CN1735417A - 治疗暴露于毒性化学物质的患者的方法 - Google Patents

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CN1735417A CNA028301714A CN02830171A CN1735417A CN 1735417 A CN1735417 A CN 1735417A CN A028301714 A CNA028301714 A CN A028301714A CN 02830171 A CN02830171 A CN 02830171A CN 1735417 A CN1735417 A CN 1735417A
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Abstract

本发明涉及一种治疗遭受暴露于杀虫剂的不良作用的患者的方法。该方法包括，给需要治疗的患者施用有效量的按照说明书中公开的式的硫醇或可还原的二硫化物化合物。

Description

治疗暴露于毒性化学物质的患者的方法
                      发明领域
本发明涉及一种治疗已经暴露于毒性化学物质的患者的方法。该方法包括给已经暴露于毒性化学物质的患者，或为预防定期暴露于这样的物质的人施用有效量的二硫化物或含硫醇的化合物。
                      发明背景
人类可以以多种途径暴露于毒性化学物质。偶然暴露于毒性物质可以发生在家中户内和户外，或在这样的物质可能被应用或可能持续存在于土地、水或空气中的任何地方。公园和花园、通常实施农作物喷粉的农村地区、以及高尔夫球场和定期使用杀虫剂、除草剂、杀真菌剂和其他化学物质的其他区域，全部存在毒性化学物质暴露的潜在危险。
暴露也可以发生于在战争期间，或由恐怖组织对军事人员或平民群体故意散布毒性化学物质事件中。
毒性化学物质可以以许多分类的任一种来分组。最为人所知的是有机磷酸酯类，它包括杀虫剂和被分类为化学战剂的某些化学物质，包括芥子和路易斯毒气。
硫和氮芥子包括许多众所周知的化学物质，用于军事目的以及用于医药用途。路易斯毒气，为含氯的砷络合物，是特别有毒剂的物质。
暴露后引起潜在健康威胁的一些化学物质的目录列于下面的表1和表2中。
不管暴露类型，为防止由于化学物质引起严重的、永久的损害或死亡，快速治疗是必要的。暴露于化学物质通常通过皮肤、眼睛或粘膜或通过气溶胶化的化合物的吸入，偶尔通过毒性物质的摄食。当毒性化学物质释放入环境中时-故意地或是偶然地-人们非常希望能中和毒性化学物质，这也是本发明的另一个有用的目的。
暴露于毒性化学物质的患者的当前治疗包括对症和支持疗法两种，和在一些病例中施用药物。药物可以用来治疗暴露的症状，或可能在本质上是解毒的。当前，在预防或治疗由患者暴露于包括有机磷酸酯类、芥子类或路易斯毒气类毒性化学物质而产生的严重毒性方面，现在没有一种现存的对毒性化学物质的治疗是安全和有效的。
一些公认的治疗例子包括给暴露的患者施用抗胆碱能的和/或抗毒蕈碱剂。阿托品是一种众所周知的致死性茄科属植物家族天然产品，并且可以局部地施用到皮肤或眼睛，或在全身暴露于胆碱酯酶抑制剂事件中胃肠外施用。
解磷定是一种季铵肟，分类为胆碱酯酶再活化剂，并且经常给暴露于基于有机磷酸酯的化学物质的患者施用。
用于化学物质暴露的其他治疗方法和药剂也是可用的。
美司钠(2-巯乙烯磺酸钠)和二美司钠(2，2’-二硫代双乙烷磺酸钠)是已知的迄今为止已被证明具有广泛治疗用途的治疗化合物。美司钠和二美司钠二者都已显示为针对某些特殊类型的有效保护剂，该毒性与施用被用于治疗不同类型癌症患者的细胞毒性药物相关。
特别是，美司钠用于减轻细胞毒性剂已有一些成功，如在出版于1980年9月2日的美国专利4,220,660中公开的异环磷酰胺、oxazaphosphorine、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、氯乙环磷酰胺、sulfosfamide、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁酯、三亚乙基噻替哌、三亚胺醌等等的毒性作用。
因为能大剂量给予患者而不增加来自保护剂自身的不良作用的危险，二美司钠的几乎没有毒性进一步强调了该化合物的有效性。
