CN1747728A - 用于改善患有copd和其它疾病的患者的状况的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适合于治疗或预防哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病的治疗组合物的食品补充剂，其包括不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸及其酮酸，对所述哺乳动物的日使用剂量以所述谷氨酸化物及其前体形式的总量计为至少6克、优选9到20克。

Description

用于改善患有COPD和 其它疾病的患者的状况的组合物和方法
技术领域
本发明属于生物化学和医学领域，总地涉及用于改善患有慢性阻塞性肺病和其它急性和慢性疾病的患者的状况的营养学和药学组合物。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)在荷兰和国外都是重要的卫生保健难题。COPD列于死亡原因的第四，并将在2020年成为死亡的主要原因的第三，预期死亡率为每年四百七十万人。每1000人中约有73人被诊断为患有COPD。在荷兰，20％的全体成年人人群中观察到作为COPD的临床特征的肺功能迅速衰弱或肺功能持续降低(1)。此外，与COPD有关的总的医药费是荷兰卫生保健系统的主要负担。COPD的直接费用占荷兰卫生保健预算的1.3％，并期望近期增加60％，主要是由于人口的老龄化(2)。目前，在西方社会中，长期吸烟是超过90％的患者的病因。
COPD为复杂的临床状况，其具有在几个月的观察期内不显著改变的与吸烟、固定的气流限制有关的共同表现(3)。COPD的特征在于通常为不可逆的最大呼气流量降低，和肺的强制排空缓慢(4)。此外，气流阻塞表现出随年龄的异常迅速的进行性退化。虽然可以通过药物延迟其进展，但只能通过外科手术干预和移植(部分地)实现复原。COPD中气流阻塞的存在是由于肺气肿和/或慢性支气管炎(3)。由于类似的气短、咳嗽和哮喘的症状，临床上难以分辨肺气肿与慢性支气管炎。在相当一部分患者中，存在慢性支气管炎或肺气肿的特征的综合。肺气肿通过削弱和破坏肺内的肺泡而引起不可逆的肺损伤。结果是，肺组织的弹性消失，引起气道塌陷并发生气流阻塞。慢性支气管炎为在肺内的较小的气道开始并逐渐发展到较大气道的炎性疾病。其增加气道中的粘液并增加支气管中的细菌感染，该细菌感染又阻碍气流。
COPD患者的最重要的怨叹为用力时和在随后的阶段中在静止时的呼吸困难，和运动耐受力不良。过去十年的研究表明初期肺衰竭并不是这些症状的唯一病因。除气流阻塞和肺泡壁破坏之外，骨骼肌功能障碍也是呼吸困难和运动耐受力不良的重要决定因素(5)。这表明了在COPD的治疗中考虑系统损伤的重要性。为了使COPD治疗和控制的有效性最优化，需要更多地理解引起骨骼肌功能障碍的局部和系统损伤的具体因素，及其相互关系。
在相当数量的患者中存在的(6，7)、以及在许多其它急性和慢性疾病包括老龄化的患者中存在的外周骨骼肌衰弱与四肢不含脂肪物质(FFM)的消耗有关，所述消耗与气流阻塞无关(8)。近年来，证据表明COPD中的运动能力下降与代谢改变有关。相当比例的COPD患者在运动的初期和在极低的劳动强度下发生乳酸性酸中毒(9，10)。乳酸性酸中毒对这些患者是有害的，因为其对它们的有限的换气系统产生了额外的压力。通过呼吸困难的感觉增强，其有可能促进他们运动能力的降低。
最近，得到证据表明，如乳酸盐增加与肌肉氧化酶活性急剧升降之间的相反关系所说明的，COPD患者对运动的乳酸盐响应加快与外周骨骼肌代谢中固有的异常有关(11)。外周骨骼肌中氧化能力到糖分解能力的相对移动为COPD中的主要发现：相应于快收缩型2b/x纤维相对增加的慢收缩型1纤维的比例降低(12-14)。根据这些形态上的变化，在三羧酸循环(柠檬酸合成酶)和脂肪酸的β-氧化(羟脂酰辅酶A脱氢酶)中涉及的酶中发现这种降低的值(11，15)。
稳定的COPD患者中功能后果反映在通过31P-核磁共振技术评价的运动结束时肌肉Pi/PCr比和细胞内酸中毒的显著增加和PCr再合成速率减慢(16，17)。此外，在大多数确诊患有肺气肿的COPD患者中在静止时已经存在腺嘌呤核苷酸代谢的变化和肌肉次黄嘌呤核苷单磷酸(IMP)水平的增加(13，18)。
