CN1738802A - 含有烃基硼酸络合物的抗生素和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了包含烃基硼酸络合物的抗生素的结构和制备，所述抗生素尤其是羟基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，还揭示了所述抗生素的组合物及该等抗生素和组合物用作杀菌剂和杀真菌剂以及用于治疗由细菌和真菌引起的疾病的治疗剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素且涉及抗细菌和抗真菌化合物及其用途的领域。本发明也提供用于制备和使用所述抗生素及其医药组合物的方法。
背景技术
现代医学的一个标志是与细菌和真菌感染有关的发病率和死亡率有所降低。然而，常规抗生素的滥用和感染性细菌群体的自然选择导致多数细菌感染物对多数抗生素药剂制剂的各种程度抗药性的发展。在诸如MRSA(耐多药葡萄球菌A)的严重病例中，一种或仅少数抗生素是目前有效的。另外，免疫缺陷综合症的存在导致条件性感染的额外发病从而需要加强抗生素治疗。
因此，不断需要新的医疗技术、更有效的抗生素化合物，尤其是用于治疗对目前可获得的疗法有抗力的细菌感染。
发明内容
一方面，本发明涉及抗生素化合物。本发明的抗生素化合物为烃基硼酸酯衍生物，尤其是烃基硼酸络合物，且包括诸如羟基喹啉、吡啶羧酸和咪唑衍生物的化合物。
本发明也提供了作为医药组合物的抗生素化合物，所述组合物可投予动物，最优选的是人类，用来治疗细菌或真菌病原学的疾病或免疫受损或虚弱状态的动物(最优选的是人类)体内细菌或真菌机会性感染。
在优选的实施例中，本发明的化合物为那些具有本文揭示的优选取代基的由式1或式2所给出结构的化合物。
本发明也提供了用于制备抗生素化合物及其医药组合物的方法，及使用所述抗生素来治疗的方法。本发明的抗生素化合物和医药组合物的套件和封装实施例也涵盖于其中。
本发明也涉及使用本文所揭示的抗生素化合物来治疗感染(优选的为细菌及/或真菌感染)的方法。
具体实施方式
本发明提供用于治疗及/或预防细菌感染的抗生素，尤其是抗细菌和抗真菌化合物。
本发明包含具有下式结构的化合物
式1 式2
其中B为硼，O为氧，m为0、1或2，
其中R*和R**各自独立选自经取代或未经取代的烷基(C1-C4)、经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)、经取代或未经取代的乙烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的苄基、经取代或未经取代的苯基及经取代或未经取代的杂环，
且其中z为0或1且当z为1时，A为CH、CR10或N，
且其中D为N、CH或CR12，
且其中E为H、OH、烷氧基或N-(吗啉基)乙氧基
且其中r为1或2，且其中当r为1时，G为＝O(双键氧)且当r为2时，各G独立为H、甲基、乙基或丙基，
其中R12选自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基，3*-氨基，NH2SO2及CONH2，
且其中J为CR10或N
且其中R9、R10及R11各自独立选自由如下各物组成的群：氢、烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、卤素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，
包含其盐，尤其是所有医药学上可接受的盐。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之一是经取代或未经取代的烷基(C1-C4)或R*和R**各自为经取代或未经取代的烷基(C1-C4)。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之一是经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)或R*和R**各自为经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之一是经取代或未经取代的乙烯基或R*和R**各自为经取代或未经取代的乙烯基。在另一优选实施例中，所述乙烯基具有如下结构
其中R1、R2及R3各自独立选自由如下各物组成的群：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基，(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2，、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之一是经取代或未经取代的炔基或R*和R**各自为经取代或未经取代的炔基。在其另一优选实施例中，炔基具有如下结构
其中R1选自由如下各物组成的群：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH)(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、H2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之-是经取代或未经取代的苯基或R*和R**各自为经取代或未经取代的苯基。在其另一优选实施例中，苯基具有如下结构
其中R4、R5、R6、R7及R8各自独立选自由如下各物组成的群：氢、烷基、芳基、经取代的烷基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2，、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或经烷基取代的唑烷-2-基。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之一是经取代或未经取代的苄基或R*和R**各自为经取代或未经取代的苄基。在其另一优选实施例中，苄基具有如下结构
其中R4、R5、R6、R7及R8各自独立选自由如下各物组成的群：烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或经烷基取代的唑烷-2-基。
在式1或2的优选实施例中，R*和R**中之一是经取代或未经取代的杂环或R*和R**各自为经取代或未经取代的杂环。在其另一优选实施例中，所述杂环具有如下结构
其中X＝CH＝CH，N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基、或苄基)、O或S
且其中Y＝CH或N
且其中R1、R2及R3各自独立选自由如下各物组成的群：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
本发明的结构也使得发生可获得结构(式1B和2B)的溶剂相互作用，所述结构包括来自在合成程序和治疗使用期间经本发明的化合物所作用的溶剂的原子。因此，所述溶剂结构可尤其使其自身逐渐进入本发明化合物的硼原子与氮原子之间，由此产生比本文所揭示的结构大一或两个原子的环。举例来说，本发明的结构的硼环包含5个原子，例如包含所述硼、氮、氧和2个碳，溶剂原子逐渐进入硼原子与氮原子之间将产生7元环。在一实例中，使用羟基或氨基溶液可产生在环硼原子与氮原子之间含有氧或氮的结构以增加环大小。本发明清楚地涵盖所述结构，其中R***为H或烷基。
或
式1(溶剂加合物) 式2(溶剂加合物)
如本文所用，以下术语具有所规定的含义：
本发明中“烷基”、“低碳烷基”及“C1-C6烷基”意谓具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。
本发明中“烷氧基”、“低碳烷氧基”及“C1-C6烷氧基”意谓具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中术语“卤素”意谓氟、溴、氯及碘。
本发明中例如C3-C7环烷基的“环烷基”意谓具有3-7个原子的环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。在所述C3-C7环烷基中，优选的是在C5-C7环烷基，一或两个成环碳原子可视情况经诸如硫、氧或氮的杂原子置换。所述基团的实例为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、恶唑烷基、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、全氢化氧氮杂卓基(perhydrooxazapinyl)、氧杂环庚烷基及全氢化氧杂环庚烷基。具有经氮或氧置换的元的C3和C4环烷基包括氮丙啶基、氮杂环丁二烯基、氧杂丁环基及环氧乙烷基。
“芳基”意谓具有其中至少一个为芳香环的单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或多稠环的芳香碳环基(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)，所述芳香碳环基视情况经卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基、低碳酰氧基、芳基、杂芳基及羟基单、双或三取代。优选的芳基包括各视情况如本文所定义经取代的苯基及萘基。
“杂芳基”意谓一或多个5-、6-或7-元环的芳香环系统，其中含有至少一及高达四个选自氮、氧或硫的杂原子。所述杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)恶唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、二氮杂萘基(napthyridinyl)、苯并咪唑基及苯并恶唑基。优选的杂芳基为噻唑基、嘧啶基(优选的为嘧啶-2-基)、及吡啶基。其它优选的杂芳基包括1-咪唑基、2-噻吩基、1-或2-喹啉基、1-或2-异喹啉基、1-或2-四氢异喹啉基、2-或3-呋喃基及2-四氢呋喃基。
“配位体”意谓当附加作为硼酸酯部分时可与刘易斯(Lewis)酸性硼中心形成配价键的含氮芳香系统。所属领域技术人员已知所述配位体。实例显示于如下结构中。
8-羟基喹啉 4-羟基苯并咪唑 8-羟基喹啉-2-羧酸 吡啶羧酸
(吡啶-2-羧酸)
2-羟甲基- 4-羟甲基-咪唑 2-(羟甲基)吡啶 R＝H 2-吡啶基乙酸1N-苄基咪唑 2-(羟基异丙基)吡啶 R＝甲基
本发明的化合物已应用于抑制诸如细菌DNA甲基移换酶的关键微生物酶。本文所揭示的许多化合物为微生物甲基移换酶的选择性抑制剂，而不抑制哺乳动物体内的甲基移换酶。然而，本发明化合物的抗细菌及抗真菌活性不受限于所述酶抑制活性，也并非为对所述治疗活性非常必要的当前作用。
本发明也提供了本文所揭示作为医药组合物的化合物的实施例。本发明的医药组合物可经本身已知的方式制得，例如借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣丸化、细磨、乳化、封胶、包埋(entrap)或冻干法。
因此，根据本发明，所用的医药组合物可使用一或多种生理学可接受的载剂以常规方式来调配，所述载剂包含促进将活性化合物处理成医药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的调配物视所选投药路径而定。
无毒医药盐类包含酸类的盐，诸如氢氯酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、顺丁烯二酸、氢碘酸；烷酸的盐，诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n为0-4；及其类似物。无毒医药碱加成盐包括碱类的盐，诸如钠、钾、钙、铵及功能等效物。所述领域技术人员将了解广泛多种无毒的医药学上可接受的加成盐。
用于注射的本发明化合物可于适当水溶液中调配，诸如生理学可相容的缓冲液，诸如汉克氏(Hanks′s)溶液、林格氏(Ringer′s)溶液或生理盐水缓冲液。对于经黏膜的及经皮给药而言，在调配物中使用适于渗透屏障的渗透剂。所述渗透剂在所属领域一般已知。