进一步，每个化合物的药理学特征显示，如果维持合适的条件，那么美司钠和二美司钠不会过早地使主要的治疗药物失活到显著的程度。因此，没有一个化合物将显著地降低化学治疗剂的活性，而且在许多情况下，起加强主要药物对目标癌细胞的效果的作用。
美司钠和二美司钠二者的分子结构分别如下面结构I和结构II所示。
(I)HS-CH2-CH2-SO3Na
(II)NaSO3-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-SO3Na
如所显示的，二美司钠是美司钠的二聚体，氧化的最适宜条件发生于在血浆中发现的轻微碱性(pH～7.3)，富有氧的环境。在略微酸性，低氧条件下，在还原剂例如谷胱甘肽还原酶存在时，肾中普遍的条件，主要成分是美司钠。
美司钠通过用无毒的巯基部分替代有毒的羟基(或含水的)部分作为许多细胞毒性剂的保护剂起作用。这种作用在联合施用美司钠和oxazaphosphorine，和在二美司钠与某些铂剂和/或紫杉烷类一起施用时被特别证明。
二美司钠，以及一些类似物，在哺乳动物种中具有出色的毒性特征。事实上，二美司钠已经以高于普通食盐可接受的口服LD50(3750mg/kg)的剂量给小鼠和狗静脉施用，没有不良作用。二美司钠也已经以超过40g/m2的剂量给人施用，没有不良作用。
美司钠，以及具有游离硫醇部分的其它类似物，组成说明书中描述的两种类型化合物的更生理学活性形式。这些化合物通过提供游离的硫醇部分用于末端替换证明了它们的活性，所述末端替换在适当构型的末端离去基团，通常为氢、水合或过氧化物定位的位置。美司钠也趋向于与包含游离硫醇部分的天然存在的生化物质，例如半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸和其它形成共轭物。
二美司钠和其它二硫化物可以被谷胱甘肽还原酶，一种普遍存在的酶，细胞内活化，从而产生高浓度的细胞内游离硫醇。这些游离硫醇起清除自由基及常常是引起细胞损伤原因的其它亲核化合物的作用。
这个特征在解释二美司钠在控制和减轻铂络合物抗肿瘤药物的毒性作用中的成功特别有意义。在顺铂(顺式-二氨二氯铂)的情况下，作用机制被解释在美国专利5,789,000中，通过参考将其并入本申请。
在美国和全世界，美司钠，二美司钠及这些化合物的类似物已是在文献和在先专利中所描述的多个在先药物用途的主题。除了细胞毒剂保护用途以外，已证明一种或多种这些化合物在体外针对许多生物靶标有效，并且在体内，在治疗镰状细胞病、辐射暴露、化学物质暴露和其它用途方面是有效的。
美司钠，二美司钠及其类似物由普通可获得的原料，使用本领域中熟知的可接受的途径合成。为制造二美司钠和下式的相似化合物，一种这样的方法包括两步、单釜合成过程：
                      R1-S-R2；
其中：R1是氢，X-低级烷基，或X-低级烷基-R3；
R2是-低级烷基-R4；
R3和R4各自单独地是SO3M或PO3M2；
X不存在或X是硫；并且
M是一种碱金属。
该方法基本上包括两步单釜合成过程，它导致烯基磺酸盐或酸转化为期望的式I化合物。在美司钠的情况下，该方法为单步过程，它通过与碱金属硫化物或与硫化氢反应，将烯基磺酸盐转化为美司钠或美司钠衍生物。
如果期望的终产物为二美司钠或二美司钠类似物，那么包括两步单釜过程。第一步如上所述。该过程的第二步在与第一步同样的反应器中进行，而不需要纯化或分离在该步中形成的美司钠。第二步包括导入氧气到容器中，伴随着压力和温度增加到超过周围环境值，至少20磅每平方英寸(psi)，并至少60℃。二美司钠或其衍生物以基本上定量的产量形成。
可以使用在现有技术中已知和记录的其它方法来制造美司钠或二美司钠，或其衍生物及类似物。
                        发明概述
本发明包括施用有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或减轻毒性化学物质暴露的毒性不良作用：
Figure A0283017100081
其中：
R1是氢，低级烷基或
Figure A0283017100082
R2和R4各自单独是SO3 -M+，PO3 2-M2 2+，或PO2S2-M2 2+；
R3和R5各自单独是氢，羟基，氨基，硝基或巯基；