在COPD患者中发现了与氨基酸谷氨酸(GLU)有关的肌肉氨基酸图形的一致结果。在几种研究中，在静止的COPD患者中发现肌肉GLU水平的严重降低(19-21)。在不同的肌群中出现GLU水平耗尽，例如股四头肌和胫骨前肌(19，20)。此外，在所有的COPD患者中存在肌肉GLU水平的耗尽，其与气流阻塞的严重程度无关，但在患有肺气肿的患者中发生的程度更大(20)。占天然蛋白质中所有氨基酸～10％的GLU为骨骼肌中游离氨基酸储备中浓度最高的氨基酸之一，但在血浆中以较低浓度存在。GLU为最重要的非必要氨基酸之一，其在静止时和运动过程中参与许多重要的代谢过程。
第一，GLU是作为肌肉中最重要的抗氧化剂之一的谷胱甘肽(GSH)的合成中的第一步骤和限速步骤的重要前体。抗氧化剂状态决定其对氧化应激的敏感性，所述氧化应激可通过形成游离的氧自由基诱导肌肉损伤。除非半胱氨酸、甘氨酸或相应的酶受到限制，GSH水平取决于GLU浓度。最近在13名肺气肿患者和25名健康对照受试者中的研究显示，在患者组中肌肉GLU和GSH水平降低(20)。此外，肌肉GLU与患者和对照受试者中的GSH都高度相关。在肺气肿患者的日常生活活动(如进食、运动)中经常存在氧去饱和(22-24)。在这些状况中足够的抗氧化剂水平是特别重要的，因为已知间歇性的氧不足增加氧化应激(25)。因此，增加的氧化应激与降低的肌肉GSH水平的结合可引起抗氧化剂对氧化剂的不平衡并由此诱导肺气肿患者中的肌肉损伤。
第二，在静止和运动过程中，GLU通过多种代谢机制起到保持肌肉中高能磷酸盐的作用。在缺血性和缺氧状况过程中，GLU涉及到通过促进底物磷酸化的厌氧性ATP形成(26)。这些条件已经表明增加了心脏组织和线粒体中的胞内GLU降解。此外，GLU在短时的运动过程中具有建立和保持三羧酸循环中间体的高浓度的作用(27，28)，这通过丙氨酸转氨酶反应(丙酮酸+GLU→丙氨酸+α-酮戊二酸)并消耗GLU实现。
此外，该反应可以将运动过程中积聚的丙酮酸分流到丙氨酸，而不是乳酸，因此，第三，表明其可能对运动的乳酸盐应答中的胞内GLU水平起作用。根据这种假设，COPD患者在运动过程中的早期乳酸性酸中毒实际上与肌肉GLU的减少有关(29)。这表明肌肉GLU水平的改变也可对这些患者中对运动的乳酸盐应答加快有影响。除了基线GLU水平降低之外，低强度的运动引起肌肉GLU状态的进一步降低(21)。
最近的对年轻的健康男性(平均年龄26.7岁)的研究显示，在静止时和在运动过程中，可以通过给予谷氨酸一钠(MSG)成功地提高血浆谷氨酸水平(30，41)。提供过量的谷氨酸引起肌肉GLU浓度增加(41)，和，与静止时相比，在运动过程中另外引起血浆谷氨酸以及天冬氨酸的升高。另外表明运动过程中的增加的谷氨酸可用性改变其在活性肌肉内的转氨基反应中的分布，所述转氨基反应引起丙氨酸水平升高和氨水平降低。
肌肉中的GLU通过细胞内的净蛋白质降解(net protein degradation)产生。此外，必需的支链氨基酸(BCAA)亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸为形成GLU的重要前体。衍生自净蛋白质破坏并被摄入到肌肉储备中的BCAA经历转氨基作用，产生支链酮酸和GLU。在人骨骼肌中BCAA转氨酶活性高。在COPD患者的血浆中已经发现，与健康的同龄对照相比，BCAA的水平降低。最近，我们发现COPD患者血浆中BCAA水平降低完全是由亮氨酸的水平降低引起的，而不是由缬氨酸或异亮氨酸引起的(33)。由于骨骼肌亮氨酸水平没有发现显著变化，所以肌肉亮氨酸对血浆亮氨酸的比增加，表明在这些患者中出现了亮氨酸代谢紊乱。因此，BCAA(特别是亮氨酸的)代谢改变可与肺气肿患者外周骨骼肌中GLU水平降低有关。
在几乎所有含蛋白质的食物中都能找到游离态和结合于蛋白质中的GLU。然而，食物中的GLU具体为其盐，即谷氨酸一钠(MSG)，其通常用于多种食物如肉、鱼、家禽和多种蔬菜上和用于酱油、汤和腌泡汁中，以增进口味。MSG通过淀粉、糖甜菜、糖甘蔗、或糖蜜的工业发酵形成。在发达国家中，MSG的总平均日摄入量约为0.3-1.Og，取决于食物中的MSG含量和个体的口味偏好(34)。
因为已经报告了在MSG摄入之后的几种副作用，已经开始关注向食物中加入MSG(35)。由于在中国厨房中频繁使用MSG，如头痛；恶心；颈后部、前臂和胸的烧灼感；胸痛；和面紧的各种症状的综合被称作中国餐馆综合症。从那以后，已经进行了许多动物和人的研究，以评价MSG摄入的可能的副作用(36-39)。此外，如Scientific Committeefor Food of the Commission of the European Communities(SCF)就JointFAO/WHO Expert Committee on Food Additives(JECFA)已经评价了谷氨酸的安全性并指定了天然谷氨酸及其单钠盐、钾盐、钙盐、和铵盐的“未具体规定的日容许摄入量(ADI)”，因为对人的研究没能确认MSG涉及任何种类的副作用(36)。Federation of American Societies forExperimental Biology(FASEB)和Food and Drug Administration(FDA)的结论没有否认敏感亚种群的存在，但另一方面同意JECFA和SCF的安全评价。因此，不能否认MSG摄取之后产生特定症状的可能性。
