CN1750820A

CN1750820A - 调节过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体活性的噻唑和噁唑衍生物

Info

Publication number: CN1750820A
Application number: CN03805413.2A
Authority: CN
Inventors: 成学敏; 诺埃·O·伊拉斯加; 加里·F·菲尔曾; 安德鲁·G·盖耶; 奇塔斯·李; 巴拉特·K·特里维迪
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2003-02-24
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2006-03-22

Abstract

本发明公开了改变PPAR活性的化合物。本发明也公开了所述化合物的可药用盐、含有所述化合物或其盐的可药用组合物及其利用它们作为药物来治疗或预防哺乳动物高脂血症和高胆固醇血症的方法。本发明也公开了制备所公开化合物的方法。

Description

调节过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体活性的噻唑和噁唑衍生物

发明领域

本发明涉及可用于治疗核激素受体介导疾病的化合物和药物制剂，特别是调节PPAR活性的化合物和药物制剂。

发明背景

高胆固醇血症、高脂血症和糖尿病是公认的引起动脉粥样硬化和冠心病的危险因素。高胆固醇血症和高脂血症以血液胆固醇和脂质水平过高为特征。血液胆固醇汇集通常取决于小肠从饮食中摄取的胆固醇和身体特别是肝脏生物合成的胆固醇。血浆中的大多数胆固醇被载于含阿朴脂蛋白B的脂蛋白如低密度脂蛋白脂蛋白(LDL)和非常低的低密度脂蛋白(VLDL)。当一个人的LDL和VLDL水平增加时，冠心病的发病危险也增加。相反，高水平的载于高密度脂蛋白(HDL)上的胆固醇防止冠心病的发生(Am.J.Med.，1977；62：707-714)。

抑制素或许代表最重要类型的降脂药物。这些化合物抑制HMG-CoA还原酶，该还原酶与细胞胆固醇生物合成中的限制速度的步骤有关。有代表性的抑制素包括atorva抑制素、lova抑制素、prava抑制素和simva抑制素。这些化合物的效力取决于对LDL受体的调节。其他重要的抗脂血症药物包括贝特类(fibrates)如gemfibril和氯贝特、胆酸螯合剂如消胆胺和考来替泊、普罗布考和烟酸类似物。

到目前为止，已经开发了许多口服抗糖尿病药物。最常用的降血糖(hypoglygemic)药物是磺酰脲类。磺酰脲类通常用于刺激胰岛素。双胍甲福明通常用于改善胰岛素的敏感性和降低肝葡萄糖产生。阿卡波糖用于限制餐后高血糖症。噻唑烷2，4二酮用于增强胰岛素作用而不增加胰岛素的分泌。

过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)涉及多种生物过程和病症，包括高胆固醇血症、高脂血症和糖尿病。PPAR是包括类固醇、甲状腺和维生素D在内的转录因子核受体大类中的成员。他们在控制调节脂质代谢蛋白的表达中起作用。而且，PPAR被脂肪酸和脂肪酸代谢物所激活。有三种PPAR亚型：PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和PPARγ。每种受体显示不同模式的组织表达，并且在结构不同化合物激活作用方面也不同。例如，PPARγ在脂肪组织中表达最丰富但在骨骼肌、心脏、肝、小肠、肾脏、血管内皮和平滑肌细胞以及巨噬细胞中的表达水平较低。PPAR受体与胰岛素敏感性和血症糖水平的调节、巨噬细胞的分化、炎性反应和细胞分化有关。因此，PPAR与肥胖、糖尿病、癌症、增生、动脉粥样硬化、高脂血症和高胆固醇血症相关。

另外，PPARα激动剂降低血浆甘油三酸酯和LDL胆固醇，因此可用于治疗高甘油三酸酯血症、高脂血症和肥胖。PPARγ与非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和某些恶性疾病的发展相关。最后，已表明PPARβ的激活能增加HDL的水平。(Leibowitz，WO97/28149，1997年8月)最近报告，PPARβ选择性激动剂在胰岛素耐受的中年猕猴中显示血清HDL-C随剂量增加而LDL-C和VLDL-TG随剂量而减少。(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)

仍然认为抗血脂药物和抗糖尿药物病具有不一致的效力。限制抗糖尿和抗血脂的治疗效果，部分原因是由于不可接受的副作用而使得病人难以顺从。这些副作用包括腹泻和胃肠道不适，并且在抗糖尿病的情况下，出现浮肿、低血糖和肝脏毒性。而且，每种类型的药物在所有患者中的作用不一。

出于上述原因，需要新的可单独或组合使用的抗血脂和抗糖尿病药物。而且，在治疗其中HDL增加而LDL降低的高脂血症中，需要单独激活PPARβ或者同时激活PPARα和/或PPARγ。

发明概述

本发明提供能够调整PPAR活性的化合物。由式I来描述本发明化合物或其可药用盐：

其中：

W为O、S、CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p杂亚环烷基；

X⁰和X¹独立地为O或S；

Ar¹为未取代的或取代的芳基或杂芳基；

R¹、R²、R³和R⁴为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH₂)_pCF₃、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF₃、-S(O)_p烷基、S(O)_p芳基、-(CH₂)_mOR₇、-(CH₂)_mNR⁸R⁹、-COR⁷、-CO₂H、-CO₂R⁷或-NR⁸R⁹；

R⁵和R⁶独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基或连接在一起形成3-7元环烷基或环烯基；

R⁷独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基；

R⁸和R⁹各自独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO₂烷基、-CO₂芳基、-SO₂烷基、-SO₂芳基或连接在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；

R¹⁰和R¹¹独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基；

m为0-5；

n为0-5；和

p为0-2；

具有下列附带条件：

当W为O，n＝1并且R¹为氢时，R²和R⁴不为氢或者R²和R³不为氢；

当W为O，n＝1并且R²为氢时，R¹和R³不为氢或者R¹和R⁴不为氢；

当W为O，n＝1，并且R³为氢时，R¹和R⁴不为氢或者R²和R⁴不为氢；

并且

当W为O，n＝1并且R⁴为氢时，R¹和R³不为氢或者

R²和R³不为氢。

在本发明一个具体实例中提供含有式I化合物和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物。

在本发明一个具体实例中提供治疗、预防或控制哺乳动物高胆固醇血症和高脂血症的方法。该方法包括给需要治疗的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。

在本发明另一具体实例中提供治疗、预防或控制肥胖的方法。

在本发明另一具体实例中提供治疗、预防或控制高血糖症的方法。

在本发明另一具体实例中提供治疗、预防或控制动脉粥样硬化的方法。

在本发明另一具体实例中提供治疗、预防或控制高甘油三酸酯血症的方法。

在本发明另一具体实例中提供治疗、预防或控制高胰岛素血症的方法。

在本发明另一具体实例中提供治疗、预防或控制糖尿病的方法。

就通过本发明方法可治疗、预防或控制的各种疾病而言，给需要治疗的哺乳动物服用治疗有效量的本发明化合物。

在本发明另一具体实例中还提供制备式I化合物的方法。

发明详述

除非另外说明，使用下列定义：烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、等表示直链和支链基团；但涉及个别基团如″丙基″仅包括直链基团，支链异构体如″异丙基″将特别提及。

本文所使用的术语″烷基″是指具有1-11个碳原子的直链或支链烃并且包括，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等。所述烷基也可以由一个或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O，＝S、-OH、-SH、-CF₃、-OCF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NH₂、-NHC₁-C₆烷基、-CONR′R″或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中R′和R″独立地为烷基、链烯基、链炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。有用的烷基具有1-6个碳原子(C₁-C₆烷基)。

本文所使用的术语″低级烷基″是指一小组烷基，它们是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基并且包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等。随意地，本文低级烷基也可以是指″C₁-C₆烷基″。

本文所使用的术语″卤代烷基″是指以上定义的低级烷基，至少携带一个卤素取代基、例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等。卤代烷基也可以包括全氟烷基，其中低级烷基中的所有氢都用氟原子取代。

术语″链烯基″是指具有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃基并且包括，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基等。

术语″链炔基″是指具有2-12个碳原子和至少具有一个三键的直链或支链烃基并且包括，例如1-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等。

本文所使用的术语″亚烷基″是指具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃通过除去两个氢原子得到的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。本发明亚烷基可随意地被取代。所述亚烷基也可以由一个或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-OCF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NH₂、-NH℃₁-C₆烷基、-CONR′R″、或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中R′和R″独立地为烷基、链烯基、链炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。有用的亚烷基具有1-6个碳原子(C₁-C₆亚烷基)。

本文所使用的术语″亚环烷基″是指具有3-8个碳原子的环状饱和烃通过除去两个氢原子得到的二价烃。本发明亚环烷基可随意地被取代。所述亚环烷基也可以用一个和多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-OCF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NH₂、-NHC₁-C₆烷基、-CONR′R″或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中R′和R″独立地为烷基、链烯基、链炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。有用的亚环烷基具有3-6个碳原子(C₃-C₆烷基)。

术语″卤素″包括氯、氟、溴和碘。

除非另外说明，本文所使用的术语″杂原子″表示氧、氮或硫(O、N或S)以及亚硫酰或硫酰(SO或SO₂)。

本文所使用的术语″杂亚环烷基″是指包括一种或多种杂原子如氧、硫或氮的亚环烷基。

本文所使用的术语″烃链″是指具有2-6个碳原子的直链烃。所述烃链随意地由一个或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NHC₁-C₆烷基、-CONR′R″或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中R′和R″独立地为烷基、链烯基、链炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。

术语″杂环″是指含有一个或多个(即1-4)选自N、O和S杂原子的饱和或不饱和一元或多元(即二元)环。可以理解为，杂环随意地由取代基取代取代，所述取代基选自-OH、-O(烷基)、SH、S(烷基)、胺、卤素、酸、酯、酰胺、脒、烷基酮、醛、腈、氟烷基、硝基、砜、亚砜或C₁-C₆烷基。适宜的单环杂环的实例包括但不限制于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、吗啉基、thietanyl、oxetaryl。适宜的单环而杂环的实例包括但不限制于1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、1-，3-或5-三唑基、1-，2-或3-四唑基、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、1-或2-哌嗪基、2-，3-或4-吗啉基。适宜的二环杂环的实例包括但不限制于中氮茚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-中氮茚基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、1-，2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基。

本文所使用的术语“烃-杂原子链”是指其中一个和多个碳原子被杂原子取代的烃链。烃-杂原子链随意地由一个和多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NHC₁-C₆烷基、-CONR′R″或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中R′和R″独立地为烷基、链烯基、链炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。

本文所使用的术语″杂亚烷基″是指在碳链中或碳链末端包含一种或多种杂原子如氧、硫或氮(具有通过氢或氧完成的化合价)的亚烷基。

本文所使用的术语″低级烷氧基″和″低级硫代烷氧基″是指如上关于″低级烷基″中定义的具有1-6个碳原子的O-烷基或S-烷基。

本文所使用的术语″芳基″是指未取代的或随意地由1-4个取代基取代的芳香环，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-(CH₂)_0-2CF₃、-NH₂、-NHC₁-C₆烷基、-SO₂烷基、-SO₂NH₂、CONR′R″或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中R′和R″独立地为烷基、链烯基、链炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。实例包括但不限制于苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等。

术语″杂芳基″是指含有一种或多种杂原子的芳香环。杂芳基随意地由一种或多种芳基中列举的基团取代。杂芳基的实例包括但不限制于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、和喹唑啉基等。

术语″环烯基″是指具有一个或多个碳-碳双键的环烷基。实例包括环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯等。

术语″患者″是指所有哺乳动物包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。

″治疗有效量″是给予患者时改善血脂异常症状、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖、高血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酸酯血症或高胰岛素血症的本发明化合物的量。