每个m单独为1，2，3，4，5或6，条件是如果m是1，那么R3是氢；并且
M是氢或碱金属离子。
根据本发明的方法施用的式I化合物的有效量是可变的，并取决于暴露的严重程度及患者的反应。由于式I化合物出色的毒性特征，大的量的药物可以施用，而没有通常与用于治疗该状况的其它药物相关的不利的不良作用的危险。式I化合物可以通过口服途径施用，允许患者自行施用该药剂，增加使用便利。
该方法同样预期式I化合物与其它药剂结合的可能施用以对毒性化学物质暴露提供有效和安全的治疗。
因此，本发明的一个目的是提供一种安全和有效地治疗患者以中和、逆转或减轻暴露于毒性化学物质的不良作用的方法。
另一个目的是通过对期望治疗的患者施用硫醇或可还原的二硫化物，提供一种治疗毒性化学物质暴露的患者的方法。
另一个目的是提供一种安全有效的的方法，该方法对处于毒性化学物质暴露危险中的人提供预防。
其它的目的在阅读后面的说明书后将变得明显。
                优选实施方式的描述
在这里描述的优选实施方案不打算是穷尽的或限制本发明于公开的精确形式。选择并描述它们来解释本发明的原理，以及它的应用和实际用途以最佳地使本领域其他技术人员能理解它的教导。
本发明的方法包括对患有毒性化学物质暴露并发症的患者施用有效量的式I化合物。式I化合物的有效量将取决于暴露的严重性和个体患者对治疗的反应。因为式I化合物基本上无毒，大的量可以安全地施用。治疗毒性化学物质暴露的优选初始剂量将取决于每个个体患者的暴露水平。剂量可以起初低至0.1mg/kg直到3,000mg/kg。
式I化合物可以被用于治疗列表于下面的表1和表2中的一种或多种毒性化学物质的暴露。
                             表1
              商业上的产品(农业的，家庭使用等等)
    化学名称     商标     化学分类
    乙酸     Shotgun     除草剂
    乙草胺     Hardness     除草剂
    丙烯醛     Magnacide H     除草剂
    甲草胺     Lasso     除草剂
    涕灭威     Temik     杀虫剂
    磷化铝     Fumex     熏蒸剂
    双虫脒     Mitac     杀虫剂
    杀草强     Amizol     除草剂
    砷酸     Chemonite     除草剂
    五氧化二砷     Wolmanac     木材防腐剂
    莠去津     Surpass     除草剂
    除虫菌素(Avermectin)     Zephyr     杀虫剂
    鸟类控制剂(Avitrol)     Avitrol     鸟害控制
    保棉磷     Guthion     杀虫剂
    噁虫威     Turcam     杀虫剂
    氟氯菊酯     Talstar     杀虫剂
    二(三丁基锡)氧化物     Navicote2000     防污漆
    克百威     Furadan     杀虫剂
    氯鼠酮     Rozol     灭鼠剂
    氯化苦     Metabrom     杀真菌剂
    Chlorothoxyfos     Fortress     杀虫剂
    毒死蜱     Dursban     杀虫剂
    铬酸     CCA     木材防腐剂
    四螨嗪     Apollo SC     杀螨剂
    蝇毒磷     CO-RAL     杀虫剂
    氰草津     Bladex     除草剂
    氟氯氰菊酯     Aztec     杀虫剂
  氯氟氰菊酯(Cyhalothrin)     Karate 50     杀虫剂
  氯氰菊酯     Cynoff     杀虫剂
  溴氰菊酯     Striker     杀虫剂
  二嗪磷     Diazinon     杀虫剂
  敌草腈(Dichloenil)     Vaporooter     除草剂
  二氯丙烯     Telone     土壤熏蒸剂
  甲基禾草灵     Brestan H     除草剂
  百治磷     智利的Go-Better     杀虫剂