据本发明人所知，尽管有上述的研究，但至今还没有提出治疗、预防或其它补救措施，以最终恢复或至少增加COPD患者和其它急性和慢性疾病患者如老龄化患者的骨骼肌中的GLU水平。
因此，本发明的目的是缓解患有COPD和其它急性和慢性疾病包括老龄化的患者的状况，通过提供适当形式的不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物(glutamate)、或一种或多种谷氨酸化物前体，即BCAA：(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸；及其酮酸)用于给药，以增加这些患者骨骼肌中的GLU和/或使GLU降低的状态正常化。
基于同样的原理，本发明的另一个目的是恢复或增加健康人体内特别是肌肉内的谷氨酸化物可用性，而没有现有的技术方法、特别是通过使用谷氨酸一钠的方法增加谷氨酸化物水平的副作用。
发明内容
本发明提供了适合于治疗或预防哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病的组合物，所述组合物包括不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸及其酮酸，相对于所述谷氨酸化物及其前体形式的总量计，用于所述哺乳动物的日剂量为至少6克。在优选实施方案中，所述谷氨酸化物或所述谷氨酸化物前体的量相对于所述谷氨酸化物及其前体形式的总量为9到20克，约为0.12到0.27克/千克体重。
本发明的组合物还适合于恢复或增加例如运动如体育运动过程中或之后的健康人体内、特别是肌肉中谷氨酸化物的可用性。
优选本发明的组合物为食品补充剂的形式，其中优选所述谷氨酸化物或所述谷氨酸化物前体形式的量细分为至多3克的剂量，用于规律给药以实现谷氨酸化物水平持续增加。
在本发明的另一个优选实施方案中，组合物为药学组合物，其中优选所述谷氨酸化物或所述谷氨酸化物前体形式的量细分为至多3克的剂量，用于规律给药以实现谷氨酸化物水平持续增加，该药学组合物进一步包括药学可接受的载体。
本发明的另一个优选实施方案提供不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种在制备用于治疗或预防哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病包括老龄化的药物中的应用，谷氨酸化物选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸，其中药物配制为单位剂量形式，以实现药物活性成分的日剂量为至少6克(其大致相当于至少0.8克/千克体重)，优选9到20克。
本发明的另一个优选实施方案提供不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种在用于增加个体体内特别是肌肉内谷氨酸化物水平的应用，谷氨酸化物选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸。优选的用途包括以例如食品补充剂或预防性制剂的形式用于健康的人，以恢复或增加运动过程中或之后的谷氨酸化物水平。
优选将药学组合物的食品补充剂配制为用于口服或肠胃外给药。在本发明的优选实施方案中，组合物配制为实现谷氨酸化物水平持续增加。
该药学组合物可另外包含一种或多种选自兴奋药、激素、这种激素的类似物、植物激素、这种植物激素的类似物、和抗氧化剂的物质。
在本发明的另一个方面中，提供了预防或治疗哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病包括老龄化的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种，谷氨酸化物选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸。