术语″可药用盐″是指本发明化合物相对无毒的、无机的或有机的碱或酸加成盐。这些盐可在最后分离或提纯化合物过程中现场制备或者分别通过将提纯的化合物以其游离形式与适宜的有机或无机碱或酸反应并分离由此形成的盐制备。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate mesylate、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。这些盐也包括碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限制于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(例如，参见Berge S.M.，et al.，“药用盐”J.Pham.Sci.，1977；66：1-19，引入本文供参考)。游离碱形式可通过将盐形式与碱接触产生。尽管游离碱可能在物理性质如溶解度方面与盐不同，但在本发明中，盐相对于其各自的游离碱。

符合″贴″表示连接点。

其中：

W为O、S、CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p杂亚环烷基；

X⁰和X¹独立地为O或S；

Ar¹为未取代的或取代的芳基或杂芳基；

R¹、R²、R³和R⁴为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH₂)_pCF₃、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF₃、-S(O)_p烷基、S(O)_p芳基、-(CH₂)_mOR⁷、-(CH₂)_mNR⁸R⁹、-COR⁷、-CO₂H、-CO₂R⁷或-NR⁸R⁹；

R⁷独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基；

R¹⁰和R¹¹独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基；

m为0-5；

n为0-5；并且

p为0-2；

具有下列附带条件：

当W为O，n＝1，并且R³为氢时，R¹和R⁴不为氢或者R²和R⁴不为氢；并且

当W为O，n＝1并且R⁴为氢时，R¹和R³不为氢或者R²和R³不为氢。

式I化合物的实例包括那些其中W为O，Ar¹为取代的芳基，并且n为1的化合物。例如，其中W为O，Ar¹为取代的芳基并且n为1的式I化合物包括那些其中Ar¹为4-三氟甲基苯基的化合物。

式I化合物的其他实例包括那些其中R¹、R²、R³和R⁴独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、-(CH₂)_mNR⁸R⁹或-(CH₂)_mOR⁷；其中R⁷为烷基，R⁸和R⁹独立地为氢、烷基或-CO烷基。例如，所述化合物包括那些其中R¹、R²、R³和R⁴为下表1所显示组合的化合物，前提条件是当W为O时，R¹、R²、R³和R⁴各自不为氢。

表1

R¹	R²	R³	R⁴
R¹	R²	R³	R⁴	甲基	氢	氢	甲基
甲基	氢	氢	乙基	甲基	氢	氢	甲基
甲基	氢	氢	乙基	甲基	氢	氢	异-丙基
甲基	氢	甲基	氢	甲基	氢	氢	异-丙基

甲基	氢	氢	甲氧基
甲基	氢	氢	甲氧基	氢	甲基	甲氧基	氢
氢	甲基	氢	甲基	氢	甲基	甲氧基	氢
氢	甲基	氢	甲基	氢	甲氧基	氢	甲基
氢	甲基	异-丙基	氢	氢	甲氧基	氢	甲基
氢	甲基	异-丙基	氢	异-丙基	氢	异-丙基	氢
氢	氢	氢	氢	异-丙基	氢	异-丙基	氢
氢	氢	氢	氢	氢	氢	氢	甲氧基
甲氧基	甲氧基	氢	氢	氢	氢	氢	甲氧基
甲氧基	甲氧基	氢	氢	氢	甲氧基	甲氧基	氢
甲基	氢	氢	-NH-CO-CH₃	氢	甲氧基	甲氧基	氢
甲基	氢	氢	-NH-CO-CH₃	甲基	氢	氢	氟
甲基	氢	氢	氯	甲基	氢	氢	氟
甲基	氢	氢	氯	甲基	氢	氢	-CH₂-O-CH₃

式I化合物的其他实例也包括那些化合物其中R²为氢；R¹、R³和R⁴独立地为低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH₂)_pCF₃、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF₃、-S(O)_p烷基、S(O)_p芳基、-(CH₂)_mOR⁷、-(CH₂)_mNR⁸R⁹、-COR⁷、-CO₂H、-CO₂R⁷或-NR⁸R⁹；R⁷为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基；并且R⁸和R⁹独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO₂烷基、-CO₂芳基、-SO₂烷基、-SO₂芳基或连接在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环。

式I化合物其他实例也包括那些其中R²和R³都为氢化合物。例如，其中R²和R³为氢的式I化合物的实例包括那些化合物，其中R²和R³为氢并且R¹和R⁴为低级烷基，如甲基、乙基、异丙基、正-丙基、叔-丁基、正-丁基和异丁基，或低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基和异丁氧基。其中R²和R³为氢的式I化合物更具体的实例包括那些其中R²和R³为氢，R¹为低级烷基并且R⁴为低级烷氧基的化合物。

式I化合物的其他实例包括那些其中R¹⁰和R¹¹独立地为氟、苯基或吡咯基的化合物。

式I化合物的其他实例包括那些化合物，其中W为CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p杂亚环烷基，R⁵和R⁶连接在一起形成3-7元环烷基或环烯基环，并且p为0-2。例如，其中W为CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p-杂亚环烷基的式I化合物包括那些化合物，其中W为

或

其中W为CR⁵R⁶、-(CH²)^p-亚环烷基或-(CH²)^p-杂亚环烷基的式I化合物的其他实例包括那些其中X⁰和X¹为S的化合物。

其中W为CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p-杂亚环烷基式I化合物的其他实例包括那些其中Ar¹为4-三氟甲基苯基的化合物。

其中W为CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p-杂亚环烷基的式I化合物的其他实例包括那些化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CF₃、-(CH₂)_mOR⁷或-(CH₂)_mNR⁸R⁹；R⁷为氢或烷基；和R⁸和R⁹独立地为氢、烷基或-CO烷基。所述化合物包括那些化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正-丙基、叔-丁基、正-丁基或异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正-丙氧基、叔-丁氧基、正-丁氧基、异丁氧基、-(CH₂)-OCH₃或-NH-COCH₃。

式I化合物的实例包括

{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{5-异丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{2-异丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

{2，6-二异丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；

2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环丙羧酸；

1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环丙羧酸；

1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环戊羧酸；

4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸；

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸；

2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸；

3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸；

3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；

3-{2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；

{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]}-乙酸；

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-

2-吡咯-1-基-丙酸；

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸；

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；

2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；

2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；

2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸；

2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸；

1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苄基}吡咯烷-2-羧酸；

({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸；

{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸；

(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}环己基)-乙酸；和

它们的可药用盐。

本发明某些化合物具有一个或多个手性中心并且每个中心都可以存在R或S构型。本发明包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其适宜的混合物。如果需要，立体异构体可通过本领域已知的方法，例如，通过手性色谱层析柱分离立体异构体的方法获得。而且，本发明化合物可以以几何异构体的形式存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适宜的化合物。

在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形式存在。所有互变异构体不含在式I化合物中并且由本发明提供。

另外，本发明化合物可以以非溶剂化物以及与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。一般来说，在本发明中，认为溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式。

本发明包括式I化合物的所有可药用、无毒的酯。所述酯包括C₁-C₆烷基酯，其中烷基为直链或支链。适宜的酯包括C₅-C₇环烷基酯以及芳基烷基酯，如包括但不限制于苄基酯。C₁-C₄烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可按照常规方法制备。

本发明化合物适用于给患者服用来治疗、控制或预防非胰岛素依赖型糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖、高血糖症、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酸酯血症和高胰岛素血症。因此，所述化合物可单独或作为包含其他组分如本领域公知的赋形剂、稀释剂和载体的组合物中的一部分给予患者。所述组合物可以通过口服、直肠、非肠道(静脉内、肌肉内和皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)或通过口腔或鼻喷雾形式用于人和/或动物。

适用于非肠道注射的组合物可包含生理上适宜的灭绝水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂和用于再配制成灭菌注射溶液或分散体的灭菌粉剂。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适宜的混合物、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，可通过使用包衣剂如卵磷脂，通过保持需要的分散体粒度和通过使用表面活性剂来保持适宜的流动性。

这些组合物也可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物的防腐作用可通过各种抗菌药和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来延长注射药物的吸收

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种常规使用的惰性赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或添加物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯粉、藻酸、某些硅酸盐的复合物和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)促吸收剂，例如季胺化合物；(g)润湿剂，例如鯨蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物混合。

类似的固体组合物也可以作为填充剂，通过使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等用于软和硬填充明胶胶囊中。

固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊剂、烷基和颗粒剂可用包衣剂和壳体，如肠衣和其他本领域公知的包衣剂制备。它们可包含不透明剂，并且也可以是在肠道的某个部位以延迟的方式释放活性化合物或化合物的组合物。可使用的包埋组合物的实例是聚合物和蜡。如果适宜，活性化合物也可以是还有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。

口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型中包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢化呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山犁糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

除所述惰性稀释剂外，组合物也可以包含助剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

悬浮液除活性化合物外可包含悬浮剂，例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山犁糖醇和脱水山犁糖醇酯、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物等。

直肠给药的组合物优选地为栓剂，可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂和载体如可可油、聚乙二醇或在常温下为固体，在体温下为液体，因此可在直肠或阴道内熔化并释放活性组分的栓剂蜡混合来制备。

本发明局部给药的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。要求在无菌条件下，将活性组分与生理上适宜的载体和任何防腐剂、缓冲剂和推进剂混合。预期眼科制剂、眼药膏、粉剂和溶液剂包含在本发明范围内。

本发明化合物可以以每天大约0.1-大约2,000mg范围的剂量给予患者。体重大约为70公斤的正常成年人，可取的剂量范围为每天每公斤体重大约0.01-大约10mg。然而，具体使用的剂量可以改变。例如，剂量可依赖于许多因素包括患者的需求、所治疗疾病的严重性和所使用化合物的药理活性。特定患者最佳剂量的测定是本领域技术人员公知的。

本发明化合物的制备

本发明包含的化合物可通过有机合成技术人员熟知的许多方法合成。可按照下文和实施例中描述的方法和合成化学工作者通常使用的方法以及合成化学领域技术人员通常已知的那些方法的组合和变更来合成本文公开的化合物。本发明化合物合成途径不限制于下文描述的方法中。本领域技术人员能够利用下文描述的方案合成本发明要求保护的化合物。各个化合物可能需要调整合成条件以便适应各种不同官能团。可能需要的各种保护基通常是本领域技术人员已知的。如果需要，可在硅胶柱上完成提纯，用适宜的有机溶剂系统洗脱。也可以使用反相HPLC或重结晶。

式I化合物：

可通过在溶剂中，在碱如碳酸铯存在下，与下式的芳基卤化物反应制备：

其中：

W、Y、n、R¹、R²、R³、R⁴、X⁰、X¹和Ar¹与上述上式I的定义相同；

R¹²为低级烷基；并且

X为卤素。

然后，通过本领域已知的酯转化为酸的各种方法，如通过水解将所得到的酯转化为式I化合物。有用的芳基卤化物例如，包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。

式I化合物可利用方案1中描述合成途径制备，其中W为或S并且或X⁰为S。参考方案1，将通式A化合物用溴和硫氰酸钠的混合物硫氰化，得到通式B化合物。然后将通式B化合物用卤代酯C烷基化，得到通式D化合物。有用的卤代酯C为相应的溴酯。然后，通过在甲醇中用二硫苏糖醇还原D制备通式E化合物。然后将通式E化合物用卤化物1B烷基化形成化合物F。例如，适宜的卤化物1B包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。然后，将通式F化合物在THF中用LiOH皂化得到最终化合物G。W、Y、R¹、R²、R³和R⁴与上述式I的定义相同；X为卤素。当X⁰为S时，化合物G与上述式I中描述的化合物相应。