  除虫脲     Dimilin     杀虫剂
  敌噁磷     Cooper Del-Tox     杀虫剂
  乙拌磷     Stand-aid     杀虫剂
  虫胺磷     Nemacur     杀线虫剂
  苯丁锡     Vendex 50     杀螨剂
  杀螟硫磷     Sumithion     杀虫剂
  甲氰菊酯     Danitol     杀虫剂
  倍硫磷     Baytex     杀虫剂
  氰戊菊酯     Asana XL     杀虫剂
  氟虫腈(Fipronil)     Regent     杀虫剂
  氢氰酸     Dormex     除草剂
  异噁唑草酮(Isoxaflutole)     Isoxaflutole
  林丹     Lindane     杀虫剂
  磷化镁     Phostoxin     杀虫剂
  甲胺磷     Monitor-4     杀虫剂
  灭梭威     Mesurol     杀虫剂
  灭多威     Lannate     杀虫剂
  敌线酯     Mitc-fume     木材防腐剂
  速灭磷     Duraphos     杀虫剂
  尼古丁     杀虫剂
  杀线威     Vydate     杀虫剂
  亚砜吸磷     Harpoon     杀虫剂
  百草枯     Cyclone     除草剂
  对硫磷     Parathion     杀虫剂
  五氯酚     Dura-Treet     木材防腐剂
  氯菊脂     Pounce     杀虫剂
  甲拌磷     Rampart     杀虫剂
  Phostebupirim     Aztec     杀虫剂
  毒莠定     Grazon     除草剂
  增效醚     Vex     杀虫剂
  丙溴磷(Profenophos)     Curacron     杀虫剂
  戊炔草胺     Kerb     除草剂
  丙酸     Silverado     除草剂
  胺丙畏     Zoecon     杀虫剂
  苄呋菊酯     Oblique     杀虫剂
  鱼藤酮     Rotenone     鱼毒剂
   西玛津     Printrex     除草剂
   氰化钠     DRC-1339     杀鼠剂
   重铬酸钠     Osmoplastic SD     木材防腐剂
   氟乙酸钠     Compound 1080 LPC     杀鼠剂
   氢氧化钠     Angus Hot Rod     除草剂
   Starlicide     Compound DRC     防鸟剂
   马钱子碱     杀鼠剂
   治螟磷     Dithio Ins.Smoke     杀虫剂
   甲丙硫磷     Bolstar 6     杀虫剂
   七氟菊酯     Force     杀虫剂
   特丁磷     Counter     杀虫剂
   TFM     水生害虫防治
   四溴菊酯     Scout     杀虫剂
   三异丙醇胺     Toram 101     除草剂
   三苯基锡氢氧化物     Agritin     杀真菌剂
   磷化锌     ZP Rodent Bait     杀鼠剂
   嘧菌酯(Azoxystrobin)     Abound     杀真菌剂
   Triademifon     Accost     杀真菌剂
   烯酰吗啉     Acrobat     杀真菌剂
   丙环唑     Alamo     杀真菌剂
   三乙膦酸铝     Aliette     杀真菌剂
   甲霜灵     Apron     杀真菌剂
   福美双     Arasan     杀真菌剂
   噻苯哒唑     Arbotect     杀真菌剂
   盐酸普力克     Banol     杀虫剂
   土菌灵     Banrot     杀真菌剂
   甲基硫菌灵     Cleary’s 3336     杀真菌剂
   苯菌灵     Benlate     杀真菌剂
