CN1717404A - 1,2,4－三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物 - Google Patents

1,2,4－三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

提供了式1的1，2，4－三唑衍生物或其非毒性盐、其制备方法、以及含有该衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物。

Description

1，2，4-三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐，其制备方法，和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
大多数非甾类抗炎剂的作用是对酶、环加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶进行封锁，以减少炎症、疼痛或发烧。此外，它们抑制由激素引起的子宫收缩，以及还抑制数种癌的生长。环加氧酶-1(COX-1)首先是在牛科动物中发现的。COX-1可在多种细胞类型中组成型表达。与COX-1不同，环加氧酶-2(COX-2)是最近发现的环加氧酶的同种型，能够容易地由促细胞分裂剂、内毒素、激素、生长因子或细胞因子诱导产生。
前列腺素是各种病理和生理过程重要的介体。COX-1起着重要的生理作用，如释放内源前列腺素、维护胃的形态和功能、及肾脏的血液循环。另一方面，由炎性因子、激素、生长因子或细胞因子诱导产生COX-2。因此与组成型COX-1不同，COX-2与前列腺素的病理过程有关。这一点上，根据作用机制与常规非甾类抗炎剂比较，COX-2的选择性抑制剂较少产生或几乎不产生副作用。此外它们减轻炎症、疼痛和发烧，以及抑制由激素引起的子宫收缩和几种癌的生长。特别是它们能有效地降低副作用如胃毒性和肾毒性。更进一步，它们抑制有收缩性的前列腺素类化合物的合成，从而能抑制平滑肌的收缩。因此，它们有助于预防早产、月经不规则、哮喘、和嗜曙红细胞疾病。
最近报道非甾类抗炎剂在治疗大肠癌[European Journal of Cancer，Vol37，p2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]、和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p671，2000]方面是有效的。
此外，预期COX-2的选择性抑制剂对治疗骨质疏松症和青光眼是有效的。有报道详细说明了COX-2的选择性抑制剂的用途[John Vane：“Towards a Better Aspirin”，自然(Nature)，Vol.367，pp215-216，1994；BrunoBattistini、Regina Botting和Y.S.Bakhle：“COX-1and COX-2：Toward theDevelopment of More Selective NSAIDs”，药物信息和展望(Drug News andPerspectives)，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“Selective Cyclooxygenase Inhibitors”，医药化学年报(Annual Reports inMedicinal Chemistry)，James A.Bristol编辑，Vol.30，pp 179-188，1995]。
已经了解了各种具有不同结构的选择性COX-2抑制剂。它们之中，一种具有二芳基杂环结构即三环结构的选择性COX-2抑制剂已作为有力的候选物而得到了广泛的研究。此二芳基杂环结构具有一个中心环和连接到其中一个芳环上的氨磺酰基团或甲磺酰基团。最初具有这种二芳基杂环结构的一种物质是Dup697[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol 5，p2123，1995]。从那时起，发现了具有吡唑环的SC-58635(Joumal ofMedicinal Chemistry，Vol 40，p1347，1997)和具有呋喃酮环的MK-966(WO95/00501)，它们是Dup697的衍生物。
式23的Celecoxib是美国专利号5,466,823中公开的一种选择性COX-2抑制剂。该Celecoxib是一种取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。
式23
WO 95/00501中公开了式24的Rofecoxib，它是另一种选择性COX-2抑制剂。该Rofecoxib具有带中心呋喃酮环的二芳基杂环结构。
式24
美国专利号5,633,272中公开的式25的Valdecoxib是又一种选择性COX-2抑制剂。此Valdecoxib具有苯磺酰胺部分和一个中心异噁唑环。
式25
式23-25的选择性COX-2抑制剂是有效的炎症治疗剂，与常规非甾类抗炎剂比较它们的副作用较少或几乎没有副作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐。
本发明的另一个目的是提供制备1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐的方法。
本发明的又一个目的是提供用于治疗发烧、疼痛和炎症的含有1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供用于治疗癌症和痴呆的含有1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐作为活性成分的药物组合物。