对于口服投药而言，化合物可易于通过将活性化合物与此项技术中已知的医药上可接受的载剂组合来调配。所述载剂能够使本发明化合物调配成供拟受治疗患者口服摄取的片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液及诸如此类。供口服使用的医药制剂可使用固体赋形剂获得，视情况可在加入合适的助剂(若需要)后研磨所得混合物，并处理颗粒混合物，以获得片剂。合适的赋形剂尤其为填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要可加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
可口服使用的医药制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成份与诸如乳糖等填料、诸如淀粉等粘合剂、及/或诸如滑石粉或硬脂酸镁等润滑剂及视情况稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体中，诸如脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。另外可加入稳定剂。所有用于口服投药的调配物应当为适合所述投药方式的剂型。对于口腔投药而言，组合物可采用以为常规方式调配的片剂或锭剂形式。
对于吸入投药而言，借助使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)，可通过加压包装或喷雾器以气溶胶喷射形式方便地递送根据本发明所用的化合物。对于加压气溶胶而言，可通过提供一递送计量量的阀门来确定剂量单位。胶囊和吸入器中使用的(例如)明胶药筒可调配成含有一由所述化合物及合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)形成的粉末混合物。
化合物可经调配用于通过注射的非经肠投药，例如通过弹丸注射或持续输注。用于注射的调配物可以加入防腐剂的单位剂型形式呈现，例如在安瓿或多剂量容器中。组合物可采用如下形式：悬浮液、溶液或于油状或含水媒剂中的乳液，并可含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。
用于非经肠投药的医药调配物包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制成适当油状注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒剂包括诸如芝麻油的脂油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂质体。含水注射用悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠，山梨醇或葡聚糖。悬浮液也可视情况含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂以允许制备出高浓度溶液。或者，活性成份可为粉末形式以在使用前与(例如)无菌无致热原的水的合适媒剂组成在一起。也可将化合物调配成(例如)含有常规栓剂基础物的直肠用组合物，诸如可可油或其它甘油脂。
除先前所述的调配物之外，也可将化合物调配成长效制剂。所述长效调配物可通过注入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射来投药。因此，举例而言，化合物可与合适的聚合材料或疏水材料(例如作为于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起调配，或作为微溶衍生物，例如微溶盐。
用于本发明疏水化合物中的医药载剂为助溶剂系统，包含苄醇、非极性表面活性剂、可可混溶于水的有机聚合物及水相。所述助溶剂系统可为VPD共溶剂系统。VPD为3％重量/体积苄醇、8％重量/体积非极性表面活性剂多山醇酯80及65％重量/体积聚乙二醇300的溶液，接近纯乙醇的体积。VPD共溶剂系统(VPD∶5W)由于水溶液中的以5％右旋糖1∶1稀释的VPD组成。此共溶剂系统很好地溶解疏水化合物，并且全身投药时其自身产生低毒性。当然，共溶剂系统的比例可在不破坏其溶解度及毒性特征的情况下显著变化。此外，共溶剂组份的识别可不同：例如，可使用其它低毒性非极性表面活性剂来代替多山醇酯80；聚乙二醇的粒度级大小可不同；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可代替右旋糖。
或者，可采用其它用于疏水医药化合物的传送系统。脂质体与乳液是疏水性药物的传送媒剂或载剂的熟知实例。尽管以较大的毒性作为代价，但是也可采用诸如二甲基亚砜的特定有机溶剂。另外，可使用持续释放系统来传送化合物，诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。各种持续释放材料已确定并为所属领域技术人员熟知。持续释放胶囊可视其化学性质而定，释放化合物时间为几周高达超过100天。视治疗剂的化学性质和生物稳定性而定，可采用使蛋白质和核酸稳定的额外策略。
医药组合物也可包含合适的固体或凝胶相载剂或赋形剂。所述载剂或赋形剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及诸如聚乙二醇的聚合物。
可提供本发明的化合物作为具有医药学上相容的平衡离子的盐类。医药学上相容的盐类可以许多酸来形成，包括(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、氢溴酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、顺丁烯二酸、氢碘酸、诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n为0-4的烷酸及其类似物。盐更易溶于为相应游离碱形式的含水或其它质子溶剂。非毒性医药碱性加成盐包含诸如钠、钾、钙、铵的碱性盐及其类似物。所属领域技术人员将识别广泛多种非毒性医药学上可接受的加成盐。
本发明化合物的医药组合物可经多种手段来调配和投用，包含全身、局限或局部投药。调配和投药技术可发现于“Remington′sPharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA中。可选择投药模式以最大程度地传送至所要的身体靶部位。投药的合适路径可包括(例如)经口、直肠、经黏膜、经皮、或经肠投药；非经肠传送包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可将化合物以局部而非全身的方式投用，例如经由将一般于长效或持续释放调配物中的化合物直接注射至特定组织。
适用于本发明的医药组合物包括含有达成其预期目的有效量的活性成份的组合物。更特定而言，治疗有效量意谓有效预防待治疗的受验者所存在症状的发展或将其减缓的量。尤其根据本文所提供的详细说明，有效量的确定为所属领域技术人员的一般能力。
对于本发明的方法中所用的化合物而言，治疗有效剂量可如本文所揭示的细胞培养分析来初步评估。举例而言，可以动物模式来调配剂量以实现包含如细胞培养确定的EC50(有效剂量增加50％)的循环浓度范围，意即实现细菌细胞生长的最大抑制一半的测试化合物浓度。所述信息可用于更精确确定人类适用剂量。
然而，将了解任何特定患者的特定剂量水平将视多种因素而定，包括所采用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、投药路径及排出速率、药物组合、所治疗特定疾病的严重性及主治医生的判断。
对于向非人的动物投药而言，也可将药物或含有药物的医药组合物添加至动物饲料或饮用水中。可方便地以预定剂量的药物来调配动物饲料和饮用水产物，以便动物在进食时摄入适当量的药物。也可方便地在动物食用前立刻将含有药物地预混合料加入饲料或饮用水中。
本发明的优选化合物将具有特定的药理学性质。所述性质包括(但不限于)口服生物利用率、低毒性、低血清蛋白结合及活体外和活体内理想的半衰期。可使用分析来预测这些所要药理学性质。用于预测生物利用率的分析包括经人类肠单层细胞(包括恶-2单层细胞)输送。可自白蛋白结合分析来预测血清蛋白结合。所述分析描述于Oravcova等人(1996，J.Chromat.B 677：1-27)的评论中。化合物半衰期反比于化合物剂量频率。化合物活体外半衰期可自Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)第26卷，第1120-1127页)所述的微生物半衰期分析来预测。
所述化合物的毒性和疗效可通过细胞培养或实验动物的标准药品程序来确定，例如确定LD50(50％群体致死剂量)和ED50(50％群体治疗有效剂量)。毒性剂量与治疗有效剂量之比为治疗指数且其可以表示成LD50与ED50的比。呈现高治疗指数的化合物为优选的。由所述细胞培养分析及动物研究获得的资料可用于调配人类使用的剂量范围。所述化合物的优选剂量在包括具有少量或无毒性的ED50循环浓度范围之内。所述剂量可视所用剂型和所用投药途径在所述范围内变化。所述特定调配物、投药路径和剂型可由不同医生鉴于患者情况来选择。(参看，例如Fingl等人，1975，在″The Pharmacological Basisof Therapeutics″，第1章，第1页)。
可个别地调整剂量和时间间隔来供给活性部分血浆含量，所述血浆含量足以维持抑制细菌细胞生长的作用。一般患者全身投药剂量范围为100-2000mg/日。剂量范围一般按照患者身体表面积为50-910mg/m2/日来规定。通常平均血浆含量应保持在0.1-1000pM内。在局部投药或选择性摄取的情况下，化合物局部有效浓度与血浆浓度无关。
本发明化合物适用于作为治疗动物和人类疾病的抗生素，所述疾病包括(但不限于)：放线菌病、炭疽病、细菌性痢疾、肉毒杆菌中毒、布鲁氏菌病、蜂窝组织炎、霍乱、结膜炎、膀胱炎、白喉、细菌性心膜炎、会厌炎、肠胃炎、鼻疽、淋病、军团病、钩端螺旋性病、细菌性脑膜炎、鼠疫、细菌性肺炎、产后脓毒病、风湿热、落矶山斑疹热、猩红热、链球菌咽炎、梅毒、破伤风、肺结核、兔热病、伤寒、斑疹及百日咳。
在包括专利的本申请案的所有论文及参考文献中的揭示内容均以引用的方式并入本文中。
本发明的化合物包含新颖类型的广谱抗生素。为本发明抑制剂的抗菌活性提供合适目标的医学重要的细菌种包含：.革兰氏阳性细菌(gram-positive bacteria)，包含诸如葡萄球菌(Staphylococcus)种及链球菌(Streptococcus)种的球菌(cocci)；抗酸菌，包含分枝杆菌(Mycobacterium)种；杆状菌(bacilli)，包含杆菌(Bacillus)种、棒状杆菌(Corynebacterium)种及梭状芽胞杆菌(Clostridium)种；丝状菌(filamentous bacteria)，包含放线菌(Actinomyces)种及链霉菌(Streptomyces)种；革兰氏阴性细菌(gram-negativebacteria)，包含诸如奈瑟氏菌(Neisseria)种及不动杆菌(Acinetobacter)种的球菌；杆状菌，诸如假单胞菌(Pseudomonas)种、布鲁氏菌(Brucella)种、土壤杆菌(Agrobacterium)种、博尔德氏杆菌(Bordetella)种，埃希氏杆菌(Escherichia)种，志贺氏菌(Shigella)种、耶尔森氏菌(Yersinia)种、沙门氏菌(Salmonella)种、克雷伯氏杆菌(Klebsiella)种、肠杆菌(Enterobacter)种、嗜血杆菌(Haemophilus)种、巴斯德氏菌(Pasteurella)种及链杆菌(Streptobacillus)种；螺旋体(spirochetal)种、弯曲杆菌(Campylobacter)种、弧菌(Vibrio)种；及包含立克次氏体(Rickettsiae)种及衣原体(Chlamydia)种的胞内菌(intracellular bacteria)。