   硫酸铜     Bordeaux Mix     杀真菌剂
   百菌清     Bravo，Daconil     杀真菌剂
   克菌丹     Captan     杀真菌剂
   萎锈灵     Carboxin     杀真菌剂
   异菌脲     Chipco 26019     杀真菌剂
   乙烯菌核利     Curalan     杀真菌剂
   霜脲氰     Curzate 60DF     杀真菌剂
   多果定     Cyprex     杀真菌剂
   环酰菌胺(Fenhexamid)     Decrea     杀真菌剂
   五氯硝基苯     Defend     杀真菌剂
   地茂散     Demosan     杀真菌剂
   代森锰锌     Dithane M45     杀真菌剂
   敌菌灵(Anilazene)     Dyrene     杀真菌剂
   戊唑醇     Elite     杀真菌剂
   腈苯唑(Fenbuconazole)     Enable     杀真菌剂
   嗪氨灵     Funginex     杀真菌剂
    混酚灵(Bacticin)     Gallex     杀真菌剂
    代森锰     Manzate     杀真菌剂
    病花灵     Pipron     杀真菌剂
    氟酰胺     ProStar     杀真菌剂
    氯苯嘧啶醇     Rubigan     杀真菌剂
    高效甲霜灵(Mefenoxam)     Subdue Maxx     杀真菌剂
    嗜球果伞素     Compass     杀真菌剂
    乙酰甲胺磷     Orthene     杀虫剂
                        表2
                毒性非商业上的化学物
B.化学物质清单
下面的清单列出了毒性化学物质和它们的母体。为实现本公约的目的，根据核查附件的规定，这些清单鉴别了用于核查方法应用的化学物质。根据条款II，1(a)小段，这些清单不构成化学武器的定义。
(无论何时对二烷基化的化学物质的基团进行引用，后面括号中的烷基名单，通过列于括号中所有可能的烷基组合的所有可能的化学物质，只要它们不被明确地排除，就被认为列于各自的清单中。如在核查确认附件的VII部分中说明的，在清单2，A部分中，标记“*”的化学物质受到申报和核查的特殊界限。)
清单1
 A.毒性化学物质  (CAS注册号码)
 O-烷基(≤C10，包括环烷基)烷基(甲基，乙基，正丙基或异丙基)-氟膦酸酯举例沙林：O-异丙基甲氟膦酸酯索曼：O-频哪基甲氟磷酸酯 107-44-896-64-0
 O-烷基(≤C10，包括环烷基)N，N-二烷基(甲基，乙基，正丙基或异丙基)-氨基氰磷酸酯举例，塔崩：O-乙基N，N-二甲氨基氰磷酸酯 77-81-6
O-烷基(≤C10，包括环烷基)S-2二烷基(甲基，乙基，正丙基或异丙基)氨乙基烷基(甲基，乙基，正丙基或异丙基)硫代膦酸酯和相应的烷基化和质子化盐类举例：VX：O-乙基S-2-二异丙基氨基乙基甲基硫代膦酸酯 50782-69-9
硫芥类2-氯乙基氯甲基硫化物芥子气：双(2-氯乙基)硫化物双(2-氯乙基硫代)甲烷倍半芥：1，2-双(2-氯乙基硫代)乙烷1，3-双(2-氯乙基硫代)-正-丙烷1，4-双(2-氯乙基硫代)-正-丁烷1，5-双(2-氯乙基硫代)-正-戊烷双(2-氯乙基硫代甲基)醚O-芥：双(2-氯乙基硫代乙基)醚 2625-76-5505-60-263869-13-63563-36-863905-10-2142868-93-7142868-94-863918-90-163918-89-8
路易斯毒气路易斯毒气1：2-氯乙烯基二氯胂路易斯毒气2：双(2-氯乙烯基)氯胂路易斯毒气3：三(2-氯乙烯基)胂 541-25-340334-69-840334-70-1
氮芥类HN1：双(2-氯乙基)乙胺HN2：双(2-氯乙基)甲胺HN3：三(2-氯乙基)胺 538-07-851-75-2555-71-1
石房蛤毒素 35523-89-8
篦麻毒素 9009-86-3
B.母体
烷基(甲基，乙基，正丙基，异丙基)膦酰二氟举例：DF：甲基膦酰二氟 676-99-3