实施本发明的最佳方式
根据本发明的一个方面，提供了由式1表示的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐：
式1
Figure A0382571800071
其中：
R1表示萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，喹啉基，或异喹啉基；其中R1在可取代的位置上任选被独立地选自下组的一个或多个基团取代：卤素，羟基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，氰基，氨基，一烷基氨基，和二烷基氨基；
R2表示甲基或氨基；和
A，B，C，和D各自独立地表示碳或氮。
优选地，R1表示萘基，吲哚基，苯并呋喃基，喹啉基，或被C1-C6烷基取代的吲哚基。
式1的1，2，4-三唑衍生物可以非毒性盐的形式存在。这里使用的术语″非毒性盐″是指药学可接受的、不含毒素的盐，包括有机盐和无机盐。
式1的1，2，4-三唑衍生物的无机盐包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠或锌的无机盐，但不限于这些。无机铵、钙、钾或钠盐是优选的。
式1的1，2，4-三唑衍生物的有机盐包括伯胺、仲胺、或叔胺、自然界存在的取代胺或环胺的有机胺盐，或碱性离子交换树脂的盐，但不限于这些。碱性离子交换树脂的盐的实例包括但不限于精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟胺、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺及三羟甲基氨基甲烷的盐。
式1的1，2，4-三唑衍生物可以有机酸盐或无机酸盐的形式存在。
式1的1，2，4-三唑衍生物的有机酸盐或无机酸盐的实例包括但不限于乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、pentothenic acid、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一酸、和10-十一碳烯酸的盐。优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、或酒石酸的盐。
本发明优选的1，2，4-三唑衍生物包括：
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑；
5-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑；
2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚；
1-甲基-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚；
1-甲基-3-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚；
2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-喹啉；
4-[5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基]苯磺酰胺；和
5-甲磺酰基-2-[5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基]-吡啶。
根据本发明的另一个方面，这里提供了由式4表示的、作为合成式1的1，2，4-三唑衍生物的中间体的氨基腙衍生物：
式4
其中R2、A、B、C和D如式1中所定义和n为0-2的整数。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐的方法，该方法包括将式4a的氨基腙衍生物与式5的酰氯在碱存在下进行反应。
式4a
Figure A0382571800091
式5
Figure A0382571800092
其中，R1、R2、A、B、C和D如式1所定义。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐的方法，该方法包括将式4b的氨基腙衍生物与式5的酰氯在碱存在下进行反应并氧化产生的化合物。
式4b
其中R2、A、B、C和D如式1中所定义和m为0或1。
上述形成1，2，4-三唑的反应优选在极性溶剂中进行。极性溶剂的实例包括DMF、二噁烷、DMSO，甲基吡咯烷酮，或m-二甲苯。
反应优选在-10℃到110℃下进行。反应时间根据反应物而定。通常，反应时间持续10分钟到36小时。
当反应完成时，反应产物通过加入水和有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷，四氢呋喃和乙醚萃取，以除去盐。此粗制的萃取物通过硅胶柱色谱纯化，得到最终产物。
这里使用的碱是有机碱或无机碱。优选的有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶或咪唑。优选的无机碱为乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
优选在氧化剂存在下在二氯甲烷中完成氧化反应。优选的氧化剂是MMPP(单过氧邻苯二甲酸镁六水合物)、MCPBA(m-氯过氧苯甲酸)、或过硫酸氢钾制剂(过氧单硫酸钾)。
式4的化合物可以通过将式2的肼衍生物与式3的三氟乙脒(trifluoroacetimidine)在碱存在下反应：