为本发明抗生素目标的特定细菌种包含：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)；无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)；肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)；Entemcoccus faecalis；肠球菌(Enterococcusfaecium)；炭疽杆菌(Bacillus anthracis)；鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)、结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)；白喉杆菌(Corynebacterium diphtheria)；Clostridium periringens；肉毒杆菌(Clostridium botulinum)；破伤风杆菌(Clostridium tetani)；淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)；脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)；绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)；大肠杆菌(Escherichia coli)；鼠疫杆菌(Yersinia pestis)；流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)；幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；胎儿弯曲菌(Campylobacterfetus)；空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、霍乱菌(Vibriocholerae)；副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)；Trepomenapallidum；衣氏放线菌(Actinomyces israelii)；普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次体(Rickettsiarickettsii)；沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)；鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)；牛布鲁氏杆菌(Brucella abortus)；根癌土壤杆菌(Agrobacterium tumefaciens)及土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)。
在进行本发明的方法时，自然应了解所涉及的特定缓冲液、培养基、试剂、细胞培养条件及其类似物不欲受到限制，但应包含于其中以便包括所属领域技术人员识别的所有相关材料为所关注的或在已进行讨论的特定上下文中有价值。举例而言，经常可能以另一种物质代替一缓冲液系统或培养基且仍达到类似(若不相同)结果。所属领域技术人员具有充足的与所述系统及方法学有关的知识以便不经过度实验即可使用本文揭示的方法和程序使所述代替作用视情况服务于其目的。
本发明将在如下非限制性实例中进行更细节的描述。应了解所述方法和实例不以任何方式将本发明限制于本文所述的实施例，且所属领域技术人员将明白其它实施例和用途。
本发明的化合物以国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)的每一条准则和程序来评估其抗菌活性(参看，NCCLS Document M7-A3，1993-Antimicrobial Susceptibility Testing)。
MIC测定协议
以下是有用的MIC测定协议
1.将待测试的约2.5mg化合物置于冷冻小瓶中称重。
2.因而，通过向相应样品中加入DMSO制得5mg/ml储备溶液。
3.因而，通过使用所述5mg/ml储备溶液且加入无菌蒸馏水制得256μg/ml工作液。
4.将Beckman 2000自动工作台编程为承载含有肉汤及如下化合物的96孔板：
-将100μl适当的肉汤加入管柱1-11
-将200μl适当的肉汤加入管柱12
-将100μl于256μg/ml工作溶液中的化合物加入管柱1(每行一种化合物)
-管柱1-10完成两倍连续稀释
-管柱11作为生长对照组
5.将来自贮存于-80℃下的储备瓶中的10个生物体涂于盘中，且于34℃下培育24小时。接着将所述生物体亚培养并在34℃下培育24小时。
-将所述接种体首先于无菌蒸馏水中制备，其在620nm波长时具有0.09-0.11的吸收率
-将1/100稀释液置于适当的肉汤中
-将100μl含有生物体的肉汤加入管柱1-11中
-将管柱12作为空白对照组
6.在34℃下将整个96孔板培育24小时。接着使用Beckman自动化平板阅读器读取650nm波长下的所述96孔板。通过计算生长对照组(管柱11)与空白对照组(管柱12)来测定MIC。
烃基硼酸酯络合物
使用此程序以获得下表中的结果。表1至4列举了化合物10至123的代表性微生物资料，MIC(最小抑制浓度)的值是由微生物/毫升来表示。
因此，本发明提供通常称作烃基硼酸络合物的抗生素，最优选的是双取代烃基硼酸衍生物。
以若干形式完成本发明化合物的合成。反应流程#1显示中间物烃基硼酸的合成，且其随后转化成所要的烃基硼酸络合物。当R*和R**相同时，2当量芳基卤化镁(或芳基锂)与三烷基硼酸酯反应，接着经酸性水解产生所要烃基硼酸5。当R*和R**不同时，1当量烷基卤化镁(或烷基锂)与适当的芳基(二烷氧基)硼烷(4)、杂芳基(二烷氧基)硼烷或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基部分)反应，接着经酸性水解产生高产率的不对称烃基硼酸6。当适用时，乙烯基酯(3，T＝无、CH2、CMe2)与适当的有机锂或有机镁反应物的反应为方便的。
如流程1所示，通过自前体烃基硼酸与1当量所要杂环配位体在合适溶剂(即乙醇、异丙醇、二氧己烷、醚、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃)中反应得到烃基硼酸络合物。
在特定情况下，本发明化合物可含有一或多种不对称碳原子，由此化合物可以不同的立体异构体形式存在。所述化合物可为(例如)消旋体或光学活性形式。在这些情况中，单对映异构体(即视情况活性形式)可经不对称合成或拆解消旋体得到。例如，可经诸如在拆解剂存在的条件下结晶或使用(例如)手性HPLC柱层析的常规方法完成拆解消旋体。
本发明的代表性化合物包括(但不限于)本文揭示的化合物及其医药学上可接受的酸和碱加成盐。此外，若本发明化合物是作为酸加成盐得到的，则游离碱可通过碱化酸式盐的溶液得到。反之，若产物为游离碱，尤其为医药学上可接受的加成盐的加成盐，则可根据从碱式化合物制备酸加成盐的常规程序通过使游离碱溶解于合适有机溶剂并以含酸溶液处理而制得。在一优选实施例中，本发明化合物包含化合物10-123(表1、2、3和4)及其变体中的任一个。
| 表1.对选取格兰氏阳性病原体和格兰氏阴性病原体的抗菌概况 | |||||||||
| 化合物 | R* | R** | 配位体 | 金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 29213 | S.epldermldls ATCC12228 | S.pneumonlae ATCC6301 | 粪肠球菌(￡.faecalis)ATCC 29212 | 尿肠球菌(E.faecium)CT-26 | U.catanfialis ATCC25238 |
| 10 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 8-羟基喹啉 | 1 | 2 | 2 | 32 | 4 | NA |
| 11 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-羟基苯并咪唑 | 0.125 | 4 | NA | 8 | 8 | NA |
| 12 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 0.125 | 2 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 13 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 5-氯-8-羟基喹啉 | 0.125 | 1 | 1 | 64 | 2 | 0.25 |
| 14 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 4-甲基-8-羟基喹啉 | 0.125 | 1 | 1 | 64 | 4 | 0.5 |
| 15 | 2-F-4-CIC6H3 | 3-FCeH4 | 8-羟基喹啉 | 0.125 | 1 | 2 | 1 6 | 4 | 0.5 |
| 16 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 2-HO2C-4-羟基-5，7-二氯喹啉 | 0.25 | 0.5 | NA | 0.5 | 0.25 | NA |
| 17 | 3-CIC6H4 | 3-CICeH4 | 2-氨基-8-羟基喹啉 | 0.25 | 2 | 2 | 8 | 8 | 2 |
| 18 | 3-CIC6H4 | 3-CI-4-FC6H3 | 8-羟基喹啉 | 0.25 | 1 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| 19 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 5-氰基-8-羟基喹啉 | 0.25 | 2 | 4 | 16 | 4 | 0.5 |
| 20 | 3-CIC6H4 | 3-Cl-FC6H3 | 8-羟基喹啉 | 0.25 | 1 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 21 | 3-CIC6H4 | 3-FC6H4 | 5-氰基-8-羟基喹啉 | 0.5 | 4 | 2 | 16 | 8 | 0.25 |
| 22 | 3-CIC6H4 | 3-FC6H4 | 5-硝基-8-羟基喹啉 | 0.5 | 4 | 2 | 64 | 16 | 0.12 |
| 23 | 3-CIC6H4 | 3-FC6H4 | 5-氯-7-氯-8-羟基喹啉 | 0.5 | 16 | 8 | 64 | 16 | 0.12 |
| 24 | 3-CIC8H4 | 3-FC8H4 | 5-溴-7-溴-8-羟基喹啉 | 0.5 | 8 | 8 | 64 | 32 | 0.12 |
| 25 | 3-CIC6H4 | 3-CICeH4 | 2-羧基-4-羟基-8-甲氧基喹啉 | 0.5 | 8 | 2 | 16 | 16 | 2 |
| 26 | 2-噻吩基 | Me | 8-羟基喹啉 | 0.5 | 1 | NA | 4 | 4 | NA |
| 27 | 3-NCC6H4 | 4-Me-3-CIC6H3 | 8-羟基喹啉 | 0.5 | 1 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 28 | 3，4-CI2C6H3 | 3-FC6H4 | 8-羟基喹啉 | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 2 | 1 |
| 29 | 2.4-Cl2C6H3 | 3-FC6H4 | 8-羟基喹啉 | 0.5 | 1 | 2 | 8 | 2 | 0.5 |
| 30 | 3，4-CI2C6H3 | 3，4-CI2C6H3 | 8-羟基喹啉 | 1 | 0.5 | NA | 2 | 2 | NA |
| 31 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 2-羧基-4-羟基喹啉 | 1 | 1 | NA | 2 | 1 | NA |
