CN1717492A - 制备对映异构形式富集化的(1s,4r)1－乙酰氧基－4－羟基环戊－2－烯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成式(I)的对映异构形式富集化的(1S，4R)1－乙酰氧基－4－羟基环戊－2－烯的方法，该化合物可以作为合成前列腺素和前列腺素类物质的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成式(I)的对映异构形式富集化的(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯的方法，该化合物可以作为合成前列腺素和前列腺素类物质的中间体。
式I
背景技术
前列腺素是一系列重要的具有广泛用途的分子。有许多已知的前列腺素合成方法，而(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯正是这些合成法中的一种已知中间体。(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯可以由许多方法制备(例如：Miura，S.，et al.，Tetrahedron，1976，32，1893；Curran，T.T.，et al.，Tetrahedron，1997，53，1983)。这些方法包括使用乙酸酯类和猪胰脂肪酶或者粗制胰腺提取物(称之为胰酶制剂)(Theil，F.，et al.，Tetrahedron，1991，47，7569)对1，4-二羟基环戊-2-烯进行酶促酯交换反应，生成3S，5R单乙酸酯。乙酰化作用中通常使用乙酸2，2，2-三氯乙基酯作为乙酰化剂和胰酶制剂作为所述酶而进行。(Thiel，F.，et al.，Synthesis，1988，540-541；Thiel，F.，et al.Tetrahedron，1991，47，7569，1991，以及47，7569-7582)。后续工作中比较了乙酸2，2，2-三氯乙基酯与乙酸乙烯酯和丁酸乙烯酯，同时也证明了在溶剂THF中进行反应，使用三乙胺作为添加剂改善选择性所带来的益处。(Thiel，F.，et al.，Liebigs Ann.Chem.，1991，195-200)。然而，酶催化剂的批号不同会导致不同的结果，生成大量的二乙酸酯，而希望得到的单乙酸酯据报道仅能通过昂贵的色谱法分离制得。
因此，需要制备(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯的方法，该方法能够比较稳定，得到对映体过量＞94％的对映异构形式富集化产品，而只生成少量的二乙酸酯，消耗最少量的乙酸乙烯酯，并能够通过结晶分离产品。
发明概要
本发明提供了制备(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯的方法，包括如下步骤：
1)测定胰酶制剂的水含量；
2)将胰酶制剂、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺混合于溶剂中；
3)将混合物中的水含量调整至水相对于胰酶制剂而言为5-7重量％；并
4)将反应温度维持在-40℃到+40℃之间，优选-5℃到+10℃之间，同时搅拌，直到反应基本完成；
或者，调整胰酶制剂中水含量的步骤可以在向混合物中添加胰酶制剂之前进行。因此，生产工艺也可以包括以下步骤：
1a)测定胰酶制剂的水含量；
2a)调整胰酶制剂的水含量水相对于胰酶制剂而言为5-7重量％；
3a)将胰酶制剂、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺混合于溶剂中；
4a)反应温度维持在-40℃到+40℃之间，优选-5℃到+10℃之间，同时搅拌，直到反应基本完成。
水的添加次序对反应生成(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯不会产生影响。一旦反应基本完成，即可以由以下步骤分离制得(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯：
5)在20-50℃水浴温度，20-60mm压力下浓缩反应混合物；
6)使用甲基-叔-丁醚溶解残渣，可选地用活性炭处理混合物并且过滤该混合物；并
7)加入烃类溶剂在0-15℃沉淀(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯(式I)。
发明的详细描述
