CN1745754A - 阿仑膦酸钠包合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是阿仑瞵酸钠包合物及其制剂，是通过制剂技术领域里的环糊精包合技术加工成液、固体包合物，它解决了水溶性问题，并提高其生物利用度、减少胃肠道副作用，阿仑瞵酸钠与环糊精的分子摩尔比范围将在1∶1～100之间。用该包合物可制成口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂等剂型。

Description

阿仑膦酸钠包合物及其制剂

技术领域：

本发明涉及可降低抗骨质疏松药临床副作用的包合物及其制剂。具体地说，本发明所述的抗骨质疏松药是指阿仑磷酸钠(又名阿屈酸酯钠)，本发明所述的包合物是指通过制剂技术领域里的环糊精包合技术加工而成的液、固体包合物。

背景技术：

阿仑磷酸钠是一种白色类白色结晶性粉末。在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。它是新一代骨质疏松症治疗药。

骨质疏松症是由于骨的代谢失衡，骨吸收大于骨形成所致。目前广泛采用的治疗方法是雌激素替代疗法，其效果确切，对绝经后妇女的骨丢失有可靠的预防作用，但长期应用雌激素可能会导致子宫出血；使用不当，可能会增加乳腺癌的发生率。因此人们一直在寻找一种既安全又有效的阿仑膦酸钠与雌激素互补治疗。早在70年代初，二膦酸盐就用于治疗骨质疏松症。80年代开始系统应用于临床，逐渐成为一类重要的防治骨质疏松症的阿仑膦酸钠。二膦酸盐治疗骨质疏松症的机理主要是作用于破骨细胞，它能特异性聚集在破骨细胞表面，破坏其细胞膜，使之不再具有吸收骨质的活性，从而抑制骨吸收，降低骨转换，并通过改变使破骨细胞活化的骨基质性质，从而抑制新生破骨细胞的形成。

二膦酸盐治疗骨质疏松症的作用机理主要是作用于破骨细胞，抑制骨吸收。它对破骨细胞的作用有几方面：

(1)干扰成熟破骨细胞的功能和抑制新生破骨细胞的形成；

(2)在骨表面维持足够的浓度梯度，直接影响破骨细胞活化启动的细胞间过程；

(3)改变使破骨细胞活化的骨基质的性质；

(4)作用于成骨细胞，减少其对破骨细胞的刺激。

此外，二膦酸盐尚有一定的增加骨量的作用，这可能是由于增加了骨外膜的骨沉积，从而补偿了骨内膜的不足；也可能是抑制了骨吸收，使负钙平衡变为正钙平衡，导致骨矿量增加。

目前，已为临床应用的二膦酸盐有十余种，其中阿仑膦酸钠是第三代新型二膦酸盐，属第三代二膦酸盐类骨吸收抑制剂，1993年在意大利首次上市，1995年9月获美国FDA批准进入美国市场。

作为第三代二膦酸盐治疗骨质疏松症阿仑膦酸钠，阿仑膦酸钠是新型高效的骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，不直接抑制成骨细胞活性，骨形成过程不受抑制。口服阿仑膦酸钠10mg/天或70mg/周时，可十分有效地抑制与内源性雌激素减少相关的骨丢失，耐受性良好，是一种新的可供选择的绝经后骨质疏松症的治疗方法。它能抑制骨的重吸收，在临床上用于治疗恶性高血钙，paget’s病和骨质疏松。

阿仑膦酸钠静脉给药在血液中的滞留时间很短，约60％～70％很快浓集于骨，其余部分(30％～40％)由肾脏排泄口服吸收的浓度。鼠、犬、猴的生物利用度分别为0.9％，1.8％，1.7％。人口服和静脉给药后，由尿回收率的比值计算，阿仑膦酸钠生物利用度仅为0.7％。

阿仑膦酸钠口服生物利用度如此低是由于它的极性大，脂溶性差，不能通过上皮细胞屏障经细胞转运，只能经过上皮细胞间的紧密连接，经细胞旁转运途径吸收(紧密连接只能允许水，电解质和小分子量(≤150))通过。但它的分子量相对较大(MW＝325)阻碍了这种转运；此外，在小肠生理pH下，阿仑膦酸钠完全电离，刷状缘膜所带负电荷阻碍了它们以细胞旁途径转运。况且阿仑膦酸钠在小肠内与钙离子和其他二价阳离子络合也降低了阿仑膦酸钠的口服生物利用度。

阿仑膦酸钠对食道有一定刺激作用。

此外，阿仑膦酸钠在临床应用中发现少数妇女发生腐蚀性食管炎，故本品不宜用于食管狭窄、弛缓不能或其他食管排空障碍的患者，对消化不良，吞咽困难或其他胃肠道疾病的妇女要慎用。

同时，阿仑膦酸钠极低生物利用度使得大部分口服后阿仑膦酸钠未有效地被人体充分利用，而过量的阿仑膦酸钠恰恰成为导致其副作用发生的主要原因。因而，提高生物利用度、减少粘膜刺激性成为该药目前迫切需要解决的问题。