| 32 | 3-CIC6H4 | 3-FC6H4 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 16 | 2 | 2 |
| 33 | 3-Cl-5-FC6H3 | 3-MeC6H3 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 34 | 3-CICeH4 | 3-FC6H4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 1 | 2 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| 35 | 3-CIC6H4 | 3-MeSCeH4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 1 | 2 | 2 | 6 | 4 | 2 |
| 36 | 3-CIC6H4 | 2-噻吩基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 2 | 8 | 2 | 4 |
| 37 | 3-Me-4-CIC6H3 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 38 | 2-FC6H4 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 2 | 16 | 2 | 1 |
| 39 | 3-CIC6H4 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 40 | 3-NCC6H4 | 乙烯基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 41 | 3-NCC6H4 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 4 | 2 | 1 |
| 42 | 3-FC4h4 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 43 | 2-CIC6H4 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 44 | 乙炔基 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 16 | 2 | 0.25 |
| 45 | 3，5-F2C6H3 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 1 | 1 |
| 46 | 3，5-Cl2C6H3 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 4 | 1 | 1 |
| 47 | 3，4-Cl2C6H3 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 48 | 3-CI-4-FC6H3 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 1 | 1 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 49 | 4-CIC6H4 | 4-CIC6H4 | 5-氯-8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 16 | 2 | 0.25 |
| 50 | 4-ClC6H4 | 4-CIC8H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 4 | 4 | NA |
| 51 | 3-FC6H4 | 3-FC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | NA | 8 | 2 | NA |
| 52 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-ClC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 4 | NA | 8 | 16 | NA |
| 53 | 3-NCC6H4 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | NA | 64 | 4 | 2 |
| 54 | 4-CIC6H4 | 4-d-3-FC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| 55 | 4-CI-3-FC6H3 | 4-CI-3-FC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 56 | 3-MeC6H4 | 3，5-CI2C6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 8 | 4 | 4 |
| 57 | 4-CIC6H4 | 4-FC6H4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 4 | 16 | 4 | 1 |
| 58 | 3-CIC6H4 | 4-FC6H4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 8 | 4 | 0.5 |
| 59 | 3-CIC6H4 | 4-MeSC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 4 | 2 |
| 60 | 4-CIC6H4 | 3-MeSC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 61 | 3-CIC6H4 | 环丙基 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 16 | 2 | 2 |
| 62 | 4-CIC6H4 | 3-MeSC6H4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 63 | 4-CIC6H4 | 4-MeSC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| 64 | 4-CIC6H4 | 4-MeSC6H4 | 5-氟-8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 4 | 8 | 8 | 1 |
| 65 | 4-CIC^ | 4-CI-3-HOCeH3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 16 | 4 | 4 |
| 66 | 4-CIC6H4 | 3-FC6H4 | 4-methyl-8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 64 | 4 | 0.5 |
| 67 | 3-CIC6H4 | S-(DMISO)C6H4 | 4-methyl-8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 64 | 4 | 0.5 |
| 68 | 3-FC6H4 | 3-(DMISO)C6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 16 | 32 | 4 | 0.12 |
| 69 | 3-(DMISO)C6H4 | 环丙基 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 64 | 4 | 1 |
| 70 | 3-FC6H4 | 环丙基 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 64 | 2 | 0.5 |
| 71 | 3-FC6H4 | 4-NCC6H4 | 5-氯-7-氯-8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 8 | 64 | 4 | 0.12 |
| 72 | S-(DMISO)C6H4 | 3-(DMISO)C6H4 | 8-羟基喹啉 | 4 | 2 | 4 | 64 | 4 | NA |
| 73 | 3-(DMISO)C6H4 | 乙烯基 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 64 | 8 | 0.25 |
| 74 | 4-FC6H4 | 4-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 32 | 2 | 1 |
| 75 | 3-ClC6H4 | 3-MeSC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 64 | 4 | NA |
| 76 | 4-Me-3-CIC6H3 | 2-噻吩基 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | NA | 8 | 4 | NA |
| 77 | 3-CIC6H4 | 2-MeC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 4 | 2 |
| 78 | 3-CIC6H4 | 2-MeOC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 79 | 3-CIC6H4 | 2-Me-4-CIC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 80 | 4-CI-3-MeC6H3 | 4-d-3-MeC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 4 | 4 | 2 |
| 81 | 3-CIC6H4 | 3-Cl-6-MeOC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 82 | 3，5-CI2C6H3 | 4-(Me2NC2H4)OC8H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 8 | 2 | 4 |
| 83 | 4-BrC6H4 | 4-(Me2NC2H4)OC8H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 4 | 4 | 2 |
| 84 | 3-CIC6H4 | 4-F-3-MeC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 4 |
| 85 | 3-Me-4-CIC6H3 | 3-F-4-CIC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 4 | 4 | 2 |
| 86 | 3-FC6H4 | 4-CI-3-MeC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| 87 | 3-FC6H4 | 3-F-4-CIC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| 88 | 3-Cl-6-FC6H3 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 2 | 8 | 2 | 2 |