方案1

或者，当X⁰为S时，式I化合物可利用方案2中描述合成途径制备。参考方案2，将通式H化合物脱苄基，然后与2-氯-N，N-二甲基-硫代乙酰胺反应形成化合物J。步骤1有用的方法是在碳活化的钯存在下与氢气反应。然后将化合物J加热并皂化形成化合物E。将通式E化合物用卤化物1B烷基化形成化合物F。例如，适宜的卤化物1B包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。将通式F化合物在THF中用LiOH皂化，得到最终化合物G。W、Y、R¹、R²、R³和R⁴与上述式I的定义相同；X为卤素。当X⁰为S时，化合物G与上述式I中描述的化合物相应。

方案2

最后，式I化合物可利用方案3中描述合成途径制备。参考方案3，将通式K化合物转化为酯L。尽管可以使用任何相匹配的酯化方法，但有用的方法包括将化合物K在酸如盐酸存在下与醇反应。然后将酯L与氯磺酸反应形成化合物M。将化合物M还原形成化合物E。将通式E化合物用卤化物1B烷基化形成化合物F。例如，适宜的卤化物1B包括5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。然后，将通式F化合物在THF中用LiOH皂化得到最终化合物G。W、Y、R¹、R²、R³和R⁴与上述式I的定义相同；X为卤素。当X⁰为S时，化合物G与上述式I中描述的化合物相应，

方案3

下列非限定性描述也证明了式I化合物合成方法。

实施例1

合成{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物1)

制备[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(化合物1A)

将4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯(3.0g，9.5mmol)在25mL THF中的溶液在0℃下通过滴加氢化锂铝(0.4g，10.5mmol)进行处理。4小时后，将反应混合物小心地用水淬灭，然后加入10mL 6N NaOH。然后小心地用EtOAc提取反应混合物，酸化并真空浓缩。在CHCl₃/己烷中重结晶，得到标题化合物(2.2g，85％)。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz)，5.66(s(br)，1H)，4.62(s，2H)，2.31(s，3H)。

制备5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(化合物1B)

将甲基磺酰氯(1.0mL，12.9mmol)在0℃下加到搅拌下的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(2.2g，8.1mmol)和三乙胺(2.2mL，16.1mmol)的THF(25mL)溶液中。3小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1×饱和NaHCO₃、1×盐水洗涤，干燥(NaSO₄)并真空除去溶剂得到2.0g(84％)纯度足够接下来使用的标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.06(d，2H，J＝8.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，5.08(s，2H)，2.40(s，3H)。

制备2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物1C)

以类似于化合物3A的方法制备标题化合物。

400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.0(s，1H)，7.35(s，1H)，6.73(s，1H)，2.3(s，3H)，2.04(s，3H)；MS m/z 180(m+1)。

制备(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1D)

以制备化合物3B类似的方法，由化合物1C制备标题化合物。

400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 252(m+1)。

制备(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1E)

以制备化合物3C类似的方法，由化合物1D制备标题化合物。

400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 227(M+1)。

制备{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物1F)

将化合物1E(207mg，0.92mmol)溶解在5ml无水乙腈中。加入化合物1B(294mg，1mmol)，然后加入碳酸铯(600mg，1.84mmol)。反应物在室温下搅拌2小时，过滤并浓缩。通过闪式柱色谱层析纯化得到标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，6.72(s，1H)，4.76(s，2H)，4.22(s，2H)，2.17(s，3H)，3.63(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)。MS m/z 482(M+1)。

制备{2，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物1)

将溶解在5ml THF和1ml水中的化合物1F(360mg，0.75mmol)用氢氧化锂一水合物(95mg，2.25mmol)处理；在室温下搅拌1小时。将反应混合物用2N HCl酸化至大约pH 3。然后将反应物提取到乙酸乙酯(2×20ml)中。有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，轻轻倒出并浓缩。标题化合物在氯仿/己烷中重结晶。

mp173-176℃；IR(薄膜)cm^-1：2928，1732，1328，1113；400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.97(s(br)，1H)、8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，6.69(s，1H)，4.63(s，2H)，4.22(s，2H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H)，6.00(s，2H)，2.04(s，3H)；MS m/z 468(M+1)。分析计算C₂₂H₂₀F₃NO₃S₂ C，56.52；H，4.31；N，3.00；实测值：C，56.55；H，4.31；N，2.94.

实施例2

合成[5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基1-苯氧基}-乙酸(化合物2)

制备5-乙基-2-甲基-苯酚(化合物2A)

将1-(5-乙基-2-甲基-苯基)-乙基酮和1-(2-乙基-5-甲基-苯基)-乙基酮3∶1的混合物(J.Chem.Soc.，152，1123)(3.6g，22mmol)、间-氯过苯甲酸(8.4g，29mmol)和对甲苯磺酸(0.5g，2.6mmol)在100mL二氯甲烷中加热回流20小时。将反应物冷却并用KI(aq.)(2×75mL)、NaHSO₃(2×75mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。所得到的残渣溶解在Et₂O中并用饱和NaHCO₃(1×75mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩得到3.2g纯度足够接下来使用的粗品。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz)，6.83(s，1H)，6.80(s，1H)，2.51(q，2H，J 7.6Hz)，2.37(q，2H，J＝7.6Hz)，2.23(s，6H)、2.01(s，6H)、1.10(t，3H，J＝7.6Hz)，1.08(t，3H，J＝7.6Hz)。然后将粗品溶解在MeOH(75mL)中，加入K2CO3(2.5g，18mmol)并搅拌15分钟。然后，将反应混合物过滤，收集滤液并真空浓缩。将残渣溶解在Et₂O中并用2M HCL(1×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂得到程度足够接下来使用的标题化合物及其regioisomer的3∶1混合物。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.87(d，1H，J＝7.3Hz(标题化合物))，6.85(d，1H，J＝7.3Hz)，6.54(s，1H，(标题化合物))，6.46(d，2H，J＝7.3Hz)，2.44(m，4H)，2.37，2.00(s，6H)，1.06(m，6H)。

制备5-乙基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物2B)

以化合物3A中描述的类似的方法由2A制备2B，通过闪式柱色谱层析(梯度洗脱：100％己烷-20％EtOAc/己烷)纯化，然后在CHCl3/己烷中重结晶后，得到0.8g(29％)标题化合物单一的regioisomer。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.36(s，1H)，6.77(s，1H)，2.67(q，2H，J＝7.4Hz)，2.05(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.4Hz)；MS m/z 194(M+1)。

制备(5-乙基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2C)

以化合物3B中描述的类似的方法由2B制备2C，得到1.1g(95％)纯度足够接下来使用的标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.46(s，1H)，6.90(s，1H)，4.87(s，2H)，3.65(s，3H)，2.72(q，2H，J＝7.5Hz)，2.13(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.5Hz)。

制备(5-乙基-4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2D)

以化合物3C中描述的类似的方法由2C制备2D，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：100％己烷-30％EtOAc/己烷)后，得到0.3g(32％)标题化合物。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.09(s，1H)，6.72(s，1H)，4.81(s，2H)，3.64(s，3H)，2.55(q，2H，J＝7.5Hz)，2.05(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)；MS m/z241(M+1)。

制备{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物2E)

以化合物1F中描述的类似的方法，将化合物2D与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶联，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：100％己烷-30％EtOAc/己烷)后，得到标题化合物(0.24g，59％)黄色固体。IR(薄膜)cm^-1：1749，1326；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.19(s，1H)，6.68(s，1H)，4.77(s，2H)，4.24(s，2H)，3.36(s，3H)，2.54(q，2H，J＝7.7Hz)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；MS m/z 496(M+1)；分析计算C₂₄H₂₄F₃N₁O₃S₂ C，58.17；H，4.88；N，2.83；实测值：C，58.19；H，4.80；N，2.76。

制备{5-乙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物2)

以化合物1中描述的类似的方法，将化合物2E皂化，在CHCl₃/己烷中重结晶后，得到标题化合物(0.12g，96％)的淡黄色固体。mp 169-171℃；IR(薄膜)cm^-1：1736，1325；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(s，1H)，6.66(s，1H)，4.65(s，2H)，4.23s，2H)，2.54(q，2H，J＝7.6Hz)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；MS m/z 482(M+1)；分析计算C₂₄H₂₄F₃N₁O₃S₂0.5H₂O C，56.31；H，4.73；N，2.86；实测值：C，56.53；H，4.69；N，2.68。

实施例3

合成{5-异丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物3)

制备5-异丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物3A)

5-异丙基-2-甲基-苯酚(10g，67mmol)、硫氰酸钠(15.6g，214mmol)和溴化钠(6.8g，66mmol)的MeOH(40mL)溶液通过在0℃快速搅拌下，在30分钟内滴加溴的MeOH(40mL)溶液进行处理。溴甲烷后，将反应混合物在50℃下加热45分钟。冷却反应混合物并真空浓缩至大约20mL。所得到的残渣溶解在EtOAc并过滤。收集滤液并用Na₂SO₄(1×50mL)、盐水干燥(1×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空除去溶剂。通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：5％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷-55％EtOAc/己烷)得到标题化合物(7.9g，57％)的黄色油状物。mp 72-75℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.0(s，1H)，7.37(s，1H)，6.81(s，1H)，3.31(m，1H)，2.04(s，3H)，1.14(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 208(M+1)。

制备(5-异丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物3B)

将5-异丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(3.0g，14mmol)、溴乙酸甲酯(0.90g，15.4mmol)和碳酸铯(6.8g，21mmol)的乙腈(50mL)溶液在60℃下加热3小时。然后将PS-Trisamine净化树脂加到温热的溶液中并再加热30分钟。冷却反应混合物并过滤。收集滤液，用100mL乙醚稀释，用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂。得到3.8g(94％)程度足够接下来使用的标题化合物的橙色固体。mp 67-69℃；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.46(s，1H)，6.88(s，1H)，4.91(s，2H)3.65(s，3H)，3.31(m，1H)，2.135(s，3H)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 279(M+1)。

制备(5-异丙基-4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物3C)

将(5-异丙基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(3g，10.7mmol)、二硫苏糖醇(2.1g，13.9mmol)和KH₂PO₄(5mL 0.02M溶液)的MeOH(40mL)溶液加热回流1小时后，薄层色谱层析(33％EtOAc/己烷)表明反应结束。冷却反应物并真空浓缩至大约10mL。所得到的残渣用100mL乙醚稀释，用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂。通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：5％EtOAc/己烷-25％EtOAc/己烷-55％EtOAc/己烷)得到标题化合物(2.0g，72％)的黄色油状物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.10(s，1H)，6.64(s，1H)，4.75(s，2H)3.63(s，3H)，3.02(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.05(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 255(M+1)。

制备{5-异丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物3D)

以化合物1F中描述的类似的方法，将3C和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(化合物1B)偶联，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：10％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)后，得到标题化合物(0.66g，82％)的黄色固体。IR(薄膜)cm^-1：2960，1763，1324；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(s，IH)，6.64(s，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，2H)，3.61(s，3H)，3.31(m，1H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，1.08(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 510(M+1)；分析计算C₂₅H₂₆F₃N₁O₃S₂ C，58.92；H，5.14；N，2.75；实测值：C，58.50；H，5.39；N，2.66。

制备{5-异丙基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物3)

以化合物1中所描述的相同的方法皂化3D，在CHCl₃/己烷中重结晶后，得到标题化合物(0.24g，71％)的白色固体。mp 132-134℃；IR(薄膜)cm^-1：1744，1325；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.97(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(s，IH)，6.64(s，1H)，4.67(s，2H)，4.20(s，2H)，3.31(m，1H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，0.93(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 496(M+1)；分析计算C₂₄H₂₄F₃N₁O₃S₂0.1H₂O C，57.96；H，4.90；N，2.82；实测值：C，57.62；H，4.82；N，2.68。

实施例4

合成{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基1)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物4)

制备2，6-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物4A)

以化合物3A中描述的类似的方法，由2，6-二甲基苯酚制备化合物4A。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.96(s，1H)，7.22(s，2H)，2.13(s，6H)。

制备(2，6-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物4B)