本发明提供了一种利用胰酶制剂制备(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯的方法。胰酶制剂是一种半纯化的酶混合物，其中无可置疑的包含许多种活性酶，例如猪的胰脂肪酶(PPL)。然而，“胰酶制剂”比作为猪胰脂肪酶市售的酶制剂能提供更好的反应活性和选择性。优选的胰酶制剂是由猪的胰腺制备的，尽管也能使用其它动物的胰腺制剂。
整个工艺的第一步是测定胰酶制剂中的含水量。含水量可以由本领域公知的方法测定。这些方法包括卡尔·费歇尔(Karl-Fischer)滴定法和测量仔细干燥后的失重。卡尔·费歇尔(Karl-Fischer)滴定法是优选的，因为它的速度更快，而且因为不能确定干燥中仅有水分的丢失。此时，可以将胰酶制剂与顺式1，4-二羟基环戊-2-烯
(式II)
和三乙胺混合于溶剂中，在这种情形下，调整混合物中的水含量，使得相对于胰酶制剂而言水为5-7重量％。或者，调整胰酶制剂中水含量的步骤可以在向混合物中添加胰酶制剂之前进行。在第二种情形下，将胰酶制剂中的水含量调整到相对于胰酶制剂而言水为5-7重量％，然后将胰酶制剂及其结合水与顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺在溶剂中混合。任意一种添加水的顺序都能导致相同的反应混合物。所用胰酶制剂与底物的比例是不固定的。所用胰酶制剂的量越少，反应的速度就越慢。发现大约每1g底物与1g 8X胰酶制剂的配比比较方便，能保证反应在22-24小时内基本完成。纯度越高的胰酶制剂-例如10X，可以按比例地使用较少的数量，而纯度越低的胰酶制剂-例如4X，可以按比例地使用更多的量。本领域普通技术人员能够基于胰酶制剂的纯度和所需的反应速度很容易的确定胰酶制剂与底物的使用比例。乙酸乙烯酯的使用摩尔数超过原料。通常5到7摩尔乙酸乙烯酯对应1摩尔原料比较方便。6摩尔乙酸乙烯酯对应1摩尔原料能得到好的结果。三乙胺以催化性用量存在。通常每摩尔原料使用0.02到0.1摩尔三乙胺比较方便。每摩尔原料使用0.05摩尔三乙胺能得到好的结果。
在将初始的反应原料、胰酶制剂、乙酸乙烯酯、三乙胺和溶剂混合以后，在-40℃到+40℃反应温度之间进行反应，优选温度在-5℃到+10℃之间，同时搅拌，直到反应基本完成。当反应产物中二醇的含量低于5％时，可以认为反应基本完成。可以按本领域公知的方法测定反应的进程，例如薄层和液相色谱法。
当反应基本完成，可以由以下步骤分离(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯：
e)在20-50℃水浴温度，20-60mm压力下浓缩反应混合物；
f)使用甲基-叔-丁醚溶解残渣，可选地用活性炭处理混合物并且过滤该混合物；
g)在0-15℃加入烃类溶剂，例如直链、支链或环式戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，沉淀(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯(式I)。
在0-15℃添加烃类溶剂，如直链、支链或环式戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚，从甲基-叔-丁醚溶液中分离(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯。迅速搅拌和放入晶种有助于诱导结晶。优选的条件是：在30℃加入庚烷达到3∶1比例的MTBE-庚烷，然后冷却到10℃，同时定期的加入晶种，迅速搅拌。观察发现，如果新形成的晶体悬浮液被冷却到0℃以下，其质量会迅速恶化，这归咎于二乙酸酯副产品的过量存在和厚厚的油性覆盖层。为了克服这些问题，可以仅将溶液冷却到0℃，额外添加最初体积125％的庚烷到晶体悬浮液中。另外，结晶块用预冷到0℃的庚烷经过粗糙的多孔漏斗冲洗。使用这种技术，可以得到对映体纯度95-99％的结晶，产率可以达到60-70％。
反应溶剂可以选择沸点在34-150℃之间的醚。这些醚可以包括乙醚、叔-丁基甲醚、呋喃和四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2，5-二甲基四氢呋喃、二异丙醚、二丙醚和二丁醚。
可选地，过滤步骤中可以使用助滤剂。适当的助滤剂包括硅藻土、纤维素、硅酸镁之类。
已发现酶制剂随批号不同而不同，导致乙酰化反应速率和选择性不同。酶中含水量的不同是这种变化的一个主要原因，具体如表1所示。
| ％水wt/wt胰酶制剂 | 时间 | 二醇 | 单乙酸酯 | 二乙酸酯 | 单乙酸酯对映异构体 |
| 3.0％ | 8小时 | 3.24％ | 60.31％ | 34.76％ | 1.68％ |
| 6.6％ | 23小时 | 2.41％ | 76.74％ | 19.65％ | 1.27％ |
| 12％ | 48小时 | 4％ | 79.1％ | 16.9％ | 未测定 |
表1
水含量在5-7％得到最佳结果。大量的水会降低反应速率，并且当达到合理的反应终点(＜5％二醇)时不能使单乙酸酯和二乙酸酯之间的选择性改善。在水含量低的时候，反应速率大大增加，而在单乙酸酯和二乙酸酯之间的选择性降低。
另一种影响酯交换反应选择性的因素是反应的浓度。已发现随着稀释度的增加，形成的二乙酸酯的量也增加。因而，在0.2摩尔浓度的二羟基环戊烯的情况下，单乙酸酯和二乙酸酯产物的比例是1∶1，在1摩尔浓度下是3.3∶2，在2摩尔浓度下是3.6∶2。
影响酯交换反应选择性的其它因素有：反应温度、胰酶制剂或者脂肪酶的使用、和如表2所示不同量的三乙胺的加入。最佳的酯交换反应条件是：使用5℃下的胰酶制剂，并且在2摩尔浓度的二羟基环戊烯条件下加入三乙胺。表2中显示的结果是根据实施例描述的条件进行反应得到的。
| 反应条件 | 比例 | ％ee | 消耗时间 | ||
| 单乙酸酯 | 二乙酸酯 | 二醇 | |||
| 20℃脂肪酶 | 100 | 63 | 0 | 91.5 | 24 |
| 40℃脂肪酶 | 100 | 100 | 0 | 85.4 | 24 |
| 10℃脂肪酶 | 100 | 36 | 0 | 86.3 | 24 |
| 0℃脂肪酶 | 100 | 20 | 74 | 82.3 | 22 |
| 100 | 20 | 0 | |||
| 100 | 20 | 51 | 85 | 26 | |
| 100 | 20 | 0 | |||
| 100 | 22 | 11 | 92.8 | 48 | |
| 100 | 22 | 0 | |||
| 10℃脂肪酶 | 100 | 27 | 27 | 85.4 | 22 |
| 100 | 28 | 15 | 88.9 | 26 | |
| 100 | 28 | 0 | |||
| 100 | 32 | 0 | 94.02 | 48 | |
| 5％，Et3N20℃，脂肪酶 | 100 | 50 | 7 | 87.8 | 16 |
| 100 | 50 | 0 | |||
| 100 | 55 | 0 | 92.9 | 23 | |
| 5％，Et3N5℃，脂肪酶 | 100 | 26 | 13 | 90.4 | 23 |
| 100 | 25 | 0 | |||
| 100 | 28 | 5 | 93.9 | 30 | |
| 100 | 28 | 0 | |||
| 25％，Et3N5℃，脂肪酶 | 100 | 25 | 36 | 82.9 | 16 |
| 100 | 25 | 0 | |||
| 100 | 26 | 16 | 88.8 | 22 | |
| 100 | 27 | 0 | |||
| 100 | 32 | 0 | 97.7 | 40 | |
| 胰酶制剂20℃ | 100 | 48 | 0 | 92.1 | 23 |
| 胰酶制剂5℃ | 100 | 20 | 21 | 90.9 | 22 |
| 胰酶制剂5℃，5％，Et3N | 100 | 23 | 0 | 96.2 | 22 |
e.e.＝％主要的异构体-％次要的异构体
表2
本领域普通技术人员不需要付出创造性的劳动就能用上面描述的方案实现本发明的全部内容。接下来的详细实施例将详细描述如何制备化合物和进行本发明的多种工艺，这些实施例仅仅用于解释本发明，而不以任何方式限制上述公开的内容。
实施例：制备(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯
a)用标准卡尔·费歇尔(Karl-Fischer)滴定法测定胰酶制剂(Sigma#P-7545，8x USP)中的含水量，确定为4.4％；
b)将胰酶制剂(39.16g)、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯(40g，Johnson，C.R.，et al.，U.S.Patent 4,873,360)、乙酸乙烯酯(221mL)和三乙胺(2.8mL)溶解于200mL四氢呋喃；
c)加水(0.84g)使水的含量是胰酶制剂重量的6.5％；
d)将混合物冷却到5℃并搅拌23个小时；
e)将反应混合物用硅藻土(C盐)过滤，滤饼用四氢呋喃(50mL)冲洗，滤液在40℃水浴温度和40-60mm压力下浓缩；
f)将残渣溶解于甲基-叔-丁醚(200m1)，添加活性炭，混合物用硅藻土过滤，并且在40℃水浴温度和40-60mm压力下浓缩；
g)将f)步骤中的油类物质溶解在甲基-叔-丁醚(80ml)中，用硅酸镁(酸式硅酸镁)过滤，用另外的甲基-叔-丁醚洗涤酸式硅酸镁，将合并的滤出液加热到30℃；
h)将庚烷(75mL)分成小份添加到g)步骤的溶液中，将混合物冷却到10℃，并搅拌，放入晶种；
i)在结晶化发生之后，将其冷却到0℃，添加额外量的庚烷(100mL)，将混合物搅拌1小时；并
j)过滤结晶，用冷的(0℃)庚烷(100mL)洗涤，干燥得到(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯，其产率大约70％，对映体过量＞98％。
Claims (6)
1、一种制备(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯的方法，包含以下步骤：
1)测定胰酶制剂中的水含量；
2)将胰酶制剂、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺混合于四氢呋喃中；
3)调整混合物中的水含量至相对于胰酶制剂而言水为5-7重量％；并
4)将反应温度维持在-40℃到+40℃之间，优选温度在-5℃到+10℃之间，同时搅拌，直到反应基本完成。
2、如权利要求1所述的方法，其中进一步包含以下步骤：
5)在20-50℃水浴温度，20-60mm压力下浓缩反应混合物；
6)将残渣溶解在甲基-叔-丁醚中，可选地用活性炭处理混合物并且过滤该混合物；
7)在0-15℃加入烃类溶剂以沉淀(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯(式I)。
3、一种制备(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯的方法，包含以下步骤：
1a)测定胰酶制剂中的水含量；
2a)调整胰酶制剂中水含量至相对于胰酶制剂而言水为5-7重量％；
3a)将胰酶制剂、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺混合于溶剂中；并
4a)将反应温度维持在-40℃到+40℃之间，优选温度在-5℃到+10℃之间，同时搅拌，直到反应基本完成。
4、如权利要求3所述的方法，其中还包含以下步骤：
5)在20-50℃水浴温度，20-60mm压力下浓缩反应混合物；
6)用甲基-叔-丁醚溶解残渣，可选地用活性炭处理混合物并且过滤混合物；
7)在0-15℃加入烃类溶剂沉淀(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯(式I)。
5、如权利要求1所述的方法，其中包含以下步骤：
1)测定胰酶制剂中的水含量；
2)将胰酶制剂、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺混合于四氢呋喃中；
3)将混合物中的水含量调整至相对于胰酶制剂而言水为5-7重量％；
4)将反应温度维持在-40℃到+40℃之间，优选温度在-5℃到+10℃之间，同时搅拌，直到反应基本完成；
5)在20-50℃水浴温度，20-60mm压力下浓缩反应混合物；
6)使用甲基-叔-丁醚溶解残渣，可选地用活性炭处理混合物并且过滤该混合物；
7)在0-15℃加入烃类溶剂沉淀(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊-2-烯(式I)。
6、如权利要求3所述的方法，其中包含以下步骤：
1a)测定胰酶制剂中的水含量；
2a)调整胰酶制剂中的水含量至相对于胰酶制剂而言水为5-7重量％；
3a)将胰酶制剂、顺式1，4-二羟基环戊-2-烯、乙酸乙烯酯、三乙胺混合于溶剂中；并
4a)将反应温度维持在-40℃到+40℃之间，优选温度在-5℃到+10℃之间，并且搅拌，直到反应基本完成；
5)在20-50℃水浴温度，20-60mm压力下浓缩反应混合物；
6)使用甲基-叔-丁醚溶解残渣，可选地用活性炭处理混合物并且过滤该混合物；并
7)在0-15℃加入烃类溶剂沉淀(1S，4R)1-乙酰氧基-4-羟基环戊基-2-烯(式I)。
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