| 89 | 2，5-F2C6H3 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 90 | 4-F-3-CIC6H3 | 3-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 2 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 91 | 3-Me-4-CIC6H3 | 4-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 2 | 1 |
| 92 | 2，5-F2C6H3 | 4-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| 93 | 3-CI-6-FC6H3 | 4-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 4 | 1 |
| 94 | 3-Cl-6-MeOC6H3 | 4-NCC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 4 | 2 |
| 95 | 4-NCC6H4 | 乙炔基 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 2 | 1 |
| 96 | 4-CIC6H4 | 3，4-F2C6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 2 | 1 |
| 97 | 4-CIC6H4 | 4-Me-3-FC6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| 98 | 4-CIC6H4 | 3，5-F2C6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 1 | 8 | 4 | 1 |
| 99 | 3-CF3-4-CIC6H3 | 3-FC6H4 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 8 | 2 | 1 |
| 100 | 4-CIC6H4 | 3-F-5-CF3C6H3 | 8-羟基喹啉 | 2 | 1 | 2 | 4 | 2 | 1 |
| 环丙沙星(Ciprofloxacin) | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 0.5 | 64 | 0.125 |
| 邻氯青霉素(Cloxacillin) | 0.125 | 0.25 | 0.125 | 16 | 64 | 1 |
| 亚胺培南(Imipenem) | 0.125 | 0.125 | 0.125 | 1 | 64 | 0.125 |
| 头孢三嗪(Ceftriaxone) | 2 | 1 | 0.125 | 64 | 64 | 0.125 |
| 美洛培南(Meropenem) | 0.06 | 0.06 | 2 | |||
| 红霉素(Erythromycin) | 0.5 | 0.5 | 2 | |||
| PenG | 0.5 | 16 | 0.125 | 1 | 32 | 0.125 |
| OMISO＝4，4-二甲基恶唑啉-2-基 | ||||||
| 表2.对选取格兰氏阳性病原体和格兰氏阴性病原体的抗菌概况 | |||||||||
| 化合物 | R* | R- | 配位体 | 金黄色平葡萄球菌ATCC29213 | S.epldermldlsATCC 12228 | 肺炎链球菌ATCC6301 | 粪肠球菌EfaecallsATCC29212 | 尿肠球菌(E.faeclum)CT-26 | 嗜血杆菌(H.Influenzas)ATCC 49766 |
| 101 | 3-ClC6H4 | 3-CIC6H4 | 1-(2-吗啉4-基-乙基)-咪唑乙酸酯 | 0.12 | 4 | 16 | 64 | 64 | 4 |
| 102 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 2-羟基异丙基-3-羟基吡啶 | 0.5 | 1 | 0.25 | 64 | 2 | 64 |
| 103 | 4-CIC6H4 | 4-CIC6H4 | 2-羟基异丙基-3-羟基吡啶 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 4 | 1 | 64 |
| 104 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 2-羟乙基-1N-苄基咪唑 | 0.5 | 4 | NA | 16 | 32 | 8 |
| 105 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 2-羟乙基吡啶 | 0.125 | 4 | 4 | 32 | 32 | 4 |
| 106 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC8H3 | 2-吡啶基乙酸 | 0.5 | 4 | NA | 64 | 64 | 64 |
| 107 | 4-Me-3-CICeH3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 3-(2-羟基乙氧基)吡啶羧酸 | 0.125 | 4 | NA | 16 | 8 | 32 |
| 108 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 3-(N-吗啉基乙氧基)吡啶羧酸 | 0.25 | 4 | NA | 4 | 2 | 64 |
| 109 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 3-(OCH2CH2CH2CO2H)吡啶羧酸 | 1 | 4 | 4 | 32 | 16 | 16 |
| 110 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 3-羧基吡啶羧酸 | 0.125 | 4 | NA | 8 | 8 | 6 |
| 111 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 3-羟基吡啶羧酸 | 2 | 1 | NA | 2 | 2 | 64 |
| 112 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-CH3C6H4 | 3-羟基吡啶羧酸 | 4 | 2 | NA | 4 | 8 | 64 |
| 113 | 4-Me-3-CIC6H3 | 苯乙基 | 3-羟基吡啶羧酸 | 0.5 | 1 | NA | 2 | 64 | 64 |
| 114 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 3-羟基吡啶羧酸 | 0.125 | 8 | NA | 64 | 64 | 16 |
| 115 | 4-EtO-3-CIC6H3 | 4-EtO-3-CIC6H3 | 3-羟基吡啶羧酸 | 2 | 2 | 1 | 8 | 16 | 64 |
| 116 | 2-CI-5-Br-6-FC6H2 | 2-F-4-CIC6H3 | 3-羟基吡啶羧酸 | 2 | 1 | 0.25 | 4 | 4 | 64 |
| 117 | 2-Me-4-CIC6H3 | 3-CIC6H4 | 3-羟基吡啶羧酸 | 2 | 1 | 0.5 | 4 | 4 | 16 |
| 118 | 2-Me-4-CIC6H3 | 2-Me-4-CIC6H3 | 3-羟基吡啶羧酸 | 1 | 0.25 | 0.12 | 1 | 1 | 16 |
| 119 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 3-OAc-吡啶羧酸 | 2 | 1 | NA | 2 | 2 | 64 |
| 120 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-Me-3-CIC6H3 | 4-羟基苯并咪唑 | 0.125 | 4 | NA | 8 | 8 | |
| 121 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 4-羟基苯并咪唑 | 0.125 | 4 | 8 | 32 | 32 | 4 |
| 122 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 6-氨基-3-羟基吡啶羧酸 | 0.25 | 4 | 16 | 32 | 32 | 8 |
| 123 | 3-CIC6H4 | 3-CIC6H4 | 咪唑乙酸 | ′0.125 | 2 | 8 | 32 | 32 | 8 |
| 头孢三嗪(Ceftriaxone) | 2 | 1 | ＜0.125 | 64 | 64 | 0.12 | |||
| 环丙沙星(Ciprofloxacin) | 0.12 | 0.12 | 0.5 | 0.5 | 64 | 0.12 | |||
| 邻氯青霉素(Cloxacilin) | 0.12 | 0.25 | 0.12 | 16 | 64 | 8 |
| 红霉素(Erythromycin) | 0.5 | 0.5 | NA | 2 | NA | 4 |
| 亚胺培南(Imipenem) | 0.12 | 0.12 | ＜0.125 | 1 | 64 | 2 |
| 美洛培南(Meropenem) | 0.06 | 0.06 | NA | 2 | NA | 0.06 |
| PenG | 0.5 | 16 | ＜0.125 | 1 | 32 | 0.12 |
| 表3.活体外抗分枝杆菌活性 | |||
| 结核分枝杆菌(M.tuberculosis)MIC(mcg/mL) | |||
| 化合物 | H37Rv* | P2SP1** | P1SP2** |
| 10 | 0.387 | 0.387 | 0.387 |
| 50 | 0.387 | 0.387 | 0.387 |
| 51 | 0.387 | 0.387 | 0.387 |
| 53 | 0.775 | 0.775 | 0.387 |
| 55 | 0.775 | 0.775 | 0.387 |
| 65 | 0.775 | 0.775 | 0.775 |
| 72 | 0.775 | 0.775 | 0.775 |
| 75 | 0.775 | 0.775 | 0.775 |
| 异烟肼(Isoniazid)(INH) | ＜0.062 | ＞8 | ＞8 |
| 利福平(Rifampicin) | ＜0.125 | 16 | ＞16 |
| 乙胺丁醇(Ethambutol) | ＜1 | 8 | 8 |
| 乙硫异烟胺(Ethionamide) | 1 | ＞64 | 32 |
| 对氨基水杨酸酯(p-aminosalicy/ate) | ＜0.25 | 32 | 16 |
| 吡啶羧酸(Ofloxacin) | 4 | 32 | 16 |
| 链霉素(Streptomycin) | ＜2 | ＜2 | ＜2 |
| 卡那霉素(Kanamycin) | ＜2 | ＜2 | ＜2 |
| 环丝氨酸(cycloserine) | 8 | 8 | 8 |
| 敏感品系**多药敏感品系 | |||
表4.选取烃基硼酸络合物的抗真菌活性
| 化合物 | 白假丝酵母菌(C.albicans)ATCC 90028 |
| 105051525355657276 | 2212110.542 |
本发明也涵盖本发明化合物的酰化前药。所属领域技术人员将了解可用于制备本发明化合物的无毒医药学上可接受加成盐和酰化前药的各种合成方法。
表1、2和3也含有对各表末尾所列已知抗生素的抑制活性。
实例
Varian AS 400分光计记录了质子NMR，且据报导四甲基硅烷的化学位移为δ(ppm)值域下移。在Micromass Quattro II上测定质谱。实例号指的是化合物。
乙二醇烃基硼酸酯的形成(化合物3，T-无)
一般程序
