15(5)：318)。

二、阿司咪唑简介

阿司咪唑，英文名：Astemizole；一般名称为：阿司咪唑、阿斯咪唑、阿司唑、吡氯苄氧胺、Astemizole、Alermizol、Asimizuo、Astemin、Astemizolum等；化学名称为：(5-苯丙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。本药为强力和长效的H1受体拮抗剂，能与组织中释放的组胺竞争结合效应细胞上的H1受体，使组胺不能同H1受体结合，从而抑制组胺引起的过敏反应。由于本药不易通过血-脑脊液屏障，因此不具有中枢镇静作用，也没有抗胆碱作用。另外，本药作用出现较慢，3-4日后方显效，但作用时间长，给药一次即可抑制过敏反应症状24小时，停药后还可维持作用达数周。口服后能较快被胃肠粘膜吸收。血浆蛋白结合率达96％。给药后1-4小时达血药峰浓度，服药4-8小时内原形药物达到最高组织浓度。血药浓度呈双相下降，进行透析的晚期肾衰病人并不能降低血药浓度。本药可以透过胎盘屏障，但不易通过血-脑脊液屏障，在中枢神经系统的分布量极低。在肝内代谢，血中药物原形及其代谢产物去甲基阿司米唑的浓度维持在3-5ng/mL，代谢产物去甲基阿司米唑仍具有药理活性。阿司咪唑的半衰期平均为1.6±0.7日，去甲基阿司咪唑的半衰期可长达9-13天，因此本药的作用时间是各种抗组胺药物中最长的。原型及代谢物通过胆汁由粪便排出，还有一小部分随尿、汗液及乳汁排出体外。阿司咪唑的片剂(商品名息斯敏)用于治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状及体征。

三、迄今，国内外都尚未见任何将阿司咪唑用于治疗鼻息肉或防止鼻息肉复发的报道或文献记载。

本发明将阿司咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方，制成的剂型，这些剂型包括，但不限于：喷鼻剂(包括：滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂)、片剂(包括：素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片和控制释放片)、胶囊剂(包括硬胶囊和软胶囊。硬胶囊又包括：速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。软胶囊包括：速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊、包衣角囊、直肠胶囊、阴道胶囊、微型胶囊)、以及脂质体等。

本发明所述的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和脂质体等剂型，均符合《中华人民共和国药典》(2000年版二部)关于滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和脂质体等的定义，是本领域的技术人员所熟知的。

本发明所述的鼻腔凝胶剂，为喷鼻剂的一中，系指在喷鼻剂中加入能增加药液粘度的辅料，使药液能更好地粘附于鼻粘膜上，从而使有药物能从药液中缓慢或持续释放。所述的能增加药液粘度的辅料，包括，但不限于：各种规格或类型的卡泊普(Carbopol)、各种规格或类型的羟甲基纤维素、各种规格或类型的羟乙基纤维素、各种规格或类型的羟丙甲纤维素等。

本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂、片剂、胶囊剂等的适应症，包括，但不限于以下病症：鼻息肉和鼻息肉病、慢性鼻窦炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎。

使用本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂、片剂、胶囊剂等，对于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔给药，可有效地使大的鼻息肉缩小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除术后给药，可阻止鼻息肉的复发；对于鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎，可以缓解炎症症状。

本发明所述的鼻息肉，是本领域的技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义，指鼻腔内的灰白色、荔枝状新生物。其病理学改变如前所述。本发明所述的鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎，也是本领域的技术技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。

通过以下实施例对本发明的阿司咪唑喷鼻剂、片剂、胶囊剂等的制备和用它们治疗鼻息肉或鼻息肉病的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径将阿司咪唑用于治疗鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎的技术均在本发明的范围内。

实施例1阿司咪唑鼻腔喷雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀即得阿司咪唑鼻腔喷雾剂。

实施例2阿司咪唑鼻腔气雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔气雾剂瓶中，加入抛射剂，装上气雾阀，即得阿司咪唑鼻腔气雾剂。

实施例3阿司咪唑鼻腔粉雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑20mg、羟丙基纤维素(HPC)980mg、氯苄烷铵0.1mg共混合，得到均一的阿司咪唑为1μg/mg的粉体，粉体粒径应为30～150μm，充填入硬胶囊内，得鼻腔给药阿司咪唑粉雾剂。使用时经鼻用粉雾装置喷入给药。

实施例4阿司咪唑滴鼻剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑滴鼻剂。

实施例5采用卡泊普制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例6采用羟甲基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟甲基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例7采用羟乙基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟乙基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例8采用羟丙甲纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟丙甲纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例9阿司咪唑片的制备

取阿司咪唑2g，与载体或赋形剂混合，压片制得阿司咪唑片，每片含阿司咪唑2mg.