以下更详细地论述本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1：试验性研究概述：在每30分钟摄入69.4mg GLU/kgBW(GLU2)、每10分钟摄入34.7mg GLU/kg BW(GLU3)、每20分钟摄入69.4mg GLU/kg BW(GLU4)和每20分钟摄入30mg GLU/kgBW(GLU5)之后评价血浆谷氨酸化物浓度。
图2：4名受试者每20分钟连续摄入30mg GLU/kg体重之后的平均血浆GLU浓度。在摄入开始后2小时内达到稳态的GLU浓度。
图3：8名COPD患者和8名健康对照受试者在每20分钟连续摄入30mg GLU/kg体重之后的平均血浆GLU浓度。在GLU摄入开始后的120分钟，在两组中血浆GLU水平都比基线值有显著增加。然而，COPD组中GLU浓度的增加比对照组中的增加低。
图4：当向健康的年轻志愿者的GLU摄取中加入碳水化合物蛋白质食物时，血浆GLU浓度也显著增加到稳态值。
图5：除了GLU浓度之外，全身GLU血浆浓度也在GLU摄入开始后1.5小时内达到稳态值。谷氨酸化物的摄入只在90分钟之后开始。
图6：全身苯丙氨酸(PHE)翻转反映了全身蛋白质破坏。在GLU摄入开始后蛋白质破坏逐渐减少。
图7：全身3-甲基组氨酸(3MH)翻转作为肌原纤维肌肉破坏的标志。在GLU摄入后不到一小时内，肌原纤维蛋白质破坏的减少。
图8：在周期运动之前和过程中，当摄取GLU或水时，COPD组中的血浆3-甲基组氨酸的全身出现速率。谷氨酸化物的摄取消除了当摄取水时观察到的3-甲基组氨酸出现速率的增加。事实上，在运动的第一个10分钟过程中，当摄取谷氨酸化物时，观察到肌原纤维蛋白的破坏减少。
图9：在对照组(图9a)和COPD组(图9b)中尿素浓度从基线值的绝对变化。与基线值相比，健康的对照组和COPD组中都是血浆尿素在GLU摄入后立即降低，但在GLN摄取之后增加。在GLU摄入过程中血浆尿素水平的这种降低一直保持到实验的结束。GLU摄入过程中尿素水平降低反映了蛋白质的合成代谢。
图10：当向健康的年轻志愿者的GLU摄取中加入碳水化合物蛋白质时，在摄入之后血浆尿素浓度也降低。
图11：全身亮氨酸出现速率反映了全身亮氨酸转换，是来自蛋白质破坏和来自其它(非蛋白质)来源的亮氨酸转换的总和。在COPD组和对照组中，谷氨酸化物摄取都诱导了与蛋白质转换无关的全身亮氨酸转换的减少。
图12：当每20分钟摄取30mg GLU/kg体重或等量的水时，COPD组的全身亮氨酸出现速率。在20分钟的第二大恒定工作率循环试验之前和过程中测量受试者(在其在增加运动试验过程中事先得到最大工作负荷的50％下)。谷氨酸化物摄取减少了运动过程中全身亮氨酸翻转的增加。
图13：在健康的对照组中在2个运动回合过程中和之后存在的平均血浆乳酸盐浓度。摄取谷氨酸化物比摄取水引起运动过程中血浆乳酸盐浓度的增加更少。
图14：所有怨叹的概括，包括通常归于中国餐馆综合症的那些抱怨。提供了在GLU摄取之后报告有中度症状的人的百分数。
图15：在摄取GLU之后2小时中国餐馆综合症症状的概括。提供了报告具有中度症状的人的百分数。
发明详述
除非另外说明，如本文中使用的，术语“谷氨酸化物”泛指以高于天然存在的蛋白质如植物、动物或奶蛋白质中的水平(通常每100g蛋白质包含低于10g L-谷氨酸)存在的肽中的L-谷氨酸单元，或溶解在水中得到溶液的游离形式的L-谷氨酸，或以游离形式加入到食物中的干燥L-谷氨酸。
一直在COPD患者的骨骼肌中发现的GLU水平降低、和对谷胱甘肽、蛋白质和能量代谢(参见上述)的可能的消极效果表明了使这些患者中的GLU水平正常化的重要性。理论上可通过静脉内输注或口服补充蛋白质或肽的组分、或游离形式的氨基酸GLU来提高骨骼肌中的GLU水平。然而，由于已经在非常多的COPD患者中观察到骨骼GLU代谢紊乱，优选口服补充是调节GLU代谢的治疗方式。
然而，通常认为当摄取小剂量的GLU时，GLU将主要通过内脏区域吸收用于氧化和转氨基作用，使得系统血浆GLU只有非常小的增加。当发生这种情况时，骨骼肌的GLU浓度不会显著地上升。然而，最近的研究推断，实际上一旦血浆中GLU浓度提高，有可能增加健康志愿者肌肉中的GLU浓度(40)。
因此，需要解决的首重问题是制备能够增加血浆GLU浓度的富集GLU的饮品。为了使用稳定同位素方法研究GLU翻转(合成/破坏)和有关的代谢，有必要开发能够使血浆GLU浓度增加到稳态水平的富集GLU的饮品方案。当使用稳定同位素的连续输注方案时，在可以得到代谢数据之前血浆谷氨酸化物浓度必须处于稳态条件下。