发明内容：

本发明要解决的技术问题是通过对阿仑膦酸钠进行制剂领域里的环糊精包合技术的加工来达到提高其生物利用度、减少胃肠道副作用的目的。

本发明的技术方案为：环糊精包合物的制备方法是：将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在1～60％的溶液，按照阿仑膦酸钠与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～100的范围，将阿仑膦酸钠加入上述溶液，溶液搅拌至澄清透明，即得液体阿仑膦酸钠环糊精或环糊精衍生物包合物。

也可以是将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒搅拌，使成糊状物，按照阿仑膦酸钠与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～100的范围，将阿仑膦酸钠加入上述糊状物中，研磨1～5小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，30～100℃干燥，即得固体阿仑膦酸钠环糊精或环糊精衍生物包合物。

本发明所述的环糊精可以为：α-环糊精、β-环糊精，γ-环糊精。环糊精衍生物可以为：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。其中优选羟丙基-β-环糊精。

本发明所述的包合物可为液体包合物或经过常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或其他浓缩方法得到的固体包合物。

本发明所述的包合物中主药与环糊精的分子摩尔比范围将在1∶1～100之间。

本发明所述的环糊精或环糊精衍生物溶于适宜溶媒中，制成溶液的浓度范围在1-60％之间。

本发明所述的溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、氯仿、异丙醇丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选水。

本发明所述的制剂剂型为口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂。

本发明所述的制剂规格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg等。

本发明的有益效果是通过环糊精或环糊精衍生物对阿仑膦酸钠进行包合从而提高阿仑膦酸钠的水溶性，使阿仑膦酸钠包合物应用于各种剂型，解决了阿仑膦酸钠水溶性低、粘膜刺激性大、生物利用度低的缺点。

经测定，在室温时，阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物在水中的溶解度均达到了800mg以上，由于提高了水溶性，用其制备的固体制剂具有崩解快、溶出好、生物利用度高等特点，也便于临床应用。由于阿仑膦酸钠分子的大部分包含于环糊精中，其刺激性基团性状被屏蔽从而使其药物的刺激性大大降低，进而最大可能减少其临床副作用。

具体实施方式：

在本发明的环糊精包合技术方案中，以羟丙基-β-环糊精作为包合剂，是本发明的优选条件。用于溶解环糊精或环糊精衍生物的适宜溶媒优选水。为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1：制备液体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物

(1)称取14.2g(0.01mol)羟丙基-β-环糊精，倒入200ml蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)另称取阿仑膦酸钠3.3g(0.01mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中，形成混合液；

(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟搅至溶液澄清透明，即得液体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物；

(4)将所得的液体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物按下面处方制备阿仑膦酸钠口服液；

规格为10mg∶20ml的口服液处方：

液体包合物                         0.0087g/ml(200ml)

苯甲酸钠                           2.5g

阿斯巴甜                           0.04g

粉末甜橙香精                       0.06g

无菌水加至                         5000ml

                                共制250支

制备工艺：

加入无菌水400mL稀释液体包合物，滤过，加入处方量的苯甲酸钠、阿斯巴甜，加热搅拌溶解后，再加处方量粉末甜橙香精，补加无菌水至全量，冷却至40℃±2℃，过滤，灌装，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。

实施例2：制备固体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物

(1)、(2)、(3)同实施例1

(4)将所得的液体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物减压蒸干，得固体包合物。

实施例3：研磨法制备固体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物

(1)称取14.2g羟丙基-β-环糊精，倒入20ml蒸馏水中搅拌，使成糊状物；

(2)另称取阿仑膦酸钠3.3g，倒入上述羟丙基-β-环糊精糊状物中，研磨4小时，得均一的粘稠糊状物，70℃减压干燥；得固体阿仑膦酸钠羟丙基-β-环糊精包合物。

将所得的固体包合物按下面处方、工艺制备阿仑膦酸钠分散片、口崩片、口含片、泡腾片、肠溶片、胶囊、颗粒剂。

规格为10mg的分散片处方：

固体包合物                         7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

低取代羟丙基纤维素                 11g

甘露醇                             3g

交联聚维酮                         10g

十二烷基硫酸钠                     0.3g

                                总计31.6g

                                共制100片

制备工艺：

称取处方量的固体包合物、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛待用；将上述物料于干法造粒机32目造粒，24目筛整粒。记录干颗粒重量，加入处方量十二烷基硫酸钠用干混机使干燥颗粒混合均匀后，调整压片机压片，检测合格后包装。

以150ml水为溶出介质，转桨转速为75r/min，进行溶出度实验。结果表明，同市售普通片相比，自制分散片5min溶出度可达到90％以上，远大于市售普通片74％，具明显的释放优势。可表明，自制分散片优于市售普通片。

规格为10mg的口崩片处方：

固体包合物                            7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