实施例10阿司咪唑胶囊的制备

取阿司咪唑2g，与载体或赋形剂混合，装胶囊制得阿司咪唑胶囊，每片含阿司咪唑2mg.

实施例11阿司咪唑喷雾剂治疗鼻息肉

(1)病例和方法：

未经手术和皮质类固醇治疗鼻息肉初诊病例，共10例。

鼻息肉大小的判断：参照Johansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18：524]，经前鼻镜观察，以鼻甲为参照物记分。鼻息肉未超过中鼻甲缘者记0.5分，超过中鼻甲缘未达下鼻甲上缘者记1分，超过下鼻甲上缘未达下缘者记2分，达到下缘者记3分。减少1.5分为显效，1分为有效。

鼻塞程度按轻、中、重度3分法记录，减少2分为显效，1分为有效。

10例鼻息肉患者中男5例，女5例。平均年龄39岁(24～51岁)。

治疗前用鼻前镜观察，于用药两周和用药一个月后复查，观察鼻息肉大小、记分变化、鼻塞减轻程度以及有无副作用发生等。

(2)结果：

鼻息肉大小记分的改变：在治疗一月后，有5例患者鼻息肉消失，其余5例鼻息肉均见明显回缩。

鼻塞症状的改善：患者的鼻塞症状均有不同程度的改善。

结论：采用阿司咪唑喷雾剂，可有效治疗鼻息肉。

实施例12阿司咪唑气雾剂治疗鼻息肉复发

一位成年男性，鼻息肉手术后复发，用所述的阿司咪唑气雾剂行鼻局部吸入治疗，每天一次，持续30天，复查，复发的鼻息肉变小。

实施例13阿司咪唑粉雾剂治疗鼻息肉复发

一位成年女性，鼻息肉手术后复发，用所述的阿司咪唑粉雾剂行鼻局部吸入治疗，每天一次，持30天，复查，鼻息肉消失。

实施例14阿司咪唑滴鼻剂治疗鼻息肉复发

一位成年男性，鼻息肉手术后复发，用所述的阿司咪唑滴鼻剂行滴鼻治疗，每天一次，持续30天，复查，复发的鼻息肉变小。

实施例15阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗鼻息肉

某男，38岁。鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒3年余，右侧鼻腔多发性鼻息肉。用所述的阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天给药一次，持续15天，鼻息肉明显缩小，再持续给药10天，鼻息肉消失。

实施例16阿司咪唑片剂治疗鼻息肉

某女，31岁。双侧鼻腔多发性鼻息肉。用所述的阿司咪唑片剂治疗，每天服药一次，持续30天，鼻息肉消失。

实施例17阿司咪唑胶囊治疗鼻息肉

某女，53岁。双侧鼻腔多发性鼻息肉。用所述的阿司咪唑胶囊治疗，每天服药一次，持续30天，鼻息肉消失。

Claims (3)

1.将阿司咪唑作为有效成分制成的剂型，这些剂型包括：

①喷鼻剂，包括，但不限于：滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂；

②片剂，包括，但不限于：素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片和控制释放片；

③胶囊剂，包括，但不限于：硬胶囊和软胶囊。硬胶囊又包括：速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。软胶囊包括：速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊、包衣角囊、直肠胶囊、阴道胶囊、微型胶囊；

2.阿司咪唑在制备治疗鼻息肉和鼻息肉病的所述的喷鼻剂、片剂和胶囊剂中的用途。

3.阿司咪唑在制备用于鼻息肉手术、激光切除等外科治疗后防止鼻息肉复发的所述的喷鼻剂、片剂和胶囊剂中的用途。