于氮下将烃基硼酸溶解于无水THF或无水二乙醚(-10ml/g)。向反应中添加乙二醇(1摩尔当量)并将反应加热至回流历时1至4小时。将反应冷却至室温且减压下移除溶剂，剩下呈油状或固体状的乙二醇酯。在获得油或溶解于己烷的固体的情况下，添加无水己烷且将其于减压下移除。接着将产物置于高度真空下历时若干小时。在获得未溶解于己烷中的固体时，将固体过滤收集且以冷己烷洗涤。
3-苯腈烃基硼酸乙二醇酯(3a)
于氮下将3-苯腈烃基硼酸(1g，6.8mmol)溶解于无水THF(10ml)中。添加乙二醇(379μL，422mg，6.8mmol)并将反应加热至回流历时4小时，接着将其冷却至室温。用旋转式蒸发器移除THF以产生白色固体。添加冷己烷并过滤收集产物以产生白色固体(1.18g，质量，产率)。1H-NMR(300.058MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.01(3H，m)，7.50-7.64(1H，m)，4.35(4H，s)
3-烃基硼酸乙二醇噻吩酯(3b)
在氮下将噻吩-3-烃基硼酸(1g，7.8mmol)溶解于无水THF(10ml)中。添加乙二醇(435μL，484mg，7.8mmol)并将反应加热至回流历时1小时，接着将其冷却至室温。用旋转蒸发器移除THF以产生白色固体。添加己烷，将所述固体溶解并用旋转蒸发器将其移除。将产物置于高度真空下以产生棕黄色固体(1.17g，97％)。1H-NMR(300.058MHz，CDCl3)δppm 7.93(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，4.35(4H，s)。
自烃基硼酸乙二醇酯形成不对称烃基硼酸(6)
一般程序A：格林尼亚(Grignard)法
在氮下将烃基硼酸乙二醇酯溶解于无水THF(10-20mL/g)中。将溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃或在冰/水浴中冷却至0℃。将格式试剂(Grignard reagent)(0.95至1.2摩尔当量)逐滴添加至经冷却的溶液。将反应温至室温并搅拌3-18小时。添加6N HCl(2ml/g)并于低压真空中将溶剂移除。将产物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等体积)进行洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发器移除溶剂以产生粗产物，将产物通过管柱层析法纯化或不经纯化直接用于随后步骤。替代方法：若烃基硼酸产物含有诸如胺或吡啶的碱性基团，则在室温下搅拌3-18小时后加入水(2mL/g)并将pH值调整至5-7。将产物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等体积)来洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发器移除溶剂以产生粗产物，将所述产物经管柱层析法纯化或不经纯化用于随后步骤。
(4-苯腈)(3-氟苯基)烃基硼酸(6a)
在氮气下将4-苯腈烃基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)溶解于无水THF中。将此溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃并将3-氟苯基溴化镁(在THF中，1M)(2.74mL，2.74mmol，0.95摩尔当量)逐滴添加到所述冷溶液中。将该反应缓慢升温至室温并搅拌18小时。向该反应中添加6N HCl(1mL)以产生混浊外观并用旋转蒸发器移除溶剂。将产物萃取至二乙醚(20ml)中并用水(3×20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发器移除溶剂以产生油性固体粗产物。所述粗产物未经纯化而用于随后步骤。
-般程序B：(杂)芳基-锂法
在氮气下及脱气情况下将(杂)芳基-溴化物或碘化物溶解于无水THF(20至30mL/g)中。将此溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃并将存于THF或其它溶剂中的正丁基锂、第二丁基锂或第三丁基锂(1.5至2.4摩尔当量)逐滴添加至经冷却溶液中，此通常会导致溶液变为深黄色。在氮气下将烃基硼酸乙二醇酯(1摩尔当量)溶解于无水THF或二乙醚(2-5mL/g)中。将存于THF中的烃基硼酸乙二醇酯逐滴添加至经冷却的芳基锂溶液中，此通常会导致溶液变成浅黄色。将反应升温至室温并搅拌3至18小时。加入6N HCl(2至4mL/g)并在低真空下移除溶剂。将产物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等体积)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发法将溶剂移除以产生粗产物，将所述产物经柱层析法纯化不经纯化用于随后步骤。
替代方法：如果烃基硼酸产物含有诸如胺或吡啶等碱性基团，那么在室温下搅拌3至18小时后添加水(2mL/g)并将pH值调整至5至7。将产物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等体积)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发法将溶剂移除以产生粗产物，将所述粗产物经柱层析法纯化或不经纯化用于随后步骤。
(3-噻吩)(3-氯苯基)烃基硼酸(6b)
在氮下将3-氯-溴苯(447μL，728mg，3.8mmol)溶解于无水THF(15mL)中。将溶液脱气并在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃。将第三丁基锂(THF中1.7M)(4.47mL，7.6mmol，2摩尔当量)逐滴加入经冷却的溶液导致溶液变成深黄色。将溶液在-78℃下边搅拌边使3-噻吩烃基硼酸乙二醇酯(586mg)溶解于无水二乙醚(1mL)中。将所述烃基硼酸酯溶液逐滴加入经冷却的溶液导致颜色变成浅黄色。将反应温至室温并搅拌18小时。用旋转蒸发器移除溶剂。将产物萃取至二乙醚(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发器移除溶剂以产生呈橙色油状的粗产物。使产物经管柱层析法(使用硅胶和己烷∶乙酸乙酯5∶1作为溶离剂)纯化而产生呈清澈油状的纯产物(614mg，73％)。
(3-氯苯基)乙烯基烃基硼酸(6c)
(3-氯苯基)乙烯基烃基硼酸经类似于通过将3-苯腈烃基硼酸乙二醇酯与乙烯基锂(vinyllithium)反应来制备6b的方法制得。
(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烃基硼酸(6d)
(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烃基硼酸经类似于通过将3-氟-5-氯苯基烃基硼酸乙二醇酯与乙炔基锂(ethynyllithium)反应来制备6b的方法制得。
(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烃基硼酸(6e)
(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烃基硼酸经类似于通过将2-噻吩基烃基硼酸乙二醇酯与4-甲基-3-氯苯基锂反应来制备6b的方法制得。
(4-苯腈)乙炔基烃基硼酸(6f)
(4-苯腈)乙炔基烃基硼酸经类似于通过将4-苯腈烃基硼酸乙二醇酯与乙炔基锂反应来制备6b的方法制得。
(3-苯腈)环丙基烃基硼酸(6g)
(3-苯腈)环丙基烃基硼酸经类似于通过将3-氟苯基烃基硼酸乙二醇酯与环丙基锂反应来制备6b的方法制得。
(3-噻吩基)甲基烃基硼酸(6h)
(3-噻吩基)甲基烃基硼酸经类似于通过将3-噻吩基烃基硼酸乙二醇酯与甲基锂反应来制备6b的方法制得。
(4-吡啶基)苯基烃基硼酸(6i)
(4-吡啶基)苯基烃基硼酸经类似于通过将苯基烃基硼酸乙二醇酯与4-吡啶基锂反应来制备6b的方法制得。
(3-苯腈)(2-氟苯基)烃基硼酸(6j)
(3-苯腈)(2-氟苯基)烃基硼酸经类似于通过将3-苯腈烃基硼酸乙二醇酯与2-氟苯基锂反应来制备6b的方法制得。
通过有机金属与硼酸三烷基酯反应形成对称烃基硼酸(5)
双(4-氯苯基)烃基硼酸(5a)(程序C)
以4-氯苯基溴化镁(6.75ml，醚中1M溶液)逐滴处理于无水四氢呋喃(THF，25ml)中的硼酸三甲酯(0.37ml)冷溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1h并接着在室温下搅拌18h。减压移除溶剂。将所得残余物与100mL醚和15mL 6N氢氯酸一起搅拌。分离有机层并用醚(2×100ml)萃取含水层。用盐水洗涤组合的有机层萃取物并将其经无水硫酸镁干燥。移除溶剂产生淡黄色固体。将产物经硅胶(己烷∶醚＝1∶1)层析产生420mg烃基硼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.84(s，OH)，7.46(d，4H，Ar-H)，7.72(d，4H，Ar-H)。
双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸(5b)
用类似于制备5a的方法，使3-氯-4-甲基苯基溴化镁与硼酸三甲酯反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
双(3-氟-4-甲基苯基)烃基硼酸(5c)
用类似于制备5a的方法，使3-氟-4-甲基苯基锂与硼酸三甲酯反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
双(3-氯-4-甲氧基苯基)烃基硼酸(5d)
用类似于制备5a的方法，使3-氯-4-甲氧基苯基锂与硼酸三甲酯反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
双(3-氟-4-甲氧基苯基)烃基硼酸(5e)
用类似于制备5a的方法，使3-氟-4-甲氧基苯基锂与硼酸三甲酯反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
通过使有机金属与烷基(芳基)二烷氧基硼烷反应形成不对称烃基硼酸(6)
(4-氯苯基)甲基-烃基硼酸(6k)(程序D)
在-78℃下用注射器向4-氯苯基溴化镁(5.5ml，醚中的1M溶液)中添加二(异苯氧基)甲基硼烷(1ml，0.78g)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h并接着在环境温度下搅拌隔夜。以100ml醚和15ml 6N氢氯酸逐滴处理反应混合物并搅拌1h。将有机层分离并用醚(2×100ml)萃取含水层。用盐水洗涤组合的有机萃取物并使其经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂产生1.1g油。产物的1H NMR与(4-氯苯基)甲基烃基硼酸一致。
(4-氟苯基)甲基烃基硼酸(6m)
用类似于制备6k的方法，使4-氟苯基溴化镁与二(异丙基)甲基硼烷反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
(4-联苯基)甲基烃基硼酸(6n)
用类似于制备6k的方法，使4-联苯基锂与二(异苯氧基)甲基硼烷反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
(3-氯-4-甲基苯基)甲基烃基硼酸(6o)
用类似于制备6k的方法，使3-氯-4-甲基苯基锂与二(异苯氧基)甲基硼烷反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基烃基硼酸(6p)
用类似于制备6k的方法，使3-氯-4-甲氧基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
(4-二甲氨基苯基)甲基烃基硼酸(6q)
用类似于制备6k的方法，使4-二甲氨基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
