JP2006513190A

JP2006513190A - 有毒化学試薬に曝露した患者の処置方法

Info

Publication number: JP2006513190A
Application number: JP2004563152A
Authority: JP
Inventors: ハウシアー，フレデリック，エイチ．; ペダイアガリ，シーサラムール; ドッド，トーマス，ジェイ．
Original assignee: バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 2002-12-21
Filing date: 2002-12-21
Publication date: 2006-04-20
Also published as: MXPA05006721A; CA2511778A1; AU2002360747B2; WO2004058274A1; EP1583540A4; EP1583540A1; AU2002360747A1; CN1735417A

Abstract

本発明は、殺虫剤への曝露に因る有害な影響を蒙った患者の処置方法に関する。前記方法は、明細書の示す構造式のチオールまたは還元性ジスルフィド化合物の有効量を、処置が必要な患者に投与することを含む。

Description

本発明は、有毒化学試薬に曝露した患者の処置方法に関する。前記の方法は、ジスルフィドまたはチオールを含む化合物の有効量を有毒化学試薬に曝露した患者に投与すること、または、日常的にそれらの試薬に曝露している人を予防すること、が含まれている。

人間は、さまざまな経路で有毒化学試薬に曝露する。事故による有毒試薬への曝露は、家庭内および家庭外、あるいは、そのような試薬が管理されているまたは土壌もしくは水中もしくは大気中で利用されたり残存していたりする任意の場所、でも起こり得る。農薬散布が一般に実施されている公共の公園および庭園、農村地域は、殺虫剤、除草剤、防黴剤、およびその他の化学物質を日常的に用いているゴルフコースや他の地域と同様に、有毒化学試薬曝露のすべてのリスクの可能性を示す。

戦争やテロリスト組織による、有毒化学物質の故意の散布によっても、軍人や市民のいずれかが曝露される。
有毒化学試薬は、いくつかの区分に分類することができる。もっともよく知られているのは、有機リン酸（organophosphates）であり、殺虫剤ならびに、マスタード（mustards）やルイサイト（Lewisites）を含む化学兵器に分類される化学試薬の双方を含む。

硫黄および窒素マスタードは、医療用途と同様に軍事用途に使われる、多くの公知化学試薬を含む。ルイサイトは、塩素化された砒素錯体であり、著しい毒性のある試薬である。

曝露により健康を脅かす可能性のある化学試薬を、いくつかリストにしたものを以下に表1、表2として示した。
試薬による深刻かつ永久的な損傷もしくは死亡を避けるために、曝露の種類に依らず、迅速な処置が必要とされる。化学物質への曝露は、通常は、皮膚、眼球、粘膜からの吸収、または噴霧された化合物の吸入、しばしば毒物の嚥下によって起こる。緩慢なものであれ事故によるものであれ、環境に化学試薬が撒かれた場合には、化学試薬を中和することが非常に望ましく、そしてこれは本発明のもうひとつの有用な目的である。

有毒化合物に曝露した患者への現在の処置は、対症療法および補助療法の双方を含み、また薬品の投与を含む場合がある。薬品は、曝露の対症療法か、自然界の解毒のいずれかの処置で用いられる。現在、化学試薬に対する現行の処置において、有機リン酸、マスタード、ルイサイトを含む有毒化学試薬への曝露により生じる深刻な毒性を、患者に予防させるまたは処置する安全かつ効率的な処置は無い。

承認された処置の例は、抗コリン剤（anticholinergic）および／または抗ムスカリン剤（antimuscarinic）の、曝露患者への投与を含む。アトロピン（atropine）は、ナス科の致死性有毒植物（nightshade）から得られる公知の天然物であり、コリンエステラーゼ賦活阻害剤（cholinesterase inhibiting agents）への意図的な曝露に際して、皮膚や眼球へ局所的に投与するか、非経口的に投与することができる。

プラリドキシム（pralidoxime）は、四基のアンモニウムオキシムであり、コリンエステラーゼ再賦活剤に分類され、有機リン酸をベースとする化合物に曝露した患者に投与されることがある。

化学曝露に対する他の処置法および試薬もまた入手可能である。
メスナ（mesna; 2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（sodium 2-mercaptoethene sulfonate））およびジメスナ（dimesna; 2,2'-ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム（disodium 2,2'-dithiobis ethane sulfonate））は、公知の治療用化合物であり、広範囲の治療用途を今までに示してきた。さまざまな種類の癌の患者の処置に用いられる細胞障碍性薬（cytotocic agents）の投与に関連する、特定の毒性に対して、メスナおよびジメスナの双方は効率的な保護薬として見られている。

特に、メスナは、米国特許第4,220,660号、発行日1980年09月02日に開示されているように、イホスファミド（ifosfamide）、オキサアザホスホリン（oxazaphosphorine）、メルファラン（melphalane）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、トロフォスファミド（trofosfamide）、スルホスファミド（sulfosfamide）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulfan）、トリエチレンチオホスファミド（triethylene thiophosphamide）、トリアジクオン（triaziquone）やその他の細胞障碍性薬の毒性作用を緩和することに成功している。

ジメスナにほぼ毒性が無いことは、この化合物の有用性をさらに強調しており、保護薬自身の有害な影響のリスクの増大させることなく、患者が多量に服用できることになる。
さらに、各化合物の薬理的な側面は、適切な体調を保持している場合、メスナとジメスナは、早すぎる段階において一次治療薬を充分な程度に不活性化することはないことを示している。したがって、いずれの化合物も、化学療法薬の活性を充分に減らすことはなく、また、多くの場合、対象の癌細胞に対する主薬の効果を増強するようにはたらく。

メスナとジメスナの双方の分子構造を、それぞれ構造式(I)、構造式(II)として以下に示す。
(I) HS-CH₂-CH₂-SO₃Na
(II) NaSO₃-CH₂-CH₂-S-S-CH₂-CH₂-SO₃Na
示したように、ジメスナはメスナのダイマーであり、血漿で見出せるやや塩基性寄り（〜pH7.3）の富酸素環境で最適に酸化する。腎臓内で優勢であるような、弱酸性、貧酸素環境、グルタチオン還元酵素（glutathione reductase）のような還元剤の存在する環境においては、主成分はメスナとなる。

メスナは、多くの細胞障碍性薬を、毒性を持つヒドロキシル基（またはアクア基）を、毒性の無いスルフヒドリル基（sulfhydryl moiety）に置換する保護薬としてはたらく。この作用は、メスナとオキサアザホスホリンとをともに投与したときや、ジメスナを或る白金試薬および／またはタキサン系試薬（taxanes）とともに投与したときに、明示される。

ジメスナは、類似体と同様に、哺乳類に対して優れた無毒性を持つ。実際に、マウスおよび犬に、一般の食卓塩の経口摂取50％致死量（the accepted oral LD₅₀）（3750mg/kg）を超える量を静脈注射で投与しても、まったく有害な影響は見られない。さらに、ジメスナを人間に40g/m² を超える量を投与しても、まったく有害な影響は見られない。

メスナと、遊離チオール基を持つ他の類似体は、本明細書中に記述された化合物のふたつの型の高生理活性体を形成する。これらの化合物は、通常はヒドロキシル基、アクア基、もしくはスーペルオキシド基である適切な構成の末端の脱離基を、遊離チオール基に末端置換することにより活性を示す。メスナは、システイン、グルタチオン、ホモシステインなどのような、遊離チオール基を含む天然の生化学物質と共役する形態をとることもある。

ジメスナおよび他のジスルフィドは、普遍的な酵素であるグルタチオン還元酵素によって細胞内で賦活され、細胞内に高濃度の遊離チオール基を生成する。これらの遊離チオール基は、細胞に損傷を与えることがある遊離ラジカルおよび他の求核性化合物を捕えるようにはたらく。

この特徴は、ジメスナによって、白金錯体の抗腫瘍剤の有毒な影響を、制御および緩和することに成功した理由を十全に説明している。シスプラチン（cisplatin; シス-ジアミンジクロロ白金（cis-diamminedichroro platinum））の場合のこの作用の機構は、米国特許第5,789,000号に開示されており、この参照により開示に含まれる。

メスナ、ジメスナ、およびこれらの類似体の薬理用途は、米国および全世界の文献および先行特許において開示されている。さらに、細胞障碍性薬からの保護用途において、これらの化合物のうちのひとつまたは複数は、生体外では、多くの生物学的対象物に対して効率的であって、また、生体内では、鎌型血球病、放射線曝露、化学物質曝露などに関する処置において有効である。

メスナ、ジメスナ、およびこれらの類似体は、一般に入手可能な出発物質から、許容されうる公知の経路によって合成される。ある方法は、ふたつのステップを含み、ジメスナおよび以下の構造式を持つ類似化合物の単独容器合成プロセスを含む。

R₁-S-R₂
式中、
R₁ は、水素原子、X-低級アルキル基、またはX-低級アルキル基-R₃
R₂ は、 -低級アルキル基-R₄
R₃ および R₄は、それぞれ独立な SO₃M または PO₃M₂
X は、硫黄原子、または存在しない
M は、アルカリ金属である。

前記プロセスは、本質的に、スルホン酸アルケニル塩もしくはスルホン酸アルケニルを、構造式(I)の化合物に転換する、二段階単独容器合成プロセスを含む。この場合のプロセスは、硫化アルカリ金属もしくは硫化水素との反応によって、スルホン酸アルケニル塩を、メスナもしくはメスナ誘導体に転換する。

所望の最終生成物がジメスナまたはジメスナ類似体であるときは、二段階単独容器プロセスが含まれる。ステップ1は、上述したものである。前記プロセスのステップ2は、ステップ1でつくられたメスナを精製または単離する必要性はなく、同一反応容器で行なう。ステップ2は、前記容器への酸素ガスの導入を含み、圧力と温度が周囲の値よりも高くなり、少なくとも20 pounds per square inch(psi) および少なくとも60℃になる。ジメスナまたはその誘導体は、本質的に定量的な収率で形成される。

先行技術文献により公知である他のプロセスが、メスナもしくはジメスナ、またはその誘導体もしくは類似体を合成するために用いられている。

本発明は、毒性化学物質の曝露の毒性有害影響を処置または緩和するための、以下の構造式(I)の化合物の有効量の投与を含む。

ここで、式中の、
R₁ は、水素原子、低級アルキル基、または、

R₂ および R₄は、それぞれ独立な、 SO₃ ^-M⁺、 PO₃ ^2-M₂ ²⁺、または、 PO₂S^2-M₂ ²⁺
R₃ および R₅は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、スルフヒドリル基
m は、それぞれ独立に、1,2,3,4,5,または6 であり、ただし、m が 1 であるときは R₃ は水素原子となり、また、
M は、水素原子またはアルカリ金属イオン、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩、である。

構造式(I)の化合物の、本発明の方法による投与の有効量は可変であり、曝露の重大さおよび患者の反応に依る。構造式(I)の化合物が優れて無毒であることにより、この状況を処置するために用いられる他の薬品が通常ともなっている不適切な副作用のリスクを負うことなく、多量の投与をすることができる。構造式(I)の化合物は、経口投与することができ、患者が自身で投与することもできるため、使用に便利である。

前記方法は、毒物の曝露に対する、効率的かつ安全な処置を提供するために、他の薬品と併せて投与する際の、構造式(I)の化合物の可能な投与も考慮している。
したがって、本発明の目的は、毒物への曝露による有害な影響を、中和、打ち消し、または緩和するための、安全かつ効率的な患者の処置の方法を提供することにある。

チオールまたは還元性ジスルフィドを、処置を切望する患者に投与することによる、有毒化学物質に曝露した患者の処置の方法も、本発明の別の目的である。
有毒化学物質に曝露するリスクを負っている人の予防を提供する安全かつ効率的な方法も、本発明の別の目的である。

他の目的は、以下の詳述を読んでいく上で明らかとなる。

発明を実施するための最良の態様

ここに詳述する、好ましい実施態様は、本発明を網羅するものではなく、また、本発明を限定するものでもない。実施態様は、本発明の原理とその応用及び実用を説明するために選ばれたものであり、それにより当業者が本発明の教示するところを理解できるようにする。

本発明の方法は、構造式(I)の化合物の有効量を、有毒化学物質の曝露による困難を蒙った患者に投与することを含む。構造式(I)の化合物の有効量は、曝露の重大さおよび処置に対する個別の患者の反応に依る。構造式(I)の化合物は本質的に無毒であるため、安全に多量の投与が行なえる。有毒化学物質の曝露に対する好ましい初期投薬量は、それぞれの患者の曝露のレベルに依る。初期投薬量は、0.1mg/kg から 3,000mg/kg とすることができる。

構造式(I)の化合物は、以下に示す表1および表2に挙げられた毒物のうちのひとつまたは複数への曝露の処置に用いることができる。

表2
有毒な非商業化学物質
B. 化学物質一覧
次の一覧には、有毒化学物質及びその前駆物質を掲げる。この条約の実施上、これらの表は、検証附属書（the Verification Annex）に従って検証措置を実施するために化学物質を特定する。これらの表は、第2条サブパラグラフ1(a)に規定する化学兵器の定義を構成するものではない。
（括弧内にアルキル基を掲げるジアルキル化化合物類については、その括弧内のアルキル基の可能なすべての組み合わせにより考えられる可能なすべての化学物質は，明示的に除外されない限り、それぞれの表に掲げられたものとみなす。表2Aにおいて"*"が付されている化学物質については、検証附属書第7部の規定に従って申告及び検証のための特別な基準の対象とする。）

非経口的投与のために、構造式(I)の化合物は、最も好ましくは水である適切な溶媒に溶かされ、溶液となる。洗練された構成のために、ひとつまたは複数の、薬学的に許容される医薬品添加物を加えることもできる。前記構成は、埋め込み型非経口注入ポンプもしくはその類似デバイスのような、継続的な配送デバイス内に収めることができる。

構造式(I)の化合物は、有毒化学物質への曝露のリスクを負う人に対する、予防手段として投与することもできる。リスクを負う人は、一般に、近い将来に有毒化学物質に触れることになる人、特に、化学兵器を持つことがわかっている敵と戦う兵士、殺虫剤散布の直後の屋外運動者、テロリストの攻撃が切迫した脅威である市民、のことであると定められる。

本発明の予防投与は、経口摂取か、局所的または経皮下であるのが好ましく、タイムリリース薬品（time-release medicament）の形態をとるのがもっとも好ましい。構造式(I)の化合物は、経皮パッチによって、経皮下で配送できる。経皮パッチおよびポンプは、丸薬（pill）を毎度嚥下する必要なしに、継続的な薬剤配送ができるという利点がある。投与の別の手段としては、曝露した可能性のある皮膚の領域へ噴霧することができる噴霧スプレーがある。

経口投与において、構造式(I)の化合物は、ひとつまたは複数の、薬学的に許容される医薬品添加物、混ぜ物、および／または希釈剤またはそのうちの一方と併せるのが好ましい。経口投薬形態は、丸薬（pill）、細長い錠剤（caplets）、丸い錠剤（tablets）、快い味の溶液もしくは懸濁液などを含む。また、構造式(I)の化合物は、ゼラチンカプセルなどのような生分解性の容器に含むことができる。構造式(I)の化合物の半減期は、つねに短いため、ゆっくりと放出される（slow release）経口投薬形態が最も好ましい。