式2
式3
Figure A0382571800102
其中，R2、A、B、C和D如式1所定义。
上述反应优选在甲醇中或THF与甲醇的混合溶剂中进行。
反应优选在-10℃到66℃下进行。反应时间根据反应物来确定。通常，所需要的反应时间为10分钟～24小时。
当反应完成时，用水和有机溶剂洗涤反应生成物除去盐，有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷，四氢呋喃和乙醚。此粗制的萃取物通过硅胶柱色谱纯化，得到最终产物。
这里使用的碱是有机碱或无机碱。优选的有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶或咪唑。优选的无机碱为乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选使用三乙胺。
当所有所述反应完成后，可以通过该相关领域常规使用的色谱、重结晶或任何其他方法分离和纯化反应产物。
制备式1化合物的方法可以通过下列反应式1连续表示：
反应式1
Figure A0382571800111
其中R1、R2、A、B、C、D和n如式1所定义。
用于上述反应的肼衍生物的4-肼基苯磺酰胺盐酸盐可以从Maybridge公司购买，其它的肼衍生物可以按照相关领域已知的方法作为盐酸盐或游离形式制备。制备几种有代表性的肼衍生物的方法由下列反应式2-4制备：
反应式2
Figure A0382571800112
4-溴苯硫基甲烷与镁反应，形成格利雅(Grignard)化合物，随后与重氮化合物反应，然后盐酸化，得到肼衍生物盐酸盐。
反应式3
Figure A0382571800121
吡啶衍生物与肼一水合物直接反应，获得2-肼基吡啶衍生物。
反应式4
3-肼基吡啶衍生物的制备可以通过将硝基还原成胺基，并引入肼基完成。
按照本发明制备化合物的方法不限于本文所描述的那些，可以组合本文描述的或相关领域的技术人员公知的公开出版物所公开的方法，制备按照本发明的化合物。
根据本发明的另一个方面，这里提供了一种治疗发烧、疼痛和炎症的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的治疗有效量的式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐以及药学可接受的载体。
此药物组合物含有式1化合物或其非毒性盐，而此类化合物是环加氧酶-2的选择性抑制剂。因此该药物组合物可用作退热剂、镇痛剂和抗炎剂，它具有最小限度的副作用。
常规的非甾类抗炎剂非选择性地抑制前列腺素合成酶、环加氧酶-1和环加氧酶-2。因此，会出现各种副作用。
另一方面，式1化合物及其非毒性盐选择性地抑制环加氧酶-2。因此可降低常规非甾类退热剂、镇痛剂和抗炎剂具有的副作用。
本发明的药物组合物包含式1化合物和/或其非毒性盐以及药学可接受的载体或赋形剂。因此，此药物组合物可用作常规非甾类抗炎剂的替代品。特别是，由于常规非甾类退热剂、镇痛剂和抗炎剂的副作用的降低，本发明药物组合物有益于治疗患有消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血的患者。
本发明的药物组合物可用于与病态前列腺素相关的全部炎症，以及特别适合用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，这些病需要高剂量的非甾类抗炎剂。
本发明药物组合物可以以式1化合物1mg/天～1000mg/天的成人剂量的形式给药。并可依赖于疾病的严重程度来确定适当的剂量。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于治疗癌症和痴呆的药物组合物，它含有治疗有效量的式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐以及药学可接受的载体。
最近报道了非甾类抗炎剂可有效地治疗大肠癌[European Journal ofCancer，Vol 37，p2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]、和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p671，2000]。因此可以理解本发明的药物组合物作为一种非甾类抗炎剂，也可用于治疗这些疾病。
本发明药物组合物可以以式1化合物或其非毒性盐1mg/天～1000mg/天的成人剂量的形式给药。并可依赖于疾病的严重程度来确定适当的剂量。
本发明的药物组合物可以以片剂、泡沫片、胶囊、颗粒、粉剂、缓释片剂、缓释胶囊(单个单位剂型或多个单位剂型)、可静脉内及肌肉内注射的溶液、灌输溶液、混悬液或栓剂形式用药，或以其它适合的剂量形式用药。
缓释药物的剂量形式中包含的活性成分可含有初始给药剂量，也可不含初始给药剂量。它们是全部或部分地以控制的方式释放活性成分的缓释药物剂量形式。
优选此药物组合物由口服给药。
此药物组合物进一步包含药学可接受的赋形剂和/或稀释剂和/或药学有效量的辅剂。
赋形剂和辅剂的实例包括明胶；天然糖如蔗糖和乳糖；lecitin；果胶；淀粉如玉米淀粉和直链淀粉；环糊精和环糊精衍生物；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；阿拉伯树胶；精氨酸(arginic acid)；木糖；滑石；水杨酸；磷酸氢钙；纤维素；纤维素衍生物如甲基纤维素、甲氧基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸酯；具有12～22个碳原子的脂肪酸；乳化剂；油和脂肪特别是饱和脂肪酸的植物性甘油酯和多甘油酯；一元醇；多元醇；聚二醇如聚乙二醇；具有1～20个碳原子的脂肪族醇；或具有2～22个碳原子的脂肪族饱和或不饱和脂肪酸与多元醇生成的酯，多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨醇及甘露醇。