(3-氯-4-二甲氨基苯基)甲基烃基硼酸(6r)
用类似于制备6k的方法，使3-氯-4-二甲氨基苯基锂与二(丁氧基乙烯基)-硼烷反应得到标题化合物。通过硅胶层析法得到产物。
双(3-氯苯基)烃基硼酸4-(羟乙基)咪唑酯(121)
向双(3-氯苯基)烃基硼酸(0.4g，1.428mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加 4-(羟乙基)咪唑盐酸盐(0.191g，1.428mmol)、碳酸氢钠(0.180g，2.143mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。过滤移除盐。将滤液浓缩并以己烷处理以产生固体产物，过滤收集所得产物。(450mg，产率84.9％)
双(4-氯苯基)烃基硼酸4-(羟甲基)咪唑酯(126)
以类似于实例121中的方法，使双(4-氯苯基)烃基硼酸与4-(羟甲基)咪唑盐酸盐反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1 苄基-4-(羟甲基)-咪唑酯(127)
向1-苄基-4-(羟甲基)咪唑(96mg，0.521mmol)的甲醇(5ml)溶液添加双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸(121mg，0.521mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。减压移除溶剂并用己烷处理残余物以产生固体。通过过滤分离产物并用己烷洗涤以产生产物(193mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.3(s，6H，2XCH3)，4.8(brs，2H，CH2)，5.1(brs，2H，CH2)，6.9-7.4(络合物，13H，Ar-H)；MS(ES+)(m/z)448.78，MF C25H23BCl2N2O。
双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1 甲基-2-(羟甲基)-咪唑酯(128)
以类似于实例127中的方法，使双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与1-甲基-2-(羟甲基)咪唑盐酸盐反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1-乙基-2-(羟甲基)-咪唑酯(129)
以类似于实例127中的方法，使双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与1-乙基-2-(羟甲基)咪唑盐酸盐反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1-甲基-4-(羟甲基)-咪唑酯(130)以类似于实例127中的方法，使双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与1-甲基-4-(羟甲基)咪唑盐酸盐反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸2-吡啶乙醇(131)
以类似于实例121中的方法，使双(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与2-吡啶乙醇反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
双(4-氯苯基)烃基硼酸2-吡啶甲醇(132)
以类似于实例121中的方法，使双(4-氯苯基)烃基硼酸与2-吡啶甲醇反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
双(4-氟苯基)烃基硼酸2-吡啶甲醇(133)
以类似于实例121中的方法，使双(4-氟苯基)烃基硼酸与2-吡啶甲醇反应得到标题化合物。所得产物为白色晶体。
羟基喹啉衍生物
双(3-氯苯基)烃基硼酸8-羟基喹啉酯(10)
在5℃下搅拌于乙醇(1ml)和8-羟基喹啉(0.105g)中的双(3-氯苯基)烃基硼酸(0.18g)溶液。接着在环境温度下搅拌反应混合物并形成黄色固体沉淀。将反应混合物再搅拌四小时。将产物通过过滤分离、以己烷洗涤并空气干燥以产生160mg络合物。
双(3-氯苯基)烃基硼酸5-氟-8-羟基喹啉酯(12)
以类似于实例10中的方法，使双(3-氯苯基)烃基硼酸与5-氟-8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
双(3-氯苯基)烃基硼酸5-氯-8-羟基喹啉酯(13)
以类似于实例10中的方法，使双(3-氯苯基)烃基硼酸与5-氯-8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
双(3-氯苯基)烃基硼酸5-氰基-8-羟基喹啉酯(19)
以类似于实例10中的方法，使双(3-氯苯基)烃基硼酸与5-氰基-8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
(2-噻吩基)甲基烃基硼酸8-羟基喹啉酯(26)
以类似于实例10中的方法，使(2-噻吩基)甲基烃基硼酸与8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
(3-氯苯基)(2-噻吩基)烃基硼酸8-羟基喹啉酯(36)
以类似于实例10中的方法，使(3-氯苯基)(2-噻吩基)烃基硼酸与8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
(3-苯腈)乙烯基烃基硼酸8-羟基喹啉酯(40)
以类似于实例10中的方法，使(3-苯腈)乙烯基烃基硼酸与8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
(2-氯苯基)乙炔基烃基硼酸8-羟基喹啉酯(43)
以类似于实例10中的方法，使(2-氯苯基)乙炔基烃基硼酸与8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为黄色晶体。
双(乙炔基)烃基硼酸8-羟基喹啉(44)(XXI)
以类似于实例10中的方法，使双(乙炔基)烃基硼酸与8-羟基喹啉反应得到标题化合物。所得产物为浅黄色晶体。
(3-氟苯基)环丙基烃基硼酸8-羟基喹啉酯(70)
以类似于实例10中的方法，使(3-氟苯基)环丙基烃基硼酸与8-羟基喹啉反应以得到标题化合物。所得产物为浅黄色晶体。
在一优选实施例中，本发明包括本文详细列举的化合物，及其医药学上可接受的盐和所述化合物中任一种的组合物，其中这些包含医药学上可接的载剂。具有表1、2、3或4中所列任何化合物的结构的化合物为最优选的，尤其是具有化合物10至108、化合物111-112或化合物116-120结构的化合物。在所述化合物中，配位体也是本文所描述的，所述配位体通过所指的活性基团与硼原子相连。
本发明也涉及治疗患者体内微生物引起的疾病及/或预防易感患者体内所述感染的方法，所述方法包含向所述病人投用治疗有效剂量的本发明的任何化合物，优选的为一或多种表1至4中所列的化合物。一方面，本发明的化合物具有抗细菌(即杀细菌)和抗真菌(即杀真菌)活性。
在一优选实施例中，微生物为细菌，优选的是革兰氏阳性细菌，其中所述革兰氏阳性细菌选自由如下细菌组成的群的成员：葡萄球菌种、链球菌种、杆菌种、分枝杆菌种、棒状杆菌种、梭状芽胞杆菌种、放线菌种、肠球菌(Enterococcus)种和链霉菌种。
在所述方法的另一实施例中，所述细菌为革兰氏阴性细菌，优选的是选自如下细菌组成的群的细菌：鲍氏不动杆菌种、奈瑟氏菌种、假单胞菌种、布鲁氏菌种、土壤杆菌种、博尔德氏杆菌种、志贺氏菌种、耶尔森氏菌种、沙门氏菌种、克雷伯氏杆菌种、肠杆菌种、嗜血杆菌种、巴斯德氏菌种、链杆菌种、螺旋体种、弯曲杆菌种、弧菌种和幽门螺杆菌种。
在本发明的更优选的实施例中，所属细菌为选自由如下细菌组成的群的成员：金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；腐生葡萄球菌；化脓性链球菌；无乳链球菌；肺炎链球菌；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；肠球菌；炭疽杆菌；鸟型分枝杆菌；结核杆菌；鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)；白喉杆菌；产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)；肉毒杆菌；破伤风杆菌；淋病奈瑟氏菌；脑膜炎奈瑟氏菌；绿脓杆菌；嗜肺军团菌；大肠杆菌；鼠疫杆菌；流感嗜血杆菌；幽门螺杆菌；胎儿弯曲菌；空肠弯曲菌；霍乱菌；副溶血性弧菌；Trepomena pallidum；衣氏放线菌；普氏立克次氏体；立氏立克次体；沙眼衣原体；鹦鹉热衣原体；牛布鲁氏杆菌；根癌土壤杆菌和土拉弗朗西斯菌。
Claims (50)
1.一种具有式1结构的化合物
式1
其中B为硼，O为氧，
其中R*和R**各自独立选自经取代或未经取代的烷基(C1-C4)、经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)、经取代或未经取代的乙烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的苄基、经取代或未经取代的苯基和经取代或未经取代的杂环，
且其中z为0或1且当z为1时，A为CH、CR10或N，
且其中D为N、CH或CR12，
且其中E为H、OH、烷氧基或N-(吗啉基)乙氧基，
且其中m为1或2，且其中当m为1时G为＝O(双键氧)且当m为2时，各G独立为H、甲基、乙基或丙基，
其中R12选自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，
且其中J为CR10或N
且其中R9、R10及R11各独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、(CH2)nOH(n＝1、2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、卤素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，
包括其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的烷基(C1-C4)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各为经取代或未经取代的烷基(C1-C4)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各为经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的乙烯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各为经取代或未经取代的乙烯基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中所述乙烯基具有如下结构
其中R1、R2和R3各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的炔基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各为经取代或未经取代的炔基。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中所述炔基具有如下结构
其中R1选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各为经取代或未经取代的苯基。
14.根据权利要求12或13所述的化合物，其中所述苯基具有如下结构
其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、恶唑烷-2-基或经烷基取代的恶唑烷-2-基。俄