構造式(I)の化合物は、活性種の毒物分子および／またはその代謝中間体と結合して、有毒化学物質への曝露を緩和すると信じられている。結合により生じる化合物は、比較的無毒かつ高水溶性であるものに変わり、身体からすみやかに排出されるのを援ける。

構造式(I)の化合物の投与は、患者が有毒化学物質に曝露したのではないかという医学的な疑いに基づき、可能な限りはやく始めるのが好ましく、また、農夫、園芸家、ペットグルーマー、獣医、兵士または前記の毒物に曝露するリスクを負う任意の人に対して投与できる。好ましい初期投薬は、10mg/kg から 1000mg/kg の範囲である。良好な結果が得られるまで、多量の投薬を自由にくりかえすことができる。

特に急性で致死性である可能性がある場合は、処置の間を通して、慎重な観察および分析を継続して行なうべきである。投薬のレートは、患者の反応に依って変えることができる。有害な影響が顕れたときには、投薬量を減らしたり、投薬間隔を変えることができる。投薬の変更は、医療当業者の範囲内で行なう。経口投与のスローリリース形態（slow release formulations）は、長期に亘る保護を提供する予防として好ましい。継続的に殺虫剤に曝露する場合、長期に亘る影響を、構造式(I)の化合物の定期的な量の投与によって制御することができる。

さらに、優れて無毒であるために、初期投薬が良好な反応を示さない場合、構造式(I)の化合物の追加の投与を安全に行なうことができる。処置は必要であればくりかえすことができる。

上記の詳述は、以下の請求項に範囲内で修正できる本発明をいかなる意味でも制限するものではないことを理解されたい。

Claims

有毒化学物質への曝露に因る有害な影響を緩和するための患者の処置方法であって、下記構造式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法であって、

上式中のR₁ は、水素原子、低級アルキル基、または

であり、
R₂ および R₄は、それぞれ独立な、 SO₃ ^-M⁺、 PO₃ ^2-M₂ ²⁺、または PO₂S^2-M₂ ²⁺であり、
R₃ および R₅は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、またはスルフヒドリル基であり、
m は、それぞれ独立に、1,2,3,4,5,または6 であり、ただし、m が 1 であるときは R₃ は水素原子となり、また、
M は、水素原子またはアルカリ金属イオン、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩、
であることを特徴とする、方法。
投与する前記構造式(I)の化合物の有効量を、体重に対して0.1mg/kgから体重に対して3,000mg/kgの範囲とすることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記化合物が、経口投与されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記化合物が、経皮下投与もしくは非経口的に投与されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、有機リン酸に基づくものであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、ルイサイトであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、硫黄マスタード誘導体であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、有機リン酸、ルイサイトもしくは硫黄マスタードの前駆体化合物であることを特徴とする、請求項５、６、または７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、サキシトキシンもしくはリシンであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、銅に基づく防黴剤であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、塩素化芳香族系防黴剤であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、カルバメートに基づく殺虫剤であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、ストロビルリンに基づく防黴剤であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、植物の局部に対しての防黴剤であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記患者が曝露した前記有毒化学物質が、植物の全身に対しての防黴剤であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
有毒化学物質への曝露のリスクを負う人を予防処置する方法であって、前記人に下記構造式(I)の化合物を投与することを含む方法であって、

上式中のR₁ は、水素原子、低級アルキル基、または

であり、
R₂ および R₄は、それぞれ独立な、 SO₃ ^-M⁺、 PO₃ ^2-M₂ ²⁺、または、 PO₂S^2-M₂ ²⁺であり、
R₃ および R₅は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、またはスルフヒドリル基であり、
m は、それぞれ独立に、1,2,3,4,5,または6 であり、ただし、m が 1 であるときは R₃ は水素原子となり、また、
M は、水素原子またはアルカリ金属イオン、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩、
であることを特徴とする、方法。
前記構造式(I)の化合物が、経口投与されることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
前記構造式(I)の化合物が、継続的に流れる皮下パッチによって投与されることを特徴とする、請求項１記載の方法。