O-烷基(H或≤C10，包括环烷基)O-2二烷基(甲基，乙基，正丙基或异丙基)氨乙基烷基(甲基，乙基，正丙基或异丙基)亚膦酸酯和相应的烷基化和质子化盐类举例QL：O-乙基O-2-二异丙基氨基乙基甲基亚膦酸酯 57856-11-8
氯沙林：O-异丙基甲基氯膦酸酯 1445-76-7
氯索曼：O-频哪基甲基氯磷酸酯 7040-57-5
清单2
A.毒性化学物质
胺吸磷(Amiton)：O，O-二乙基S-[2-(二乙基氨基)乙基]硫代磷酸酯和相应的烷基化及质子化的盐类 78-53-5
PFIB：1，1，3，3，3-五氟-2-(三氟甲基)-1-丙稀 382-21-8
BZ：3-奎宁环基二苯基乙醇酸盐(*) 6581-06-2
B.母体
化学物质，除那些列于清单1中的以外，包含结合一个甲基、乙基或丙基(正或异)基团的磷原子，但不含进一步碳原子举例甲基膦酰二氯二甲基甲基膦酸酯 676-97-1756-79-6
N，N-二烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)膦酰胺二卤化物
二烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)N，N-二烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)-氨基磷酸酯
三氯化砷 7784-34-1
2，2-二苯基-2-羟基乙酸 76-93-7
奎宁环-3-酚 1619-34-7
N，N-二烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)氨乙基-2-氯化物及相应的质子化盐
N，N-二烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)胺基乙烷-2-醇类及相应的质子化盐除外：N，N-二甲基氨基乙醇及相应的质子化盐N，N-二乙基氨基乙醇及相应的质子化盐 108-01-0100-37-8
N，N-二烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)胺基乙烷-2-硫醇类及相应的质子化盐
硫二甘醇：双(2-羟乙基)硫化物 111-48-8
频哪基醇：3，3-二甲基丁-2-醇 464-07-3
清单3
A.毒性化学物质：
光气：羰基二氯化物 75-44-5
氯化氰 506-77-4
氢氰酸 74-90-8
氯化苦：三氯硝基甲烷 76-06-2
B.母体
磷酰氯 10025-87-3
三氯化磷 7719-12-2
五氯化磷 10026-13-8
亚磷酸三甲酯 121-45-9
亚磷酸三乙酯亚磷酸二甲酯亚磷酸二乙酯一氯化硫二氯化硫  122-52-1868-85-9762-04-910025-67-910545-99-0
亚硫酰二氯乙基二乙醇胺甲基二乙醇胺  7719-09-7139-87-7105-59-9
三乙醇胺  102-71-6
对于胃肠外施用，将式I化合物溶解于合适的溶剂，最优选水中，以产生溶液。也可以加入一种或多种药学上可接受的赋形剂以提供精致的制剂。该制剂也可以被掺入连续的输送装置，例如一种植入的胃肠外输注泵或相似的装置。
对处于暴露于毒性化学物质危险中的人，式I化合物也可以被作为一种预防措施施用。处于危险中的人通常被定义为可能近期进入与毒性化学物质接触的人，更具体地是与已知拥有化学武器的敌人作战的士兵，在刚应用杀虫剂后期间的运动员和妇女，甚至受到恐怖分子袭击紧急威胁的平民。
根据本发明，预防性施用优选地通过口服、局部或皮下途径，最优选地以时间-释放药剂形式。式I化合物可以皮下输送，如通过皮肤贴片。皮肤贴片和泵具有连续药物输送的优势，不需要常常服药丸。施用的另一个方法是通过气溶胶喷射，能喷射于皮肤暴露的可能区域。
对口服施用，式I化合物优选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂、填充剂和/或稀释剂结合。口服剂型包括丸剂、胶囊片剂、片剂、令人愉快的香味的液体溶液或混悬液及其它。备选地，式I化合物可以包含于可吞服的包装物中，例如明胶胶囊等等。因为式I化合物的半衰期通常短，缓释的口服剂型最为优选。
式I化合物被认为通过结合到活性的、毒性类的分子和/或其毒性代谢物而减轻毒性化学物质的暴露。在这样的结合中，产生的化合物变得相对无毒并非常溶于水，有助于它从身体快速消除。
式I化合物的施用应优选地尽可能基于患者已经暴露于毒性化学药物的临床怀疑而开始，并可以给冒暴露危险的患者，例如农民、园丁、宠物照看者、兽医、士兵或其他冒暴露于这样的毒性化学物质危险的任何人施用。优选的初始剂量在10mg/kg和1000mg/kg之间。高剂量可以随意重复，直到获得阳性结果。
在整个治疗中，可以有规律地进行仔细观察和分析，特别在急性、可能危及生命的情况下。剂量率可以根据患者的反应改变。如果出现任何的不良作用，剂量可以降低或者变化计时。剂量改变在医学领域的普通技术人员范围内为好。在预防中，优选口服剂型缓慢释放制剂提供比较久的保护。在连续暴露于杀虫剂的情况下，通过周期量的式I化合物的施用可以控制长期的影响。
同样，由于出色的安全性特征，如果初始剂量没有产生阳性反应，那么可以安全地施用额外剂量的式I化合物。可以在每当需要时重复治疗。
不用说，上面的描述毫不限制本发明，可以在后面的权利要求的范围内修改本发明。

Claims (18)

1.一种治疗患者以减轻毒性化学物质暴露的不良作用的方法，所述方法包含给患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028301710002C1
其中：
R1是氢，低级烷基或
Figure A028301710002C2
R2和R4各自单独是SO3 -M+，PO3 2-M2 2+，或PO2S2-M2 2+；
R3和R5各自单独是氢、羟基、氨基、硝基或巯基；
每个m单独为1，2，3，4，5或6，条件是如果m是1，那么R3是氢；并且
M是氢或碱金属离子。
2.权利要求1的方法，其中施用的式I化合物的有效量是从0.1mg/kg体重到3,000mg/kg体重。
3.权利要求1的方法，其中口服施用所述化合物。
4.权利要求1的方法，其中皮下或胃肠外施用所述化合物。
5.权利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是基于有机磷酸酯的。
6.权利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是路易斯毒气。
7.权利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是硫芥衍生物。
8.权利要求5，6或7之一的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是有机磷酸酯、路易斯毒气或硫芥的母体化合物。
9.权利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是石房蛤毒素或篦麻毒素。
10.权利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是基于铜的杀真菌剂。
11.权利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化学物质是氯化的芳香族杀真菌剂。
12.权利要求1的方法，其中所述毒性化学物质是基于氨基甲酸酯的杀虫剂。
13.权利要求1的方法，其中所述毒性化学物质是基于嗜球果伞素的杀真菌剂。
14.权利要求1的方法，其中所述毒性化学物质是局部的植物杀真菌剂。
15.权利要求1的方法，其中所述毒性化学物质是系统的植物杀真菌剂。
16.一种预防性治疗处于暴露于毒性化学物质危险中的人的方法，所述方法包括给所述人施用式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028301710003C1
其中：
R1是氢，低级烷基或
Figure A028301710003C2
R2和R4各自单独是SO3 -M+，PO3 2-M2 2+，或PO2S2-M2 2+；
R3和R5各自单独是氢、羟基、氨基、硝基或巯基；
每个m单独为1，2，3，4，5或6，条件是如果m是1，那么R3是氢；并且
M是氢或碱金属离子。
17.权利要求16的方法，其中口服施用所述式I化合物。
18.权利要求1的方法，其中通过连续流动皮下贴片施用所述式I化合物。
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