微粉硅胶                              8g

微晶纤维素                            5g

交联聚维酮                            10g

十二烷基硫酸钠                        0.3g

                                   总计30.6g

                                   共制100片

制备工艺：

称取处方量的固体包合物、微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛烘干待用；将上述物料于干法造粒机32目造粒，24目筛整粒。记录干颗粒重量。加入处方量十二烷基硫酸钠用干混机混合均匀后，调整压片机控制压力为3kg，压片，检测合格后包装。

12只雄性家犬，体重15.4±2.3kg。随机分为两组，分别于试验前晚8∶00后禁食(不禁水)，于次晨7∶00分别口服自制口崩片及静脉给药，服药后自由饲水，4h后进统一早餐，服药后4h进统一午餐。由尿回收率的比值计算生物利用度为9.6％，远大于市售普通片的生物利用度(1.8％)。结果表明，自制的口崩片较市售片有更高的生物利用度。

规格为10mg的口含片处方：

固体包合物                            7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

蔗糖                                  16g

山梨醇                                7g

卡波姆                                1.2g

聚维酮                                0.6g

十二烷基硫酸钠                        0.3g

无水乙醇                              15ml

                                   总计32.4g

                                   共制100片

制备工艺：

称取处方量的固体包合物、蔗糖、卡波姆、山梨醇、聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛烘干待用；将上述物料用干混机混合均匀后加入适量无水乙醇24目筛制软材，60℃烘干后加入处方量十二烷基硫酸钠调整压片机压片，检测合格后包装。

规格为10mg的泡腾片处方：

固体包合物                            7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

甘露醇                                8g

山梨醇                                3g

微粉硅胶                              2g

聚维酮                                1g

柠檬酸                                6g

碳酸氢钠                              3g

十二烷基硫酸钠                        0.2g

无水乙醇                              13ml

                                   总计30.5g

                                   共制100片

制备工艺：

称取处方量的固体包合物、甘露醇、山梨醇、微粉硅胶、柠檬酸、碳酸氢钠、聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛待用；将上述物料用干混机混合均匀后加入处方量无水乙醇24目筛制软材，80℃烘干后加入处方量十二烷基硫酸钠调整压片机压片，检测合格后于湿度40％以下环境中包装。

规格为10mg的肠溶片处方

固体包合物                            7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

可压性淀粉                            9g

微晶纤维素                            9.7g

十二烷基硫酸钠                        0.172g

干淀粉                                1.6g

                                   总计27.772g

                                   共制100片

制备工艺：

称取处方量的固体包合物、可压性淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、干淀粉分别置于粉碎机中粉碎过120目筛，混合均匀后调整压片机压片，喷肠溶衣，检测合格后包装。

规格为10mg的胶囊处方

固体包合物                            7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

硬脂酸镁                              6.5g

羧甲基淀粉钠                          7g

十二烷基硫酸钠                        8g

                                   总计28.8g

                                   共制100粒

制备工艺

称取处方量的固体包合物、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠分别置于粉碎机中粉碎过120目筛，混合均匀后，装胶囊壳。

规格为10mg的颗粒剂处方：

固体包合物                            7.3g(含阿仑膦酸钠1.307g)

糖粉                                  60g

甘露醇                                40g

β-环糊精                             0.01g

蔗糖硬脂酸酯                          0.006g

10％PVP酒精溶液                       50ml

                                   总计107.316g

                                   共制100袋

制备工艺：

称取处方量的固体包合物、糖粉、甘露醇、β-环糊精过60目筛混合均匀，蔗糖硬脂酸酯用少许温水溶化，加10％PVP酒精溶液制软材，过24目筛制粒，60℃干燥2小时，24目筛整粒，检测合格后铝塑复合膜包装。

根据以上处方可制规格为5mg、10mg、35mg、40mg、70mg的制剂。

Claims (8)

1、阿仑膦酸钠包合物及其制剂，其特征在于：环糊精包合物的制备方法是：将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在1～60％的溶液，按照阿仑膦酸钠与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～100的范围，将阿仑膦酸钠加入上述溶液，溶液搅拌至澄清透明，即得液体阿仑膦酸钠环糊精或环糊精衍生物包合物。

也可以是将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒搅拌，使成糊状物，按照阿仑膦酸钠与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～100的范围，将阿仑膦酸钠加入上述糊状物中，研磨1～5小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，30～100℃干燥，即得固体阿仑膦酸钠环糊精或环糊精衍生物包合物。

2、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：环糊精可以为：α-环糊精、β-环糊精，γ-环糊精。环糊精衍生物可以为：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。其中优选羟丙基-β-环糊精。

3、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：所得的液体包合物可经过常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或其他浓缩方法得到固体包合物。

4、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：主药与环糊精的分子摩尔比范围将在1∶1～100之间。

5、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：环糊精或环糊精衍生物溶于适宜溶媒中，制成溶液的浓度范围在1-60％之间。

6、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：所选溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、氯仿、异丙醇丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选水。

7、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：所说的制剂剂型为口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂。

8、根据权利要求1所述的包合物及其制剂，其特征在于：制剂规格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg。