CN1727013A - 一种医用止血材料 - Google Patents

Abstract

一种可完全自然吸收和降解的医用止血材料，包括由低分子量聚－DL－乳酸或聚－L－乳酸或聚乙醇酸类共聚物/混合物经熔融缩聚反应组成的基体材料、及由聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物组成的辅料，基体材料与辅料通过熔融共混制成本发明。本发明可完全生物降解和被人体吸收，解决了现有骨蜡不可降解这一本质上的缺陷，避免了因永久滞留体内而导致的骨不愈合、特性排异反应、细菌感染等问题及可能引起的并发症，减少了病人的痛苦和负担，利于恢复和维持人体本身的生理。

Description

一种医用止血材料

技术领域

本发明涉及一种医用止血材料，特别是指一种可完全生物降解的、可被人体吸收的止血材料。

背景技术

目前骨科、胸外科和神经外科等手术中骨松质止血材料主要是不可降解的骨蜡产品，主要是靠其特有的硬度、韧性和粘度以其机械屏障作用达到止血目的。目前国内很多医院自产自用，没有统一的配方和标准，多采用蜂蜡和凡士林，蜂蜡、精制麻油和水杨酸，蜂蜡、花生油和阿司匹林等。它们大多数达不到理想的硬度、韧性和粘度，止血效果较差。国内市场主要的产品由美国强生公司生产的医用骨蜡，我国沈阳军区总医院研制的医用无菌骨蜡(专利申请号00110393.8)于2003年也获得了国家药监局的批准。强生公司和沈阳军区总医院研制的骨蜡显著改善了医院自产骨蜡的缺陷，但无论是医院自产的还是强生公司和沈阳军区总医院研制的，虽然其均可达到止血效果，其共同点都是不可降解而作为异物永久滞留在人体内，它们在不可降解性上与传统骨蜡无本质上不同。由此易出现骨不愈合、细菌感染和排异反应等症状。

德国32 29 540.5号专利公开了一种可吸收骨蜡的制备方法，该骨蜡的成分是由羟基羧酸组成的低分子量聚酯，分子量为200～1500道尔顿的，分子量首选300～1000道尔顿。按照该专利，要加入单官能团和/或者双官能团的羟基，或者羧酸，或者酸酐，或者胺类化合物用作分子量控制剂。其主要存在有一定弹性，延展性较差，另外还残留部分未反应的单体，从而对人体组织刺激较大。

德国37 16 302.7号专利公开了一种制备可吸收骨蜡的方法，其采用三官能度的羟基，如丙三醇作为分子量控制剂，显著改善了德国专利P 3229 540.5的缺陷。但是还是存在一定弹性和延展性不好的缺点。

美国5,143,730号专利公布了一种制备可吸收骨蜡的方法，该方法在低分子量的聚乙醇酸或者低分子量的聚乳酸中加入等摩尔量的碳酸钙，高温反应得到聚乙醇酸钙或者聚乳酸钙，再加入一定量的羟基磷灰石。该方法制备得到的骨蜡显著改善了德国32 29 540.5号和37 16 302.7号专利的缺点，但是其降解周期很长而且羟基磷灰石虽然与人体有良好的生物相容性，但它是不可降解的材料。

美国5,308,623号和5,482,717号专利在美国5,143,730号专利的基础上进行了一些改进，但是其基本的方法没有改变，都是在低分子量的聚乙醇酸或者低分子量的聚乳酸中加入等摩尔量的碳酸钙，高温反应得到聚乙醇酸钙或者聚乳酸钙，再加入一定量的羟基磷灰石。因此，还是存在降解周期长，并且羟基磷灰石不可降解的缺点。

发明内容

本发明所要解决的是现有技术中骨蜡在人体内不能降解的问题，提供一种在人体内可完全降解的、可替代骨蜡的医用止血材料。

根据上述需要解决的问题设计了一种医用止血材料，其组份包括基体材料、辅料。所述的基体材料为低分子量的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物；基体材料也可为低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者间的混合物，或者为低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物间的混合物。所述的辅料为聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物；也可为聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物之间的两者或数者的混合物。

在此，聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物，每种材料的粘均分子量为500～10000道尔顿。如按重量百分比wt％计，则基体材料与辅料的配比为，基体材料20～90％、辅料10～80％。

据此，本设计方案的制备方法是，将低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物作为基体材料，将聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯乙交酯共聚物或聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯乙交酯共聚物之间的两者或数者的混合物作为辅料，将基体材料与辅料通过熔融共混形成止血材料。其中，基体材料与辅料的熔融共混温度是100～250℃；而基体材料采用的低分子量聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物是通过熔融缩聚反应制备而得，熔融缩聚反应的温度为120～180℃。

本发明采用低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸或者上述任意两者或三者的共聚物作为基体材料，采用熔融缩聚这种逐步聚合的反应方法，反应不添加任何其它成分，最终产物没有残存的未反应的单体成分，产物无须再进行其它处理，工艺十分简单。这时得到的产物呈膏状，产物与人体的生物相容性非常好，但是产物延展性较差，有一定弹性。再将制备得到的低分子量的产物同聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯乙交酯共聚物的一种或者几种材料在高温和高纯氮气的保护下进行熔融混合。得到的产物，具有良好的延展性、机械强度，并且没有任何弹性。而且降解周期较短，动物试验表明，根据本设计方案制备的止血材料具有良好的生物相容性，止血效果明显，降解周期短等优点。

具体实施方式

本发明的设计思路是将人体可吸收的或者说可生物降解的低分子量有机物应用于替代现行骨蜡的止血材料的制造，以克服现有技术生产的骨蜡基本以蜂蜡和矿物蜡为主所带来的不可降解的弊端。本发明采用低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸或者上述任意两者或三者的共聚物作为基体材料，采用熔融缩聚逐步聚合的反应方法，反应过程不添加任何其它成分，最终产物没有残存的未反应的单体成分，产物无须再进行其它处理，工艺十分简单。所得产物呈膏状，与人体生物相容性好，但是延展性较差，有一定弹性。为此，再将制备得到的低分子量的产物同聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯乙交酯共聚物的一种或者几种材料在高温和高纯氮气的保护下进行熔融混合。这时得到的产物，具有良好的延展性及机械强度，没有弹性，且降解周期较短。动物试验表明，本专利发明制备的医用止血材料具有良好的生物相容性，止血效果明显，降解周期短等。

本发明的组份包括基体材料和辅料。其中，基体材料为低分子量的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者是该三者间或三者中任意二者间的共聚物，当然也可是两者或三者间的混合物及两者或三者的共聚物间的混合物，但不管是单一材料、共聚物或混合物，均要求其粘均分子量为500～10000道尔顿；辅料则为聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物，当然也可是其相互间两者或数者间的混合物。

加工生产过程中，基体材料与辅料的配比为，基体材料20～90％、辅料10～80％，该配比按重量百分比wt％计，加工的基本工序工艺为通过基体材料与辅料间的熔融共混形成骨蜡，现将工艺过程详述于后。

首先低分子量基体材料的熔融缩聚反应的温度为120～180℃，而后进行的基体材料与辅料的熔融共混温度是100～250℃。将基体材料与辅料通过熔融共混形成止血材料的具体步骤为：

第一，取基体材料适量一一以千克为单位放入反应釜中后密封抽真空，真空度为5～10毫米汞柱(mmHg)

第二，升温至100～130℃保温并搅拌反应1～4小时，

第三，升温至120～180℃并保持真空度，同时搅拌反应8～20小时，

第四，停止抽真空并向反应釜中冲入氮气至压力与室内大气压相当，

第五，向反应釜内加入辅料并搅拌10～60分钟，

第六，冷却到室温，取出反应釜内的物品，

第七，将取自反应釜的物品包装后用放射源辐照，或用环氧乙烷类消毒气体消毒后，即得成品医用止血材料。

下面以举例的形式，对本发明作进一步详述。下述各例是本发明的非限定性实施例，具体配比、工艺参数可根据用户所能获得的原料并根据其需求随时更换，具体产品在使用性能上并无大的差异。

实施例：

1、称取100克DL-乳酸，加入250ml的三颈瓶中，抽真空的条件下，升温至120℃，真空度5～10mmHg，搅拌反应2～3小时。再升温至140～150℃，真空度5～10mmHg，搅拌反应10小时。

停止抽真空，在三颈瓶中冲入高纯氮气，维持与大气压平衡。加入10克聚醚二醇(分子量10000)，10克聚-DL-乳酸(特性粘度2.35)，搅拌30分钟。

冷却得到产物，即为成品医用止血材料。

将医用止血材料包装好，用钴60辐照灭菌，或者用环氧乙烷消毒，即可使用。

2、称取95克羟基乙酸，加入250ml的三颈瓶中，抽真空的条件下，升温至120℃，真空度5～10mmHg，搅拌反应2～3小时。再升温至150～160℃，真空度5～10mmHg，搅拌反应10小时。

停止抽真空，在三颈瓶中冲入高纯氮气，维持与大气压平衡。加入8克聚醚二醇(分子量20000)，8克丙交酯己内酯共聚物(比例70∶30，特性粘度1.63)，搅拌30分钟。

冷却得到产物，即为成品医用止血材料。

3、称取70克DL-乳酸，30克羟基乙酸，加入250ml的三颈瓶中，抽真空的条件下，升温至120℃，真空度5～10mmHg，搅拌反应2～3小时。再升温至180～200℃，真空度5～10mmHg，搅拌反应15小时。

停止抽真空，在三颈瓶中冲入高纯氮气，维持与大气压平衡。加入20克聚醚二醇(分子量20000)、10克聚-L-乳酸(特性粘度2.70)，搅拌30分钟。

冷却得到产物，即为成品医用止血材料。

本发明所涉及的采用低分子量高分子聚合物制取可自然降解止血材料的思路，可推而广之地使用其它适宜的高分子材料而不仅限于本说明书中所列举，但此类使用属于材料的简单更替，仍属本发明设想的保护范围。

Claims (8)

1、一种医用止血材料，其特征是该材料的组份包括基体材料、辅料，

所述的基体材料为低分子量的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物；或者

所述的基体材料为低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者间的混合物；或者

所述的基体材料为低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物间的混合物；

所述的辅料为聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物；或者

所述的辅料为聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物之间的两者或数者的混合物。

2、根据权利要求1所述的医用止血材料，其特征是所述的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物，每种材料的粘均分子量为500～10000道尔顿。

3、根据权利要求1或2所述的医用止血材料，其特征是按重量百分比wt％计，基体材料与辅料的配比为，基体材料20～90％、辅料10～80％。

4、一种医用止血材料的制备方法，其特征是将低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物作为基体材料，

将聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯乙交酯共聚物或聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯丙交酯共聚物、高分子量己内酯乙交酯共聚物之间的两者或数者的混合物作为辅料，将基体材料与辅料通过熔融共混形成止血材料。

5、根据权利要求4所述医用止血材料的制备方法，其特征是基体材料与辅料的熔融共混温度是100～250℃。

6、根据权利要求5所述医用止血材料的制备方法，其特征是基体材料采用的低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之间两者或三者的共聚物通过熔融缩聚反应制备而得，熔融缩聚反应的温度为120～180℃。

7、根据权利要求6所述医用止血材料的制备方法，其特征是将基体材料与辅料通过熔融共混形成止血材料的步骤为：

第一，取基体材料适量——以千克为单位放入反应釜中后密封抽真空，

第二，升温至100～130℃保温并搅拌反应1～4小时，

第三，升温至120～180℃并保持真空度，同时搅拌反应8～20小时，

第四，停止抽真空并向反应釜中冲入氮气至压力与室内大气压相当，

第五，向反应釜内加入辅料并搅拌10～60分钟，

第六，冷却到室温，取出反应釜内的物品，

第七，将取自反应釜的物品包装后用放射源辐照，或用环氧乙烷类消毒气体消毒后，即得成品医用止血材料。

8、根据权利要求7所述医用止血材料的制备方法，其特征是所述的抽真空的真空度为5～10毫米汞柱(mmHg)。