以化合物3B中描述的类似的方法，由化合物4A制备化合物4B，得到2.5g(46％)纯度足够接下来使用的标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.11(s，2H)，4.41(s，2H)，3.63(s，3H)，2.14(s，6H)。

制备(4-巯基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物4C)

以化合物3C中描述的类似的方法，由化合物4B制备化合物4C，闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：100％己烷to 30％EtOAc/己烷)后，得到1.8g(82％)标题化合物。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.90(s，2H)，5.51(s，1H)，4.39(s，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 225(M-1)。

制备{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物4D)

以化合物1F中描述的类似的方法，将化合物4C与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶联，闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：10％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.61g，57％)的黄色固体。mp104-105℃；IR(薄膜)cm^-1：1754，1325；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(s，2H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 482(M+1)；分析计算C₂₃H₂₂F₃N₁O₃S₂ C，57.37；H，4.60；N，2.91；实测值：C，57.43；H，4.55；N，2.94。

制备{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物4)

以化合物1中描述的相同的方法皂化化合物4D，在CHCl₃/己烷中重结晶后，得到标题化合物(0.29g，86％)的淡黄色固体固体。mp 157-158℃；IR(薄膜)cm^-1：1738，1326；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(s，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，6H)；MS m/z 468(M+1)；分析计算C₂₂H₂₀F₃N₁O₃S₂0.2H₂O C，56.09； H，4.36；N，2.97；实测值：C，55.79；H，4.22；N，2.94。

实施例5

合成{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物5)

制备5-甲氧基-2-甲基-苯酚(化合物5A)

将2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(3g，19.7mmol)、甲酸铵(6.2g，99mmol)和钯/碳(900mg^@10％)加到26ml冰乙酸中并在110℃下加热1h。冷却反应物，过滤并用水(100ml)稀释。粗品用氯仿(3×50ml)提取、用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩所得到的溶液，不必进一步纯化即可用于下一步中。MS m/z 139(M+1)。

制备5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物5B)

以实例3A中类似的方法，由化合物5A制备化合物5B。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.13(s，1H)，7.25(s，1H)，6.54(s，1H)，3.77(s，3H)，2.0(s，3H)。MS m/z 196(M+1)。

制备(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物5C)

以化合物3B中类似的方法，由化合物5B制备化合物5C。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.33(s，1H)，6.72(s，1H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.66(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。

制备(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物5D)

以化合物3C中类似的方法，由化合物5C制备化合物5D。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.02(s，1H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)，4.41(s，1H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.02(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。

制备{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物5E)

以化合物3B中类似的方法，由化合物5D制备化合物5E。400MHz ¹H化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)、6.54(s，1H)、4.84(s，2H)，4.20(s，2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.16(s，3H)，1.98(s，3H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δMS m/z498(M+1)。

制备{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物5)

以化合物1类似的方法，由化合物5E制备化合物5。mp 211-213℃；IR(薄膜)cm^-1：2936，1719，1328，1111；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.96(s(br))，1H)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝0.4Hz)，6.53(s，1H)，4.71(s，2H)，4.20(s，2H)，3.73(s，3H)，2.16(s，3H)，1.98(s，3H)；MS m/z 484(M+1)。分析计算C₂₂H₂₀F₃NO₄S₂ C，54.65；H，4.17；N，2.90；实测值：C，54.68；H，4.15；N，2.84。

实施例6

合成{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物6)

制备2-甲氧基-5-甲基-苯酚(化合物6A)

以化合物5A类似的方法，由3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.73(s，1H)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，6.53(s，1H)，6.48(d，1H，d J＝8.1Hz)，3.65(s，3H)，2.10(s，3H)；MS m/z 139(M+1)。

制备2-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物6B)

以化合物3A类似的方法，由化合物6A制备标题化合物。400MHz¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.7(s(br)，1H)，7.15(s，1H)，6.78(1H)，3.73(s，3H)，2.3(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。

制备(2-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物6C)

以化合物3B类似的方法，由化合物6B制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.22(1H)，6.97(s，1H)，4.81(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.34(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。

制备(4-巯基-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物6D)

以化合物3C类似的方法，由化合物6C制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.96(s，1H)，6.71(s，1H)，4.88(s，1H)，4.65(s，2H)，3.67(s，3H)，3.63(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。

制备{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物6E)

以化合物1F类似的方法，由化合物6D制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(s，1H)，6.75(s，1H)，4.70(s，2H)，4.27(s，2H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 498(M+1)。

制备{2-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物6)

以化合物1类似的方法，由化合物6E制备标题化合物。mp165-167℃；IR(薄膜)cm^-1：2904，1747，1504，1326；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.91(s(br)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(s，1H)，6.72(s，1H)，4.59(s，2H)，4.27(s，2H)，3.60(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 484(M+1)。分析计算C₂₂H₂₀F₃NO₄S₂ C，54.65；H，4.17；N，2.90；实测值：C，54.21；H，4.03；N，2.79.

实施例7

制备{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物7)

制备3，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物7A)

以化合物3A中描述的类似的方法，由3，5-二甲基苯酚制备7A。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.61(s，1H)、6.64(s，2H)，2.04(s，6H)。

制备(3，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物7B)

以化合物3B中描述的类似的方法，由化合物7A制备化合物7B，得到2.0g(95％)纯度足够接下来使用的标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d⁶)δ6.63(s，2H)，4.72(s，2H)，3.62(s，3H)，2.08(s，6H)。

制备(4-巯基-3，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物7C)

以化合物3C中描述的类似的方法，由化合物7B制备化合物7C，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：100％己烷-30％EtOAc/己烷)后，得到0.38g(21％)标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.66(s，2H)，4.68(s，2H)，4.20(s，1H)，3.63(s，3H)，2.23(s，6H)。

制备{3，5-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物7D)

以化合物1F中描述的类似的方法，将化合物7C与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶联，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：10％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)后，得到标题化合物(0.62g，79％)的黄色固体。mp 113℃；IR(薄膜)cm^-1；1739，1325：400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，6.69(s，2H)，4.73(s，2H)，4.04(s，2H)，3.63(s，3H)，2.25(s，3H)，1.94(s，3H)；MS m/z 482(M+1)；分析计算C₂₃H₂₂F₃N₁O₃S₂ C，57.37；H，4.60；N，2.91；实测值：C，57.22；H，4.55；N，2.78。

以化合物1F中描述的相同的方法皂化化合物7D，在CHC₁₃/己烷中重结晶后，得到标题化合物(0.22g，76％)的淡黄色固体固体。mp 184-185℃；IR(薄膜)cm^-1：1746，1320；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，6.67(s，2H)，4.61(s，2H)，4.04(s，2H)，2.25(s，6H)、1.94(s，3H)；MS m/z 468(M+1)；分析计算C₂₂H₂₀F₃N₁O₃S₂ C，56.52；H，4.31；N，3.00；实测值：C，56.19；H，4.23；N，2.91。

实施例8

合成{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物8)

制备3-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物8A)

以化合物3A中描述的类似的方法，由3-甲氧基-5-甲基-苯酚制备化合物8A，在CHC₁₃/己烷中重结晶后，得到1.9g(13％)标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.14(s，1H)，6.39(s，2H)，3.79(s，3H)，2.35(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。

制备(3-甲氧基-5-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物8B)

以化合物3B中描述的类似的方法，由化合物8A制备化合物8B，得到2.2g(87％)纯度足够接下来使用的标题化合物。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.60(s，2H)，4.84(s，2H)，3.85(s，3H)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)；MS m/z268(M+1)。

制备(4-巯基-3-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物8C)

以化合物3C中描述的类似的方法，由化合物8B制备化合物8C，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：5％EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)后，得到标题化合物(0.82g，45％)的白色固体。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.46(s，1H)，6.42(s，1H)，4.71(s，2H)，4.24(s，1H)，3.76(s，3H)，3.64(s，3H)，2.16(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。

制备{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物8D)

以化合物1F中描述的类似的方法，将化合物8C与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑偶联，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：5％EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)后，得到标题化合物(0.71g，69％)的黄色固体。IR(薄层)cm^-1：1766，1325；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，6.42(s，1H)，6.37(s，1H)，4.75(s，2H)，4.09(s，2H)，3.74(s，3H)，3.63(s，3H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 498(M+1)。分析计算C₂₃H₂₂F₃N₁O₄S₂ C，55.52；H，4.46；N，2.82；实测值：C，55.30；H，4.44；N，2.73。

制备{3-甲氧基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物8)

以化合物1F中描述的类似的方法皂化化合物8D，在CHCl₃/己烷中重结晶后得到标题化合物(0.14g，49％)的淡黄色固体。mp 164-165℃；IR(薄层)cm^-1：1726，1323；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，6.41(s，1H)，6.35(s，1H)，4.62(s，2H)，4.08(s，2H)，3.73(s，3H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 484(M+1)。分析计算C₂₂H₂₀F₃N₁O₄S₂C，54.65；H，4.17；N，2.90；实测值：C，54.12；H，4.06；N，2.69。

实施例9

合成{2-异丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物9)

制备2-异丙基-5-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物9A)

以化合物3A类似的方法制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.9(s(br)，1H)，7.37(s，1H)，6.86(s，1H)，3.23(m，1H)，2.38(s，3H)，1.12(d，6H，J＝7.1Hz)；MS m/z 208(M+1)。

制备(2-异丙基-5-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物9B)

以化合物3B类似的方法，由化合物9A制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.41(s，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H)，3.65(s，3H)，3.20(m，1H)，2.38(s，3H)，1.1(d，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 280(M+1)。

制备(2-异丙基-4-巯基-5-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物9C)

以化合物3C类似的方法，由化合物9B制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.37(s，1H)，6.86(s，1H)，5.0(s，1H)，4.85(s，2H)，3.68(s，3H)，3.23(m，1H)，2.28(s，3H)，1.12(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 255(M+1)。

制备{2-异丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物9D)

以实施例1F类似的方法，由化合物9C制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，6.94(s，1H)，6.74(s，1H)，4.76(s，2H)，4.17(s，2H)，3.63(s，3H)，3.1(m，1H)，2.24(s，3H)，1.93(s，3H)，.96(d，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 510(M+1)。

制备{2-异丙基-5-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物9)

以化合物1类似的的方法，由化合物9D制备标题化合物。mp168-171℃；IR(薄膜)cm^-1：2956，2583，1749，1326；400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.94(s(br)，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(s，1H)，6.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.18(s，2H)，3.11(m，1H)，2.27(s，3H)，1.95(s，3H)，0.98(d，6H，J＝7.2Hz)；MS m/z 496(M+1)。分析计算C₂₄H₂₄F₃NO₃S₂ C，58.17；H，4.88；N，2.83；实测值：C，57.73；H，4.62；N，2.75。

实施例10

合成{2，6-二异丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5yl甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物10)

制备2，6-异丙基-4-氰硫基-苯酚(化合物10A)

以化合物3A类似的方法制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.8(s，1H)，7.22(s，2H)，3.25(m，2H)，1.1(d，12H，J＝7.2Hz)；MS m/z 236(M+1)。

制备(2，6-二异丙基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物10B)

以化合物3B类似的方法，由化合物10A制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.37(s，2H)，4.44(s，2H)，3.68(s，3H)，3.23(m，2H)，1.12(d，12H，J＝6.8Hz)；MS m/z 308(M+1)。

制备(2，6-二异丙基-4-巯基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物10C)

以化合物3C类似的方法，由化合物10B制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d₆)δ7.37(s，2H)，4.88(s，1H)4.49(s，2H)，3.7(s，3H)，3.23(m，2H)、1.12(d，12H，J＝6.8Hz)；MS m/z 283(M+1)。

制备{2，6-二异丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物10D)

以化合物1F类似的方法，由化合物10C制备标题化合物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，8.4Hz)，7.00(s，2H)，4.3(m，4H)，3.66(s，3H)，3.13(m，2H)，2.04(3H)，1.01(d，12H，J＝7.2Hz)；MS m/z 538(M+1)。

制备{2，6-二异丙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物10)

以化合物1类似的方法，由化合物10D制备标题化合物。mp 161-163℃；IR(薄膜)cm^-1：2966，1739，1438，1323；400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.93(s(br)，1H)，7.8(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.00(s，2H)，4.32(s，2H)，4.2(s，2H)，3.12(m，2H)，2.03(s，3H)，1.01(d，12H，J＝7.2Hz)；MS m/z 524(M+1)。分析计算C₂₆H₂₈F₃NO₃S₂ C，59.64；H，5.39；N，2.67；实测值：C，58.82；H，5.54；N，2.48.