首先，对其中涉及GLU的代谢途径、和主要用于文献中的谷氨酸钠盐的谷氨酸一钠(MSG)的摄取的可能的(经常为假定)的副作用进行了广泛的文献研究。我们推断存在不耐受MSG的敏感人群。随后，我们进行了几种试验性研究(参见图1)，以得到谷氨酸化物的最佳剂量。试验性研究包括富集谷氨酸化物的饮品的连续摄取、和对血浆中谷氨酸化物和相关氨基酸的浓度的评价。
在第一试验性研究中，我们对健康志愿者每30分钟给予80.3mgMSG/kg体重的3.6％ MSG溶液(与Graham(40)所用的剂量相同，但是连续地而不是作为药丸给予)，以得到关于饮品的味道和耐受性的一些信息。其味道非常咸，但耐受性很好。
在第二试验性研究中，我们决定使用纯的谷氨酸化物形式以避免大的钠含量。为了得到与MSG中同样的谷氨酸化物量，向健康志愿者每30分钟提供69.4mg谷氨酸化物/kg体重(2.4％溶液)。采取血样以评价血浆谷氨酸化物水平。数据显示对于达到稳态的血浆谷氨酸化物水平来说，30分钟的间隔太长。
使用同样的谷氨酸化物摄取总量进行第三和第四试验性研究(69.4mg谷氨酸化物/kg体重)，但时间间隔分别为10分钟和20分钟。第四试验性研究的结果具有希望，虽然摄取的谷氨酸化物的总量相当高(614.5m克/千克体重)。
在第五试验性研究中，我们将GLU摄取总量降低到300m克/千克体重的总量。这使得血浆谷氨酸化物浓度增加约500％，并在120分钟内达到稳态(图2)。将该方案用于以下的研究中。
基于这些结果，认为GLU的摄取可能是使COPD中降低的肌肉GLU水平恢复的有效物质。然而，在Graham等人的研究(40)中，使用了高剂量(药丸)的谷氨酸一钠(MSG)(谷氨酸化物的钠盐)，并且几名受试者发生了短暂的与中国餐馆综合症(CRS)有关的头痛。其为偶尔报到的在食用中餐之后的受试者中一组症状(如头痛、胸痛、恶心、呼吸困难)。估计在发达国家中MSG的日均摄入量为0.3-1.0g，但可以偶尔更高(加倍)，取决于个体食物中的MSG含量和个体的口味偏好。
根据本发明，现在发现当使用不同于MSG的谷氨酸化物时，不发生这些副作用，而保留与MSG同样的效力。
本发明的用于治疗或预防COPD和其它急性或慢性疾病包括老龄化的组合物以食品补充剂或药学组合物的形式适当地给予哺乳动物。优选给药为口服给药或肠胃外给药的方式。
当组合物为食物(或营养)补充剂的形式时，后者包括例如美味的成分，其起到作为对个体给药组合物的媒介物、并且可以掩蔽组合物的任何讨厌的味道或质地的作用。食品补充剂可包含一种或几种营养物，包括药物、维生素、药草、激素、酶和/或其它营养物。营养补充剂可包含多个部分，其中多个部分中的每一种为在时间顺序上适合于其消耗的预定时间。对于以例如日剂量为基础对个体给予的本发明的组合物的期望或优选的量，其是指与药学组合物有关的以下所述的剂量。类似量的活性成分(即谷氨酸化物和/或其前体形式)适用于本发明的食品补充剂组合物。
当组合物为药学组合物的形式时，其可以作为用于口服给药的常规形式给药，例如作为片剂、锭剂、糖衣丸和胶囊。然而，在某些情况下，也可优选将组合物配制为口服液体药剂的组合物，如糖浆、鼻喷雾剂、或栓剂。药物也可胃肠外给药，例如通过肌内注射或皮下注射，使用其中将药物溶解于盐水或其它药学可接受的、可注射的组合物中的制剂。
治疗上述病症的有效量取决于通常的因素如要治疗病症的性质和严重程度、哺乳动物的重量、选择的特定化合物、谷氨酸化物本身或其前体形式之一、和处方者的考虑和偏好。活性成分的给药量通常为每剂量至多3克。然而，单位剂量通常包含2到3克。单位剂量通常是每天一次给药，或多次给药，例如每天3次、4次、5次、或6次，更通常为每天4到6次，以使得对于75kg的成人，其总的日剂量为9-20克，即约为0.12到0.27克/千克/天。
非常优选将本发明的谷氨酸化物和/或其前体形式和/或药学可接受的盐以单位剂量组合物的形式给药，如单位剂量口服给药如舌下、直肠、局部或肠胃外(特别是静脉内)给药的组合物。
由混合物制备这种组合物并且使其适当地适合于口服或肠胃外给药，因此其可为片剂、胶囊、口服液体药剂、粉末、颗粒、锭剂、可再分粉末、可注射的和可输注的溶液或悬浮液、或栓剂。优选可口服给药的组合物，特别是成形的口服组合物，因为它们更方便用于一般应用。这种组合物的制备为本领域技术人员公知的，并且可以以常规方法优化，无需运用创造性的技术和过多的试验。
口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量的形式存在，并包含常规的赋形剂如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、和润湿剂。可根据本领域注公知的方法为片剂包衣。