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的苄基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的苄基。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述苄基具有如下结构
其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自由如下各物组成的群组：烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、恶唑烷-2-基或经烷基取代的恶唑烷-2-基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的杂环。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的杂环。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中所述杂环具有如下结构：
其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或苄基)、O或S
且其中Y＝CH或N
且其中R1、R2和R3各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
21.一种具有式2结构的化合物
式2
其中B为硼，O为氧，m为0、1或2，
其中R*和R**各自独立选自经取代或未经取代的烷基(C1-C4)、经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)、经取代或未经取代的乙烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的苄基、经取代或未经取代的苯基及经取代或未经取代的杂环，
且其中z为0或1且当z为1时，A为CH、CR10或N，
且其中D为N、CH或CR12，
且其中E为H、OH、烷氧基或N-(吗啉基)乙氧基，
且其中r为1或2，且其中当r为1时，G为＝O(双键氧)，且当r为2时，各G独立为H、甲基、乙基或丙基，
其中R12选自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2及CONH2，
且其中J为CR10或N，
且其中R9和R10各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、卤素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，
包括其盐。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的烷基(C1-C4)。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的烷基(C1-C4)。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代环的烷基(C3-C6)。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的环烷基(C3-C6)。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的乙烯基。
27.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的乙烯基。
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中所述乙烯基具有如下结构
其中R1、R2和R3各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
29.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的炔基。
30.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的炔基。
31.根据权利要求29或30所述的化合物，其中所述炔基具有如下结构
其中R1选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
32.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的苯基。
33.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的苯基。
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中所述苯基具有如下结构
其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、恶唑烷-2-基或经烷基取代的恶唑烷-2-基。
35.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的苄基。
36.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的苄基。
37.根据权利要求35或36所述的化合物，其中所述苄基具有如下结构
其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自由如下各物组成的群组：烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、恶唑烷-2-基或经烷基取代的恶唑烷-2-基。
38.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是经取代或未经取代的杂环。
39.根据权利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自为经取代或未经取代的杂环。
40.根据权利要求38或39所述的化合物，其中所述杂环具有如下结构
其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或苄基)、O或S，
且其中Y＝CH或N，
且其中R1、R2和R3各自独立选自由如下各物组成的群组：氢、烷基、芳基、经取代的芳基、苄基、经取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3及NO2。
41.一种化合物，其具有化合物10至108、化合物111至112或化合物116至120的结构。
42.一种组合物，其包含根据权利要求1或21所述的化合物于一医药上可接受的载剂中。
43.一种用于治疗患有由微生物引起的疾病的患者中的此一疾病的方法，其包括向所述患者投以治疗有效量的根据权利要求1或21所述的化合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述微生物为细菌。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述细菌为革兰氏阳性细菌。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述革兰氏阳性细菌为一选自由如下细菌组成的群组的成员：葡萄球菌(Staphylococcus)种、链球菌(Streptococcus)种、杆菌(Bacillus)种、分枝杆菌(Mycobacterium)种、棒状杆菌(Corynebacterium)种、梭状芽胞杆菌(Clostridium)种、放线菌(Actinomyces)种、肠球菌(Enterococcus)种及链霉菌(Streptomyces)种。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述细菌为革兰氏阴性细菌。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌为一选自由如下细菌组成的群组的成员：不动杆菌(Acinetobacter)种、奈瑟氏菌(Neisseria)种、假单胞菌(Pseudomonas)种、布鲁氏菌(Brucella)种、土壤杆菌(Agrobacterium)种、博尔德氏杆菌(Bordetella)种、埃希氏杆菌(Escherichia)种、志贺氏菌(Shigella)种、耶尔森氏菌(Yersinia)种、沙门氏菌(Salmonella)种、克雷伯氏杆菌(Klebsiella)种、肠杆菌(Enterobacter)种、嗜血杆菌(Haemophilus)种、巴斯德氏菌(Pasteurella)种、链杆菌(Streptobacillus)种、螺旋体(spirochetal)种、弯曲杆菌(Campylobacter)种、弧菌(Vibrio)种及幽门螺杆菌(Helicobacter)种。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所述细菌为一选自由如下各物组成的群组的成员：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)；无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；肠球菌(Enterococcusfaecium)；炭疽杆菌(Bacillus anthracis)；鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)；结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)；白喉杆菌(Corynebacterium diphtheria)；产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)；肉毒杆菌(Clostridiumbotulinum)；破伤风杆菌(Clostridium tetani)；淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)；脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)；绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)；大肠杆菌(Escherichiacoli)；鼠疫杆菌(Yersinia pestis)；流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)；幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)；胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus)；霍乱弧菌(Vibriocholerae)；副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)；梅毒密螺旋体(Trepomena pallidum)；衣氏放线菌(Actinomycesisraelii)；普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)；沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)；鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)；牛布鲁氏杆菌(Brucella abortus)；根癌土壤杆菌(Agrobacteriumtumefaciens)和土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)。
50.一种用于治疗患有由真菌或酵母引起的疾病的患者中的此一疾病的方法，其包括向所述患者投以治疗有效量的根据权利要求1或21所述的化合物。
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