实施例11

合成2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基]-丙酸(化合物11)

制备2-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(11A)

1).将(4-苄氧基-苯基)-乙酸(10g，41mmol)溶解在MeOH(100mL)中并用H₂SO₄(5mL)处理。将反应混合物回流过夜。将MeOH蒸发掉，残渣用水和乙醚稀释。分离两层，水层用乙醚(2×30mL)提取。合并的有机物MgSO₄干燥并浓缩得到产物(10.24g，97％)的白色结晶。

MS：257(M+1)⁺

2).向NaH(2.34g，58.5mmol)的THF(150mL)悬浮液中加入上述酯(5.0g，19.8mmol)的THF(50mL)溶液，然后滴加甲基碘甲烷(6.65g，47mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)并分离水层。水层用乙醚(2×50mL)提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并蒸发得到所需要产物11A(4.37g，79％)的黄色固体。

MS：258(M+1)⁺

制备2-(4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物11B)

1).将化合物11A(2.08g，7.31mmol)溶解在MeOH(50mL)中并通过20％Pd/C催化进行氢化处理。17h后，过滤反应混合物并蒸发滤液得到所需要产物的白色固体(1.85g，100％)。

2).将上述得到的苯酚化合物(1.0g，5.15mmol)溶解在二噁烷(10mL)中，然后加入Et₃N(1.04g，10.3mmol)、DMAP(63mg，0.52mmol)和二甲基硫代氨基甲酰氯(0.76g，6.18mmol)。将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。分离两层，水层用EtOAc(2×50mL)提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并浓缩得到所需要产物11B的棕色油状物(1.61g，100％)。

MS：282(M+1)⁺

制备2-(4-巯基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物11C)

1).化合物11B(1.61g，5.15mmol)在十四碳烷(20mL)中加热回流过夜。冷却至室温后，滗析掉溶剂，残渣用己烷洗涤。将残渣溶解在EtOAc(100mL)中并用H₂O洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩得到产物的棕褐色固体(0.15g)。从第一次滗析出十四碳烷中收集到更多的结晶(0.39g)。反应的总收率为34％(0.54g)。

MS：282(M+1)⁺

2).上述产物(0.54g，1.92mmol)立即溶解在MeOH(5mL)中并用NaOMe(0.114g，2.11mmol)处理。将反应混合物加热回流过夜，MS表明出现所需要的产物11C。将反应物冷却至室温并不必纯化即可用于下一步中。

MS：209(M+1)⁺

制备2-甲基-2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物11)

1).向上述混合物中加入氯化物1B(0.25g，0.86mmol)的MeOH(10mL)溶液，所得到的溶液加热回流过夜。然后通过旋转蒸发除去溶剂，残渣溶解在EtOAc(50mL)中并用H₂O洗涤。溶剂用MgSO₄干燥并浓缩得到粗品油状物。通过硅胶色谱层析纯化，用EtOAc/己烷洗脱得到纯品(0.22g，24％)的黄色油中午。

MS：466(M+1)⁺

2).将上述甲酯(0.22g，0.4mmol)溶解在THF(10mL)中并用LiOH.H₂O(0.1g，2mmol)处理。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温并用HCl(1N)水溶液中和。除去溶剂，过滤出固体并用EtOAc洗涤。滤液用MgSO₄干燥并蒸发得到所需要产物11的黄色固体(0.17g，96％)。

MS：452(M+1)⁺，CHN：计算值：C 58.52，H 4.46；N 3.10；实测值：C 58.65，H 4.33；N 3.04。

实施例12

合成2-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环丙羧酸(化合物12)

制备2-苯基-环丙羧酸甲酯(12A)

将2-苯基-环丙羧酸(5g，30.86mmol)溶解在MeOH(100mL)中并用H₂SO₄(2mL)处理。将反应混合物回流过夜。蒸发MeOH，残渣用水和乙醚稀释。分离两层，水层用乙醚(2×30mL)提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并浓缩得到产物12A(5.3g，97％)的白色结晶。

MS：177(M+1)⁺

制备2-(4-氯磺酰基-苯基)-环丙羧酸甲酯(化合物12B)

将氯磺酸(10mL)冷却至0℃。然后在30分钟内加入化合物12A(2.0g，11.36mmol)。将混合物在室温下搅拌3h并倾入冰(100g)中。用乙醚(2×100mL)提取该混浊的溶液。提取物用硫酸镁干燥并浓缩得到褐色油状物，该油状物通过短硅胶垫后得到所需要的产物12B(2.96g，95％)的白色滤饼。

NMR(¹H，CDCl₃)：δ7.95(2H，m)，7.29(2H，m)，3.74(3H，s，2.68(1H，m)，2.03(1H，m)，1.78(1H，m)，1.41(1H，m)。

制备2-(4-巯基-苯基)-环丙羧酸甲酯(化合物12C)

将上述产物12B与锡粉(4.4g，37.7mmol)一起在MeOH(10mL)和4MHCl/二噁烷(10mL)中回流。3h后，将反应混合物与CH₂Cl₂(100mL)一起倾入冰中。分离两相，水层用CH₂Cl₂(2×50mL)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到硫醇化合物12C的黄色油状物(1.06g，70％)。

MS：207(M-1)⁺

制备2-[4-(4-甲基-2-对甲苯基-噻唑-5-基硫烷基)-苯基]-环丙羧酸甲酯(化合物12D)

将化合物12C(1.06g，5.09mmol)与氯化物1B(1.3g，4.4mmol)和CS₂CO₃(3.3g，1.07mmol)一起溶解在乙腈(80mL)中。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(50mL)和H₂O并继续再搅拌5min。分离两层，水层用乙醚(2×100mL)提取。合并的有机物用MgSO₄干燥并浓缩至油状物。粗品通过柱色谱层析纯化，用EtOAc和己烷洗脱得到所需要的产物12D的深黄色油状物(1.1g，47％)。

MS：464(M+1)⁺

制备1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环丙羧酸(化合物12)

向上述甲基酯，化合物12D(0.38g，0.82mmol)的MeOH(7mL)和THF(7mL)溶液中加入LiOH.H₂O(69mg，1.64mmol)。回流过夜后，将溶液冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。残渣溶解在水中并用1N HCl中和。用EtOAc(3×50mL)提取该混浊的溶液，提取物用MgSO4干燥并浓缩.粗品通过色谱层析纯化得到黄色固体，进一步用乙醚洗涤得到所需要产物的淡黄色结晶(116mg，31％)。

MS：450(M+1)⁺。

实施例13

合成1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-环丙羧酸(化合物13)

制备1-苯基-环丙羧酸甲酯(化合物13A)

按照实施例12A的方法，通过用化合物1-苯基-环丙羧酸代替2-苯基-环丙羧酸制备化合物13A。制备化合物13A的收率是定量的。MS：177(M+1)⁺。

制备1-(4-氯磺酰基-苯基)-环丙羧酸甲酯(化合物13B)

类似于化合物12B制备化合物13B。57％收率。MS：239(M-Cl)⁺。

制备1-(4-巯基-苯基)-环丙羧酸甲酯(化合物13C)

类似于化合物12C制备化合物13C。

制备1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基)-环丙羧酸甲酯(化合物13D)：

类似于化合物12D，利用粗品化合物13C来制备化合物13D。2步收率为12％。15D的MSr：464(M+1)⁺。

制备1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环丙羧酸(化合物13)：

类似于化合物12制备化合物13。制备化合物13的收率为54％。MS：450(M+1)⁺。

实施例14

合成1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环戊羧酸(化合物14)

制备1-苯基-环戊羧酸甲酯(化合物14A)

按照实施例12A的方法，通过用1-苯基-环戊羧酸代替2-苯基-环丙羧酸制备化合物14A。制备化合物14A的收率是定量的。MS：205(M+1)⁺。

制备1-(4-氯磺酰基-苯基)-环戊羧酸甲酯(化合物14B)

类似化合物12B制备化合物14B。50％收率。MS：267(M-Cl)⁺：

制备1-(4-巯基-苯基)-环戊羧酸甲酯(化合物14C)

类似化合物12C制备化合物14C。

制备1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环戊羧酸甲酯(化合物14D)

类似化合物12D，利用粗品化合物14C制备化合物14D。2步骤的收率为31％。14D的MS：492(M+1)⁺

制备1-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环戊羧酸(化合物14)

类似化合物12制备化合物14，收率80％。MS：478(M+1)⁺。

实施例15

合成4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸(化合物15)

制备4-甲基-4-苯基-戊酸甲酯(化合物15A)

通过在Pd/C(10％)催化下氢化相应的丁烯酸酯制备化合物15A，收率为93％。MS：221(M+1)⁺。

制备4-(4-氯磺酰基-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(化合物15B)

类似化合物12B制备化合物15B，收率为85％。MS：283(M-Cl)⁺。

制备4-(4-巯基-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(化合物15C)

类似化合物12C制备化合物15C。

制备4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸乙酯(化合物15D)

类似化合物12D，利用粗品化合物15C制备化合物15D。2步的收率为21％。17D的MS：508(M+1)⁺。

制备4-甲基-4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-戊酸(化合物15)

类似化合物12制备化合物15。制备化合物15的收率为38％。MS：480(M+1)⁺。

实施例16

合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基1-苯氧基}-丙酸(化合物16)

制备3-苯氧基-丙酸甲酯(化合物16A)

化合物16A是通过商业渠道由Aldrich of Milwaukee，Wisconsin获得的。

制备3-(4-氯磺酰基-苯氧基)-丙酸甲酯(化合物16B)

类似化合物12B制备化合物16B。收率为69％。

制备3-(4-巯基-苯氧基)-丙酸甲酯(化合物16C)

类似化合物12C制备化合物16C。

制备3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸甲酯(化合物16D)

类似化合物12D利用粗品化合物16C制备化合物16D。制备化合物16D的收率为49％。MS：211(M-1)⁺。

合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-丙酸(化合物16)

通过用浓HBr处理所述酯制备化合物16，收率为17％。MS：454(M+1)⁺。

实施例17

合成2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸(化合物17)

制备2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17A)

类似化合物11A制备17A。MS：209(M+1)⁺。

制备2-(4-氯磺酰基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17B)

类似化合物12B制备17B。收率为39％。MS：271(M-Cl)⁺。

制备2-(4-巯基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17C)

类似化合物12C制备17C。以未纯化油状物形式使用。MS：239(M-1)⁺。

制备2-{3-甲氧基-4-[甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-2-甲基-丙酸甲酯(化合物17D)

类似化合物12D制备化合物17D。闪式柱纯化后收率为12％。MS：496(M+1)⁺。

制备2-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-甲基-丙酸(化合物17)

类似化合物12制备化合物17。制备化合物17的收率为50％。MS：482(M+1)⁺。

实施例18

合成3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸(化合物18)

制备3-甲基-3-苯基-丁酸甲酯(化合物18A)

类似化合物11A制备18A。收率为96％。MS：179(M+1)⁺。

制备2-甲基-2-苯基-丙-1-醇(化合物18B)

类似化合物1A制备18B。收率定量。MS：133(M-H₂O)⁺。

制备3-甲基-3-苯基-丁腈(化合物18C)