使用的适当的填料包括甘露醇和其它类似试剂。适当的崩解剂包括淀粉衍生物例如羟基乙酸淀粉钠。适当的润滑剂包括例如硬脂酸镁。
可通过混合、填充、制片等常规方法制备这些固体口服组合物。重复的混合操作可使活性剂分布在使用大量填料的那些组合物中。当然，这种操作在本领域中为常规的。
口服液体制剂可为例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆、或酏剂的形式，或可作为用于在使用之前与水或其它适当的媒介物重构的干燥产品存在。这种液体制剂可包含常规的添加剂，例如，助悬剂如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯、或阿拉伯胶；非水媒介物(其可包括食用油)，如杏仁油、分级椰子油、油性酯如甘油或丙二醇或乙醇的酯；防腐剂如对羟基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯；和如果期望的常规的调味剂或着色剂。
口服制剂另外包括控释制剂，其也可用于本发明的实践中。控释制剂可用于给出最初的高剂量活性物质和然后的长时间的稳定剂量、或用于缓慢达到所需的剂量速率、或这些方法的变体。控释制剂也包括常规的持续释放制剂，例如具有肠溶衣的片剂或颗粒。
鼻喷雾剂组合物也是本发明的药物制剂对配合困难的患者如儿童给药的有用的给药方式。这种制剂通常为水性的并包装在将组合物以细雾方式递送到鼻通路中的鼻喷雾器中。
栓剂也是为儿童给药的常规的良好方式并可用于本发明的目的。用于配制栓剂的典型的主要成分包括水溶性稀释剂如聚二醇和脂肪，如可可油和聚乙二醇酯，或这种物质的混合物。
对于肠胃外给药，制备包含化合物和无菌媒介物的流体单位剂量形式。取决于媒介物和浓度，可将化合物悬浮或溶解。通常通过将化合物溶解于媒介物中并在填充到适当的小瓶或安瓿之前无菌过滤并密封制备肠胃外给药用溶液。优选地，也可将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂、和缓冲剂溶解于媒介物中。
以基本上同样的方式制备肠胃外给药用悬浮液，除了将化合物悬浮(代替溶解)在媒介物中和通常通过在悬浮于无菌媒介物中之前暴露于氧化乙烯下杀菌。优选地，在组合物中包括表面活性剂或润湿剂，以促进本发明的化合物的均匀分布。
根据一般惯例，组合物通常附有书写或印刷的说明书，以用于与医疗有关的应用。
在根据本发明治疗COPD和其它患者时，谷氨酸化物和/或前体形式可单独使用或与其它活性物质一起使用。优选选择其它活性物质，以使其优选以协同的方式提高活性，或者通过谷氨酸化物和/或其前体形式之一抑制不希望有的副作用。例如，可用于与药物组合的谷氨酸化物和/或其前体形式之一另外包含一种或多种选自兴奋药、激素、这种激素的类似物、植物激素、这种植物激素的类似物如植物雌激素、和抗氧化剂如植物维生素C和e、类黄酮。
初步研究表明了以下的适当剂量给药速率：在至少2小时过程中每20分钟最大为3g的口服或舌下剂量(PO)。如果需要可服用至多18gPO。
在所有的试验性研究中，20到80岁的患者和健康对照受试者贯穿整个方案，以确定可行性。上述方案没有在任何的研究受试者中引发任何不利的怨叹。参加研究的受试者对给予的口服剂量的耐受性良好，并且能够完成方案。
本发明的组合物可用于治疗患有COPD或其它急性和慢性疾病如慢性心力衰竭、肾衰竭、癌症、脓毒症、急性肝功能衰竭、急性胰炎以及老龄化的个体，以缓解它们的状况和/或增加这些个体骨骼肌中的降低的GLU状态和/或使降低的GLU状态正常化(42-44)，而没有已知当使用类似量的MSG时发生的副作用。确诊的疾病可作广泛地理解，其还包括急性代谢应激状况如外科创伤和损伤，其特征也是肌肉GLU浓度降低(45，46)。本发明的组合物也可用于健康的人，恢复或增加体内特别是肌肉内谷氨酸化物的水平，特别是在运动如体育运动过程中或之后。已经表明，健康的以及患有疾病如COPD的人中的身体运动与骨骼肌GLU浓度降低有关(21、27、47)。
虽然本发明主要描述为用于成人的治疗，如有必要，其也可用于儿童，虽然在儿童的情况中给药速率可能不同。可通过本领域技术人员容易地实现剂量的调整和优化，而无需过分的试验。
通过以下非限制性实施例说明本发明。
材料和方法
在健康的年轻受试者(平均年龄25岁)和老年受试者(平均年龄65岁)、和根据American Thoracic Society guidelines(3)患有中度到重度COPD的患者(1秒钟的强制呼气气流阻塞(FEV1)小于预测值的70％(平均FEV1：预测值的47.5±4.6％)，平均年龄65岁)中使用上述方案检查GLU摄取的代谢结果。因为估计GLU摄取对蛋白质和相关代谢的影响需要稳态条件，因此使用稳定同位素技术给予持续剂量的GLU。研究结果如下所述：