在0℃搅拌下，向溶解在CH₂Cl₂和三乙胺中的化合物18B的溶液中加入甲基磺酰氯。混合物在室温下搅拌4hr。然后用CH₂Cl₂稀释并用1×sat.NH₄Cl、1×盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂，得到2.68g(88％)甲基磺化化合物。

将上面得到的甲基磺化中间体溶解在DMSO中并加入氰化钠。混合物100℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释并用乙醚分层。分离两层，水层用乙醚提取。合并的有机层MgSO₄干燥并浓缩得到粗品的油状物。通过硅胶色谱层析纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到所需要化合物18C的澄清的油状物(0.26g，26％)。

MS：160(M+1)⁺。

制备4-(2-氰基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰氯(化合物18D)

类似化合物12B制备18D。收率71％MS：222(M-Cl)⁺。

制备3-(4-巯基-苯基)-3-甲基-丁腈(化合物18E)

类似化合物12C制备18E。收率92％。MS：252(M+1)⁺。

制备3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁腈(化合物18F)

类似化合物12D制备化合物18F。闪式柱色谱层析后收率为20％。MS：447(M+1)⁺。

制备3-甲基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丁酸(化合物18)

向在搅拌下的化合物18F的2-甲氧基乙醇溶液中加入30％NaOH溶液。将混合物加热回流过夜。真空除去溶剂得到粗品的暗色油状物。通过硅胶色谱层析纯化，用15％EtOAc/己烷洗脱得到所需要化合物18的黄色固体(0.014g，8％)。MS：466(M+1)⁺。

实施例19

合成3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物19)

制备3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物19A)

将2，4-二甲氧基苯甲醛的THF溶液加到0℃搅拌下的氰化钠和三乙基膦酰乙酸盐(酯)(phosphonoacetate)的THF溶液中。15min后，加入水，混合物在室温下搅拌2hr。分离两次，水层用乙醚提取。合并的有机层用MgSO₄干燥并蒸发得到定量收率的黄色油状物。MS：237(M+1)⁺。

然后，通过在Pd/C(10％)催化下氢化不饱和油状物制备化合物19A，收率88％。MS：239(M+1)⁺。

制备3-(5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物19B)

类似化合物12B制备19B。收率52％。MS：301(M-Cl)⁺。

制备3-(5-巯基-2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物19C)

类似化合物12C制备19C。以非纯化油状物形式使用。MS：271(M+1)⁺。

制备3-{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物19D)

类似化合物12D制备化合物19D。闪式柱色谱层析后收率为45％。MS：526(M+1)⁺。

制备3-{2，4-二甲氧基-5[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物19)

类似化合物12制备化合物19。制备化合物的收率为54％。MS：498(M+1)⁺。

实施例20

合成3-{2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物20)

制备3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物20A)

类似化合物19A制备20A。收率94％。MS：239(M+1)⁺。

制备3-(4-氯磺酰基-2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物20B)

类似化合物12B制备20B。收率88％。MS：301(M-Cl)⁺。

制备3-(4-巯基-2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物20C)

类似化合物12C制备20C。以非纯化油状物形式使用。MS：271(M+1)⁺。

制备3-[2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基]-丙酸乙酯(化合物20D)

类似化合物12D制备化合物20D。闪式柱色谱层析后收率为26％。MS：526(M+1)⁺。

制备3-[2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸(化合物20)

类似化合物12制备化合物20。制备化合物20的收率为98％。MS：498(M+1)⁺。

实施例21

合成{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]}-乙酸(化合物21)

制备(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(化合物21A)

类似化合物12A制备21A。定量收率。MS：211(M+1)⁺。

制备(5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(化合物21B)

类似化合物12B制备21B。收率为83％。MS：307(M+1)⁺。

制备(5-巯基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(化合物21C)

类似化合物12C制备21C。以非纯化油状物形式使用。MS：243(M+1)⁺。

制备{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-乙酸甲酯(化合物21D)

类似化合物12D制备化合物21D。闪式柱色谱层析后收率为25％。MS：498(M+1)⁺。

制备{2，4-二甲氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-乙酸(化合物21)

类似化合物12制备化合物21。制备化合物21的收率为82％。MS：484(M+1)⁺。

实施例22

合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物22)

制备3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(化合物22A)

按照实施例1F的方法，利用3-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯制备化合物22A。MS：501(M+1)⁺。

制备3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物22)

按照实施例1的方法，利用化合物22A制备化合物22。MS：487(M+1)⁺。

实施例23

合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(化合物23)

制备3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸甲酯(化合物23A)

按照实施例1F方法，利用3-(4-羟基-苯基)-2-苯基丙酸甲酯制备化合物23A。MS：512(M+1)⁺。

制备3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-苯基-丙酸(化合物23)

按照实施例1F方法，利用化合物23A制备化合物23。MS：498(M+1)⁺。

实施例24

合成3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物24)

制备3-(4-二甲基氨基甲酰基硫烷基-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸甲酯(化合物24A)

将3-(4-羟基-苯基)-2-苯基丙酸甲酯、Et₃N、4-二甲基氨基-吡啶和二甲基硫代氨基甲酰氯在二噁烷中回流16h。除去大部分溶剂后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发得到4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基-丙酸甲酯，不必进一步纯化即可在下一步中使用。

将4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基-丙酸甲酯的THF溶液滴加到回流的十四碳烷溶液中，再回流3小时。冷却至室温后轻轻倒出溶剂，所得到的油状物用己烷洗涤几次。通过闪式柱色谱层析纯化后得到化合物24A。MS：333(M+1)⁺。

制备3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基)-2-吡咯-1-基-丙酸(化合物24)

将化合物24A在MeOH和NaOH中的溶液回流5h。然后加入5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，混合物再回流1小时。除去溶剂，粗品通过闪式柱色谱层析纯化，得到化合物24。

MS：503(M+1)⁺。

实施例25

合成2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物25)

制备(2-氨基-4-羟基-5-甲基苯基)硫代腈(化合物25A)

在30分钟内，向5-氨基-2-甲基苯酚、硫氰酸钠和溴化钠的无水甲醇混合物中滴加溴的甲醇溶液并在0℃下搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠调至pH 7，粗品用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过正相色谱层析纯化得到标题产物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.72(s，1H)，7.10(s，1H)，6.30(s，1H)，5.59(s，2H)，1.98(s，3H)。

制备2-(3-氨基-4-硫氰基-6-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物25B)

以实施例3B类似的方法，在乙腈中用实施例25A的产物溴乙酸甲酯和碳酸铯制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.20(s，1H)，6.28(s，1H)，5.71(s，2H)，4.77(s，2H)，3.71(s，3H)，2.04(s，3H)。

制备2-[5-(乙酰氨基)-4-硫氰基-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(化合物25C)

将实施例25B的产物和乙酸酐的混合物在吡啶中在室温下搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到25C。400MHz ¹H NMR(DMSO-d⁶)δ7.55(s，1H)，6.81(s，1H)，4.90(s，2H)，3.70(s，3H)，2.23(s，3H)，2.07(s，3H)。

制备甲基2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-硫烷基苯氧基]乙酸甲酯(化合物25D)

将实施例25C的产物、二硫苏糖醇和0.2M钾在甲醇中的混合物回流1h。冷却后，加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过正相色谱层析纯化得到标题产物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.26(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，4.81(s，2H)，3.71(s，3H)，2.12(s，3H)，1.95(s，3H)。

制备甲基2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物25E)

以实施例1F类似的方法，由实施例25D的产物、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和碳酸铯在无水乙腈中制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ8.25(s，1H)，7.92(m，3H)，7.68(d，2H)，4.70(s，2H)，4.00(s，2H)，3.81(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，2.02(s，3H)。MSm/z 524.83(M+1)。

制备2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物25)

以实施例1类似的方法，由实施例25E的产物和氢氧化锂一水合物在四氢呋喃/水混合物(10∶1)中制备标题化合物。MS m/z 510.75(M+1)。

实施例26

合成2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基[(1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物26)

制备5-氟-2-甲基苯酚(化合物26A)

将5-氟-2-甲基苯胺在浓硫酸和水中的混合物加热直至得到澄清的溶液，然后冷却至0℃，在15分钟内滴加氰化钠的水溶液，然后倾入沸腾的饱和硫酸铜溶液中并加热15分钟，冷却，用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到高纯度的26A。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ7.05(t，1H)，6.56(m，2H)，4.92(s，1H)，2.19(s，3H)。

制备(2-氟-4-羟基-5-甲基苯基)硫代腈(化合物26B)

以实施例3A类似的方法，由实施例26A的产物、硫氰酸钠、溴化钠和溴在无水甲醇中制备标题化合物。400MHz ¹H NNR(CDCl₃)δ7.35(d，1H)，6.67(d，1H)，5.41(s，1H)、2.22(s，3H)。

制备2-(4-硫氰基-5-氟-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物26C)

以实施例3B类似的方法，由实施例26B的产物、溴乙酸甲酯和碳酸铯在无水乙腈中制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ7.40(d，1H)，6.55(d，1H)，4.68(s，2H)，3.85(s，3H)，2.26(s，3H)。

制备2-(5-氟-2-甲基-4-硫烷基苯氧基)乙酸甲酯(化合物26D)

以实施例3C类似的方法，由实施例26C的产物、二硫苏糖醇和0.2M磷酸二氢钾在无水甲醇中制备标题化合物制备。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.21(d，1H)，6.88(d，1H)5.10(s，IH)、4.84(s，2H)，3.69(s，3H)，2.10(s，3H)。

制备2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物26E)

以实施例1F类似的方法，由实施例26D的产物、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和碳酸铯在15ml无水乙腈中制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.12(d，1H)，6.47(d，1H)，4.63(s，2H)，4.12(s，2H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)。

制备2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物26)

以实施例1类似的方法，由实施例26E的产物和氢氧化锂一水合物在四氢呋喃/水混合物(10∶1)中制备标题化合物。MS m/z 471.72(M+1)。

实施例27

合成2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基乙酸(化合物27)

制备(4-羟基-5-甲氧基-2-甲基苯基)硫代腈(化合物27A)

以实施例6B类似的方法，由2-甲氧基-5-甲基苯酚、硫氰酸钠、溴化钠和溴在甲醇中制备化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.78(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(s，1H)，3.79(s，3H)，2.32(s，3H)。

制备[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯基]硫代腈(化合物27B)

以实施例1F类似的方法，由实施例27A的产物、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和碳酸铯在无水乙腈中制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.14(d，2H)，7.85(d，2H)，7.29(s，1H)，7.25(s，1H)，5.40(s，2H)，3.80(s，3H)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)。

制备2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸甲酯(化合物27C)

将实施例27B的产物和硫化钠在无水甲醇中回流2h，然后冷却并减压浓缩。残渣溶解在无水乙腈中，加入溴乙酸甲酯和碳酸铯。反应混合物在60℃下加热2h，然后冷却并通过Celite^_过滤，浓缩，通过正相色谱层析纯化。400MHz ¹H NMR(CDCl₃)δ8.04(d，2H)，7.70(d，2H)，7.08(s，1H)，6.82(s，1H)，5.23(s，2H)，3.88(s，3H)，3.70(s，3H)，3.52(s，2H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)。MS m/z 498(M+1)。

制备2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸(化合物27)

以实施例1类似的方法，由实施例27C的产物和氢氧化锂一水合物在四氢呋喃/水混合物(10∶1)中制备标题化合物。MS m/z 483.87(M+1)。

实施例28

合成2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)甲氧基)苯硫基]乙酸(化合物28)

制备5-甲氧基-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯二硫化物(化合物28A)

以实施例3C类似的方法，由化合物27B和0.2M磷酸二氢钾在甲醇中制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ68.13(d，4H)、7.88(d，4H)、7.10(s，2H)，6.98(s，2H)，5.38(s，4H)、3.70(s，6H)、2.50(s，6H)、2.25(s，6H)。

制备2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸乙酯(化合物28B)

将实施例28A的产物、三苯基膦、HCl在水和二噁烷中的混合物在60℃下加热12h，然后冷却至室温并真空浓缩。残渣溶解在无水乙腈中，加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯和碳酸铯。反应混合物在室温下搅拌2h，然后通过Celite^_过滤。滤液浓缩并通过正相色谱层析纯化得到标题产物。400MHz ¹HNMR(CDCl₃)δ8.03(d，2H)、7.68(d，2H)、7.15(s，1H)，6.90(s，1H)，5.29(s，2H)、4.25(q，2H)、3.88(s，3H)、2.55(s，3H)、2.44(s，3H)、1.29(t，3H)。

制备2，2-二氟-2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯硫基]乙酸(化合物28)

将实施例28B的产物溶解在甲醇和水的混合物中，然后用氢氧化钠处理。在70℃下搅拌1h后，反应混合物冷却至室温并用1n HCl酸化至pH 3。通过过滤收集白色沉淀物，相继用水和己烷洗涤并真空干燥得到标题产物。MS m/z 520(M+1)。

实施例29

合成1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苄基}吡咯烷-2-羧酸(化合物29)

制备二甲基硫代氨基甲酸O-(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)酯(化合物29A)

在氮环境下，向香草醛的二噁烷溶液中加入二甲基硫代碳酰氯、三乙胺和DMAP。所得到的混合物温热至回流并回流16h，然后用水稀释并用EtOAc提取。合并的提取物用水和盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。残渣通过在MeOH和水中重结晶纯化得到29A的白色固体.(mp 126-127℃)。分析计算C₁₃H₁₅NO₂：计算值：C，55.21％；H，5.48％；N，5.85％；实测值：C，55.17％；H，5.42％；N，5.92％.

制备4-巯基-3-甲氧基苯甲醛(化合物29B)

将化合物29A在氮环境下加热至230-240℃1h，然后冷却至室温。残渣溶解在甲醇中，放置在氮环境下，加入50％氢氧化钠水溶液。所得到的混合物回流16h，冷却至室温，2N HCl酸化至并用EtOAc提取。合并的提取物用饱和无水碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。残渣通过闪式色谱层析纯化(硅胶，10％EtOAc/己烷)得到29B的黄色油状物。

NMR(400Mhz，CDCl₃)δ3.96(s，3H)，4.16(s，1H)、7.32-7.40(m，3H)，9.87(s，1H)。MS：(m+1)169。

制备3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苯甲醛(化合物29C)

在氮环境下，向29B的乙腈溶液中加入氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑，然后加入碳酸铯。所得到的混合物搅拌16h，用水稀释。通过过滤收集沉淀物，干燥，溶解在乙醚中并过滤。滤液真空浓缩，残渣通过闪式色谱层析纯化(硅胶，20％EtOAc/己烷)得到29C的黄色固体。NMR(400Mhz，CDCl₃)δ2.55(s，3H)，3.92(s，3H)，4.74(s，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.68-7.72(m，3H)，8.08-8.11(m，2H)，8.20-8.23(m，1H)，9.89(s，1H)。MS：(m+1)424。

制备1-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苄基}吡咯-2-羧酸甲酯(化合物29D)

在氮环境下，向29C的THF和N，N′-二甲基亚乙基乙脲溶液中加入DL-盐酸甲脯氨酸。所得到的混合物搅拌至澄清，然后滴加冰乙酸并在30分钟内分次加入三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物搅拌16h，用水淬灭并用EtOAc提取。合并的提取物用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。残渣通过闪式色谱层析纯化(硅胶，20％EtOAc/己烷)得到29D的黄色固体。NMR(400Mhz，CDC₁₃)δ2.03-2.20(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)2.51(s，3H)，2.62-2.80(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.79(s，3H)，4.02-4.18(m，2H)4.80(s，2H)，6.68-6.71(m，1/2H)，6.88-6.91(m，1/2H)，7.18(d，J＝7Hz，1/2H)，7.43(d，J＝7Hz，1/2H)7.63-7.69(m，3H)，8.00(d，J＝4，2H)。MS：(m+1)537。

制备1-[{3-甲氧基-4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苄基)吡咯-2-羧酸(化合物29)

向29D的甲醇溶液中加入氢氧化锂一水合物。所得到的混合物温热至回流并回流16h，然后用1N HCl水溶液中和并用水稀释。收集沉淀物，晾干，然后在EtOAc中研制，得到29的白色固体。MS：(m+1)523。

实施例30

合成({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸(化合物30)

制备4-氰硫基-2-甲基-苯酚(化合物30A)

以化合物3A类似的方法制备标题化合物。

400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.1(s，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，2.08(s，3H)。

制备(4-氰硫基-2-甲基-苯氧基)-苯基-乙酸乙酯(化合物30B)

以化合物3B类似的方法，通过将化合物30A与溴-苯基-乙酸乙酯反应制备标题化合物。MS：(m+1)328。

制备(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-苯基-乙酸乙酯(化合物30C)

以化合物3C类似的方法制备标题化合物。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.51(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(m，3H)，7.07(s，1H)、6.99(d，1H，J＝10.5Hz)，6.76(d，1H，J＝10.5Hz)，5.90(s，1H)，5.03(s，1H)，4.04(m，2H)，2.15(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.3Hz)。

制备{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸乙酯(化合物30D)

以化合物IF类似的方法，利用化合物30C和1B制备标题化合物。MS：(m+1)558。

制备({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-苯基-乙酸(化合物30)

以化合物1F中描述的相同的方法皂化30D，在CHCl₃/己烷中重结晶后得到标题化合物的固体。m/z＝530(M+1)。

实施例31

合成{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物31)

制备5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物31A)

以化合物3A类似的方法，由5-氯-2-甲基-苯酚制备标题化合物。MS m/z199(M+)。

制备(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物31B)

以化合物3B类似的方法，由化合物31A制备标题化合物。MS m/z245(M-CN)。

制备(5-氯-4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物31C)

以化合物3C类似的方法，由化合物31B制备标题化合物。MS m/z245(M-1)。

制备{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物31D)

以化合物1F中所描述的类似的方法，将31C和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(化合物1B)偶联，通过闪式柱色谱层析纯化(梯度洗脱：5％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)后，得到标题化合物的黄色固体。MS m/z502(M+1)。

制备{5-氯-2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(化合物31)

以化合物1F中所描述的相同的方法皂化31D，在CHCl₃/己烷中重结晶后，得到标题化合物的固体。MS m/z 488(M+1)。

实施例32

合成2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物32)

制备5-(羟基甲基)-2-甲基苯酚(化合物32A)

在0℃氮环境下，向3-羟基-4-甲基苯甲酸的THF溶液中缓慢地加入硼烷/THF复合物(1.0M溶液)。加完后，让混合物温热至室温，然后在70℃下加热2h，再冷却至室温，缓慢地加入1N HCl(150ml)并在室温下搅拌。真空浓缩反应混合物，然后加入乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到高纯度的32A。400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，6.98(d，1H)，6.77(s，1H)，6.62(d，1H)，5.03(t，1H)，4.39(d，2H)，2.08(s，3H)。

制备5-(甲氧基甲基)-2-甲基苯酚(化合物32B)

在室温搅拌下，向32A的甲醇溶液中缓慢地加入浓硫酸。混合物回流过夜。冷却后，用2N氢氧化钠调至pH 3-4并浓缩，然后加入乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到高程度的32B。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.23(brs，1H)，7.00(d，1H)，6.76(s，1H)，6.62(d，1H)，4.29(s，2H)，3.23(s，3H)，2.10(s，3H)。

制备5-甲氧基甲基-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物32C)

在0℃下，向实施例32B产物、硫氰酸钠和溴化钠的甲醇溶液中滴加溴的甲醇溶液。溴加完后，将反应混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并利用正相色谱层析纯化，得到标题产物。400MHz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.18(brs，1H)，7.46(s，1H)，6.99(s，1H)，4.48(s，2H)，3.32(s，3H)，2.17(s，3H)。

制备(5-甲氧基甲基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物32D)

将实施例32C产物、溴乙酸甲酯和碳酸铯在无水乙腈中的混合物在60℃下加热2h。冷却后，反应混合物通过Celite^_过滤；滤液用乙醚稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到32D。

400MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.58(s，1H)，7.06(s，1H)，4.96(s，2H)，4.50(s，2H)，3.74(s，3H)，3.32(s，3H)，2.22(s，3H)。

制备2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-硫烷基苯氧基]乙酸甲酯(化合物32E)

将实施例32D产物、二硫苏糖醇和0.2M磷酸二氢钾的甲醇溶液在氮环境下回流1h，然后冷却并真空浓缩。所得到的残渣溶解在乙醚中并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并通过正相色谱层析纯化得到标题产物。400MHz¹H NMR(CDCl₃)δ7.17(s，IH)、6.75(s，IH)、4.63(s，2H)，4.44(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(s，IH)、3.40(s，3H)，2.22(s，3H)。

制备2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物32F)

将化合物32E溶解在无水乙腈中，然后加入5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑并加入碳酸铯。混合物在室温下搅拌2h，然后通过Celite^_过滤，浓缩并通过正相色谱层析纯化得到标题产物。400MHz ¹HNMR(CDCl₃)δ7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.21(s，1H)，6.80(s，1H)，4.69(s，2H)，4.48(s，2H)，4.11(s，2H)，3.80(s，3H)，3.37(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)。

制备2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物32)

以实施例1类似的方法，由实施例32F的产物和氢氧化锂一水合物在THF和水中制备标题化合物。MS m/z 498(M+1)。

实施例33

合成(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-环己基)-乙酸(化合物33)：

制备[4-(4-氯磺酰基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯(化合物33A)：

如下制备化合物33A。将氯磺酸冷却至0℃。然后在30分钟内加入(4-苯基-环己基)-乙酸乙酯。混合物搅拌在室温下搅拌3h并倾入冰中(100g)。混浊的用乙醚(2×50mL)提取。提取物用硫酸镁干燥并浓缩得到褐色油状物，通过短硅胶垫后得到所需要的产物。MS 345(M+1)⁺。

制备[4-(4-巯基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(化合物33B)：

将化合物33A与锡粉在MeOH和4M HCl/二噁烷中回流。3h后，反应混合物倾入含冰和CH₂Cl₂中分离两相，水层用CH₂Cl₂提取。并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗品硫醇。将乙酯全部转化为甲酯。MS263(M-1)⁺。

制备(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(化合物33C)：

将化合物33B(上述粗品混合物)与氯化物5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和CS₂CO₃一起溶解在乙腈中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。进入乙醚和水并继续再搅拌5min。分离两次，水层用乙醚提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并浓缩至油状物。粗品通过柱色谱层析纯化，用EtOAc和己烷洗脱得到所需要的产物。MS 520(M+1)⁺。

制备(4-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-环己基)-乙酸(化合物33)：

向33C的MeOH和THF溶液中加入LiOH.H₂O。回流过夜后，将溶液冷却至室温并除去溶剂。残渣溶解在水中并用1N HCl中和。混浊的用EtOAc提取，提取物用MgSO₄干燥并浓缩。粗品通过色谱层析纯化得到所需要的产物。MS 506(M+1)⁺。

生物学测定

在本领域技术人员常用的标准测定方法中已证明本发明化合物具有PPAR调节活性。因此，所述化合物及其包含所述化合物的制剂可用于治疗、预防或控制高胆固醇血症和高脂血症。