GLU摄取后血浆GLU增加
在年轻的志愿者中每20分钟持续摄取30mg GLU/kg体重(2.4％溶液)产生约500％的血浆谷氨酸化物浓度，并在120分钟内达到稳态(图2)。这表明这种方案的GLU摄取实际引起血浆中GLU浓度的迅速和显著的增加。该结果在随后的对COPD患者和健康的同龄(老年)受试者中得到证实。GLU摄取在两个组中都引起血浆GLU水平的显著增加。有趣的是，在COPD组中，GLU增加的水平显著地比对照组中低(图3)，表明在COPD患者中谷氨酸化物摄入(在内脏区域和/或外周)增加。
为了知道当向谷氨酸化物加入碳水化合物(麦芽糖糊精)乳清蛋白质食物(碳水化合物∶蛋白质∶谷氨酸化物＝5∶2∶5)时是否也存在观察到的游离GLU摄取的结果，在年轻志愿者中进行了试验性研究(图4)。数据表明，当将GLU加入到碳水化合物蛋白质食物中时血浆GLU浓度也显著地增加到稳态值。
血浆和内脏GLU吸收中的GLU出现
为了检查血浆中的这种GLU增加是否实际上是由于与GLU摄取有关的血浆中GLU中出现的增加引起的，使用稳定同位素方法测量年轻受试者补充GLU之前和过程中的血浆中的GLU出现。在摄取开始之后，血浆混合液中的GLU出现迅速增加并在1.5小时内达到稳态(图5)。
据计算，假定抑制内源性GLU的释放到零或没有抑制，在GLU摄取之后GLU的内脏吸收为41％到66％。这些结果表明摄取的GLU的59％到34％事实上进入了系统循环(血浆混合液)。这一发现值得注意，因为至今只能得到表明内脏区域中大得多的GLU吸收的数据。
在静脉内和肠内使用GLU示踪物测量肠内GLU代谢的Matthews和同事的研究表明，肠内输注的GLU在相当程度上在肠中吸收(88％)(48)。肠内GLU吸收的主要途径为氧化，虽然也存在其它氨基酸(如谷氨酰胺)的[15N]-富集的小的增加。由Reeds小组进行了对猪肠内的GLU代谢的进一步研究(49)。他们的结果巩固了Matthews等人得到的结论，即肠内给予的GLU是肠内能量生成的主要底物，因此，肠内GLU摄取的主要部分不会在系统循环中出现。
然而，Matthew和Reeds等人都使用了比我们最近的试验性研究中所用的小得多的吸收后状态中肠内GLU底物的GLU量。在这种情况下，肠对所有的营养物都非常敏感，在达到肠内腔之后这种少量的被标记GLU立即消失。相比之下，在Stegink等人(50)和Ghezzi等人(51)的研究中，其在健康的志愿者中使用不同浓度的谷氨酸一钠形式的GLU，血浆GLU浓度随给予的剂量相应地增加。他们的结果与我们的结果一致，表明在给予更大剂量的MSG或GLU之后，肠对GLU的代谢能力已经达到其最大值，过量的GLU进入系统循环。
全身和肌肉蛋白质代谢
在年轻的健康志愿者中，使用稳定同位素方法测量谷氨酸化物补充过程中的全身蛋白质和3-甲基组氨酸翻转。在GLU补充过程中全身蛋白质破坏速率显著降低(图6)。为了说明肌肉对全身蛋白质代谢的影响，同时测量了肌原纤维蛋白质破坏速率(3-甲基组氨酸翻转)。表现出在GLU摄取过程中的3-甲基组氨酸破坏速率也降低(图7)，表明GLU不仅在全身水平而且在肌肉水平的合成代谢作用。
20分钟过程的第二大周期运动(在增加运动试验过程中事先得到的他们的最大工作负荷的50％)引起3-甲基组氨酸在COPD患者的血浆中出现速率增大，表明运动增加了COPD患者中肌原纤维(肌肉)蛋白质破坏。谷氨酸化物的摄取减小了3-甲基组氨酸的出现速率(图8)，表明谷氨酸化物减少COPD患者在运动过程中的肌原纤维(肌肉)蛋白质破坏。
血浆尿素浓度
在随后的4小时每20分钟摄取30.0mg GLU/kg体重、等克分子的量的对照饮品(29.8mg谷氨酰胺/kg BW)的2.4％溶液或等量的水之后，测量COPD受试者和同龄对照受试者的尿素浓度。使用类似的研究方案在不同的天数以随机方式研究了3种试验饮品。与基线值相比，在健康对照和COPD组中在GLU摄取之后血浆尿素都立即降低，但在GLN摄取之后血浆尿素增加(图9a和b)。在GLU摄取过程中血浆尿素水平的这种降低存在于静止时、恢复运动至少一小时的运动过程中。降低的尿素水平表明摄取的氮保留在体内，而不是如同谷氨酰胺的情况中那样作为废物排出体外。这与以前观察到的谷氨酸化物诱导COPD和健康对照中的蛋白质合成代谢的结果一致。
当在年轻受试者中也向谷氨酸化物加入碳水化合物(麦芽糖糊精)蛋白质食物时，在GLU摄取之后血浆尿素立即降低(图10)。这表明在将GLU作为单一的氨基酸摄取或与碳水化合物蛋白质食物组合摄取时都存在氮的保留。
亮氨酸翻转
在吸收后状态中，与健康的同龄对照相比，COPD患者中在静止时的由亮氨酸示踪物测量的全身亮氨酸翻转增加。在COPD和对照受试者中，谷氨酸化物摄取都诱导与蛋白质转换无关的全身亮氨酸翻转(图11)。
谷氨酸化物摄取还减小COPD和对照组在周期运动过程中的全身亮氨酸翻转的增加(图12)。这也是由于非蛋白来源的亮氨酸翻转增加的减小。这些数据表明，在COPD患者和健康受试者中，谷氨酸化物都降低静止时的非蛋白来源的亮氨酸翻转并减小运动诱导的亮氨酸氧化的增加。
乳酸盐对运动的应答
与摄取水相比，谷氨酸化物摄取使运动过程中COPD组的血浆乳酸盐浓度增加更少(图13)。这表明，谷氨酸化物摄取降低了乳酸盐对运动的应答并由此可降低/延迟该组患者中的肌肉疲劳的发生。
副作用
在实验中，谷氨酸化物的摄取通常为6-7克/小时，持续4-6小时，平均总摄取量至少为30克。因此，这种摄取是估计的MSG日摄入量的30倍。然而，在GLU摄取过程中或之后，COPD患者或健康的同龄对照受试者中没有一个表现出副作用(包括中国餐馆综合症的症状)。
我们在26名健康的志愿者中确认了这种结果，其中主要目的是更广泛地说明上述方案中使用的GLU摄取是否和以何种程度诱导任何的症状，包括CRS的症状。这组受试者每20分钟摄取30mg GLU/kg体重，并在上次摄取之后直到2小时才填写食物耐受性调查表。此外，使用安慰剂(谷氨酰胺)用于比较。在GLU和安慰剂摄取中没有发现怨叹的次数和不是的严重程度有何不同(图14)。此外，少于5％的受试者有被称为中国餐馆综合症的症状(图15)。在GLU和安慰剂之间的这些CRS影响没有显著差别。这些数据表明，在本发明中，GLU令人惊讶地产生比以前使用MSG时所观察到的副作用更好的的结果。
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Claims (11)

1.适合于治疗或预防哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病的组合物，其包括不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸，对所述哺乳动物的日剂量以所述谷氨酸化物及其前体形式的总量计为至少6克。
2.权利要求1的组合物，其包括不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸，对所述哺乳动物的日剂量以所述谷氨酸化物及其前体形式的总量计为9到20克。
3.权利要求1或2的组合物，其为食物补充剂，其中所述谷氨酸化物或所述谷氨酸化物前体的量细分为至多3克的剂量，用于规律给药以实现谷氨酸化物水平持续增加。
4.权利要求1或2的组合物，其为药学组合物，其中所述谷氨酸化物或所述谷氨酸化物前体的量细分为至多3克的单位剂量，用于规律给药以实现谷氨酸化物水平持续增加，药学组合物进一步包括药学可接受的载体。
5.不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种在制备用于治疗或预防哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病的药物中的应用，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸，其中将药物配制为单位剂型以实现药物活性成分的日剂量为至少6克。
6.权利要求5的应用，其中将药物配制为单位剂型以实现药物活性成分的日剂量为9到20克。
7.权利要求4的药学组合物、或权利要求5或6的应用，其配制用于口服给药或肠胃外给药。
8.权利要求4的药学组合物、或权利要求5或6的应用，其配制用于实现谷氨酸化物水平持续增加。
9.权利要求5到8中任一项的应用，其中药物另外包含一种或多种选自兴奋药、激素、这种激素的类似物、植物激素、这种植物激素的类似物、和抗氧化剂的物质。
10.预防或治疗哺乳动物特别是人的COPD和其它急性或慢性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸。
11.不同于谷氨酸一钠的谷氨酸化物和谷氨酸化物前体中的至少一种在制备用于恢复或增加个体体内、特别是肌肉内谷氨酸化物水平的食品补充剂或预防性组合物中的应用，谷氨酸化物前体选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、及其酮酸。
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