A.选择性测定

1.试验A.利用HepG2肝细胞瘤细胞系的瞬时转染测定

用编码hPPARα、hPPARβ或mPPARγ嵌合受体的表达质粒和一种报道基因瞬时转染HepG2细胞，该报道基因含有控制荧光素酶报道基因的激活序列(UAS)上游的病毒E1B启动子的酵母上游。另外，利用质粒pRSVβ-gal控制转染功效。HepG2细胞在补充有10％FBS和1μM非-必需氨基酸的DMEM中生长。第一天，将细胞分到100mm的培养皿中，每个培养皿中分到2.5×10⁶个细胞，在37℃/5％CO₂下培养过夜。第二天，用编码嵌合受体，即荧光素酶报道基因的质粒DNA和β-gal瞬时转染上述细胞。在每个100mm培养皿中，将15μg荧光素酶报道基因(PG5E1b)DNA、15μg Gal4-PPAR嵌合受体DNA、和1.5μg β-gal质粒DNA与1.4ml在试管中的opti-MEM混合。将28μl脂质转染胺-2000试剂加到1.4ml在试管中的opti-MEM中并在室温下培养5min。将稀释的脂质转染胺-2000试剂与DNA混合物合并，并在室温下培养20min。将新鲜的培养基加到各100mm的细胞培养皿中后，将2.8ml脂质转染胺2000-DNA混合物滴加到含有14ml培养基的100mm培养皿中并在37℃下培养过夜。第三天，将100mm培养皿中的细胞用胰蛋白酶消化并平板接种到96孔平板中。每孔150μl培养基中平板接种2.5×104个细胞并加入50μl用培养基稀释的化合物。所加入的试验化合物在50μM-50pM范围。加入化合物后，将平板在37℃下培养24小时。随后，细胞立即用100μl PBS洗涤，细胞溶解并按照生产商的推荐，在EG & GBethold MicroLumat LB96P发光计上，利用Tropix^_的双光荧光素酶试剂盒测定荧光素酶和β-gal活性，利用GraphPad Prism^TM程序获得EC₅₀值。令人惊奇的是，本发明化合物抑制PPARα和PPARβ的活性。因此，本发明化合物应该具有重大意义的治疗高胆固醇血症和高脂血症的应用。本发明化合物的HepG2-hβEC₅₀(″EC₅₀-β″)数据以及Hep G2-hαEC₅₀(″EC₅₀-α″)数据显示于下表2中。

表2

实施例	EC₅₀-βnM	EC₅₀-αnM
实施例	EC₅₀-βnM	EC₅₀-αnM	1	14.4	42
2	361.3	1227.5	1	14.4	42
2	361.3	1227.5	3	1281.0	538
4	23.4	161	3	1281.0	538
4	23.4	161	5	2.3	121
6	1235.0	1391	5	2.3	121
6	1235.0	1391	7	472.5	1338
8	45.3	840	7	472.5	1338
8	45.3	840	9	891.3	5751.5
10	-	-	9	891.3	5751.5
10	-	-	11	48.8	507.3

12	303.5	135
12	303.5	135	13	47.6	1098.2
14	6740.0	992	13	47.6	1098.2
14	6740.0	992	15	-	-
16	1953.2	1229	15	-	-
16	1953.2	1229	17	19.9	5.5
18	803.0	-	17	19.9	5.5
18	803.0	-	19	1124.0	1540
20	34.9	146	19	1124.0	1540
20	34.9	146	21	1246.5	442
22	-	-	21	1246.5	442
22	-	-	23	-	-
24	2000000	2000000	23	-	-
24	2000000	2000000	25	2000000	-
26	.07	170.1	25	2000000	-
26	.07	170.1	27	-	-
28	-	-	27	-	-
28	-	-	29	2000000	-
30	-	-	29	2000000	-
30	-	-	31	105.2	2047.4
32	649.0	625.1	31	105.2	2047.4
32	649.0	625.1	33	2000000	-

B.在hApoA1转基因鼠中，PPAR-β化合物对脂质和人脱辅基白蛋白A1浓度的影响

人apoA1转基因鼠购自Jackson实验室。在控制室温的房间内，允许所有动物随意吃食(Ralston-Purina)和饮水，并从早6点光照开始，进行12h-光照，12h-黑暗循环。在该研究的治疗期，每天在早6-9点，通过管饲法给予指定化合物在1.5％羧甲基纤维素加0.2％吐温-20(CMC-Tween)载体中的悬浮液。对照动物只给予载体。载体的体积为体重的0.25％。每周在所指示的研究日的早晨，在麻醉状态下获得尾血。在试验结束时，采集组织样本(肝、肠、脂肪和肌肉)研究试验化合物对影响脂质代谢基因的作用。本发明各试验化合物显著增加HDL值，大大超过对照动物组观察到的数值。而且，这些化合物导致低于对照组观察到的甘油三酯浓度。在研究结束时(第16天)，本发明化合物显示HDL增加61-123mg/dL，相比之下，对照组增加44mg/dL。类似地，本发明化合物显示HDL与(LDL+VLDL)之比的平均值增加。在研究开始时，该比值为14-18.3。在研究结束时，发现该比值从11.9增至83.9。(对照组从15.5将至11.9)。

制剂

本发明化合物可单独或与一种或多种治疗剂一起施用。例如，这些治疗剂包括治疗、预防或控制高胆固醇血症、高脂血症、肥胖、高血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酸酯血症和高胰岛素血症的其他药物。

因此，所述化合物适合配制成方便给予哺乳动物来预防和治疗所述疾病的制剂。

下列实施例进一步说明本发明提供有代表性的制剂。

制剂1

组分	量
组分	量	配方I-V化合物	0.5-800mg
苯甲酸钠	5mg	配方I-V化合物	0.5-800mg
苯甲酸钠	5mg	等渗盐水	1000mL

将上述组分混合并溶解在盐水中供患者IV给药。

制剂2

组分	量
组分	量	配方1-V化合物0.5	800mg
纤维素，微晶纤维素	400mg	配方1-V化合物0.5	800mg
纤维素，微晶纤维素	400mg	硬脂酸	5mg
二氧化硅	10mg	硬脂酸	5mg
二氧化硅	10mg	糖，糖果	50mg

上述组分混合均匀并压成适用于患者口服给药的片剂。

制剂3

组分	量
组分	量	配方IV化合物	0.5-800mg
干燥淀粉	250mg	配方IV化合物	0.5-800mg
干燥淀粉	250mg	硬脂酸镁	10mg

将上述组分合并并研磨得到适用于填充到给患者用的硬明胶胶囊中的原料。

制剂4

组分	量％wt./(总wt.)
组分	量％wt./(总wt.)	配方IV化合物	1-50
聚乙二醇1000	32-75	配方IV化合物	1-50
聚乙二醇1000	32-75	聚乙二醇4000	16-25
		聚乙二醇4000	16-25

将上述组分通过熔化合并，然后倒入总重量为2.5g的模子中。

尽管说明和描述了本发明具体实例，但这些具体实例并不意味着说明和描述了本发明所有可能的形式。本说明书中所使用的语言是说明性语言而非限制性的，并且可以进行不违背本发明构思和范围的各种改变。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐：

其中：

W为O、S、CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p杂亚环烷基；

X⁰和X¹独立地为O或S；

Ar¹为未取代的或取代的芳基或杂芳基；

R¹、R²、R³和R⁴独立地为烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH₂)_pCF₃、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF₃、-S(O)_p烷基、S(O)_p芳基、-(CH₂)_mOR⁷、-(CH₂)_mNR⁸R⁹、-COR⁷、-CO₂H、-CO₂R⁷或-NR⁸R⁹；

R⁷独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基；

R¹⁰和R¹¹独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基；

m为0-5；

n为0-5；并且

p为0-2；

具有下列附带条件：

并且

当W为O，n＝1并且R⁴为氢时，R¹和R³不为氢或者

R²和R³不为氢。

2.权利要求1的化合物，其中W为O，Ar¹为4-三氟甲基苯基，以及n为1。

3.权利要求1的化合物，其中

W为O；

X⁰和X¹为S；

Ar¹为4-三氟甲基苯基；

R¹、R²、R³和R⁴为氢、低级烷基、低级烷氧基、-(CH₂)_mNR⁸R⁹或-(CH₂)_mOR⁷；

R⁷为烷基；

R⁸和R⁹独立地为氢、烷基或-CO烷基；

R¹⁰和R¹¹为氢；

M为0-5；和

n为1。

4.权利要求1的化合物，其中

W为CR⁵R⁶、-(CH₂)_p亚环烷基或-(CH₂)_p杂亚环烷基；

X⁰和X¹独立地为O或S；

Ar¹为未取代的或取代的芳基或杂芳基；

R⁵和R⁶连接在一起形成3-7元环烷基或环烯基；

R⁷独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基；

R⁸和R⁹独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO₂烷基、-CO₂芳基、-SO₂烷基、-SO₂芳基或连接在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；

m为0-5；

n为0-5；和

p为0-2。

5.权利要求4的化合物，其中

W为CR⁵R⁶、亚环烷基或-(CH₂)-杂亚环烷基；

X⁰和X¹为S；

Ar¹为4-三氟甲基苯基；

R¹、R²、R³和R⁴为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CF₃、-(CH₂)_mOR⁷或-(CH₂)_mNR⁸R⁹；

R⁵和R⁶连接在一起形成3-7元环烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸和R⁹独立地为氢、烷基或-CO烷基；

m为0-5；和

n为0。

6.权利要求4的化合物，其中

W为

或

X⁰和X¹为S；

Ar¹为4-三氟甲基苯基；

R⁷独立地为氢或低级烷基；

R⁸和R⁹各自独立地为氢或低级烷基；

M为0-5；和

N为0。

7.权利要求1或4的化合物，其中：

R²和R³为氢；并且

R¹和R⁴为低级烷基或低级烷氧基.

8.权利要求1或4的化合物，其中：

R²和R³为氢；

R¹为烷基；并且

R⁴为烷氧基。

9.权利要求1或4的化合物，其中：

R²和R³为氢；

R¹为甲基、乙基、异丙基、正-丙基，叔-丁基、正-丁基或异丁基；并且R⁴为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正-丙氧基、叔-丁氧基、正-丁氧基或异丁氧基。

10.化合物选自：

3-[2，5-二甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-丙酸；

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-吡咯-1-基-丙酸；

2-[5-氟-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)]甲硫基)苯氧基]乙酸；

2-[5-甲氧基-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)]甲氧基)苯硫基]乙酸；

2-[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)]甲硫基)苯氧基]乙酸；

(4-{4-[4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基]-噻唑-5-基甲基硫烷基)苯基}环己基)乙酸；及其可药用盐。

11.药物组合物，包含权利要求1、4或10化合物和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

12.一种治疗、预防或控制哺乳动物高脂血症的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用治疗有效量的权利要求1、4或10化合物。

13.一种治疗、预防或控制哺乳动物高胆固醇血症的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用治疗有效量的权利要求1、4或10化合物。

14.一种治疗、预防或控制哺乳动物动脉硬化的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用治疗有效量的权利要求1、4或10化合物。

15.一种制备式I化合物的方法：

该方法包括，将

与

反应，

其中：

W为O、S、CR⁵R⁶、-(CH₂)_p-亚环烷基或-(CH₂)_p杂亚环烷基；

X⁰和X¹独立地为O或S；

Ar¹为未取代的或取代的芳基或杂芳基；

R⁷独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基或芳基；

R¹²为低级烷基；

X为卤素；

m为0-5；

n为0-5；和

p为0-2；

具有下列附带条件：

当W为O，n＝1，Y空缺并且R¹为氢时，R²和R⁴不为氢或者R²和R³不为氢；

当W为O，n＝1，Y空缺并且R²为氢时，R¹和R³不为氢或者R¹和R⁴不为氢；

当W为O，n＝1，Y空缺并且R³为氢时，R¹和R⁴不为氢或者R²和R⁴不为氢；并且

当W为O，n＝1，Y空缺并且R⁴为氢时，R¹和R³不为氢或者R²和R³不为氢。