其它适合的辅剂包括崩解剂。崩解剂的实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠盐、羧甲基纤维素钠盐、及微晶纤维素。也可使用一种本领域常规使用的包衣剂。包衣剂的实例包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、玉米蛋白、乙基纤维素、乙基纤维素琥珀酸酯、及虫胶。
适合用于包衣剂的增塑剂是柠檬酸酯和酒石酸酯、甘油和甘油酯、或链长不同的聚乙二醇。
液体组合物如溶液及混悬液是在水或生理可接受的有机溶剂如乙醇和脂肪族醇中配制的。
此液体药物组合物可进一步包含防腐剂如钾溶剂合物、4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸丙酯；抗氧化剂如抗坏血酸；及芳香剂如薄荷油。
此外，配制液体药物组合物时可以使用常规增溶剂或乳化剂，如聚乙烯吡咯烷酮和polysolvate 80。
其它适合的赋形剂和辅剂的实例已在H.P.Fielder博士的“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopaediaof auxiliaries for pharmacy，cosmetics and related fields]”中公开。
下面将通过实施例更详细地描述本发明。但是，下列提供的实施例仅仅是举例说明性的，因此本发明不限于这些实施例或不受这些实施例的限制。
实施例1
N-(4-甲硫基苯基)三氟氨基乙腙(trifluoroacetamidrazone)式6
1.0g(5.24mmole)4-甲硫基苯基肼盐酸盐溶解于混合溶液中(甲醇∶四氢呋喃＝1∶1)，向其中加入0.8ml(5.76mmole)三乙胺，并在环境温度下搅拌。之后，向该溶液中逐滴加入0.90g(6.81mmole)三氟乙脒(trifluoroacetimidine)(85％)，在环境温度下搅拌24小时。当反应结束时，加入水和乙酸乙酯。此后，用乙酸乙酯萃取水层两次，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层一次，然后通过无水硫酸镁干燥。在减压下过滤得到的产物，通过HPLC(乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶4)，得到0.88g液体状题述化合物(产率67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，5.45(s，2H，br)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，2H，J＝8.0Hz)，9.70(s，1H)
实施例2
N-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)三氟氨基乙腙
式7
除了应用300mg(1.34mmol)4-甲磺酰基吡啶-2-基肼盐酸盐代替5-甲硫基苯基肼盐酸盐，按照与实施例1中相同的方式制备205mg(产率54％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.90(s，3H)，5.65(s，2H，br)，6.95(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.8Hz)，7.80(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz)，9.70(d，1H，J＝2.8Hz)，9.75(s，1H)
实施例3
N-(2-甲磺酰基吡啶-5-基)三氟氨基乙腙
式8
除了应用300mg(1.34mmol)2-甲磺酰基吡啶-5-基肼盐酸盐代替4-甲硫基苯基肼盐酸盐，按照与实施例1中相同的方式制备194mg(产率51％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(s，3H)，5.65(s，2H，br)，6.95(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.8Hz)，7.80(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz)，9.70(d，1H，J＝2.8Hz)，9.75(s，1H)
实施例4
1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑
式9
Figure A0382571800171
将上述实施例1中制备的N-(4-甲硫基苯基)三氟氨基乙腙溶解于5ml1，4-二噁烷中，向其逐滴加入0.08ml(0.97mmole)吡啶，在环境温度下搅拌10分钟。之后，向其中逐滴加入185mg(0.97mmole)2-萘酰氯(2-naphtoylchloride)，在其沸点下回流24小时。当反应完成时，将反应混合物冷却至环境温度，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机层一次，并通过无水硫酸镁干燥，在减压下过滤。通过HPLC(乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶4)纯化得到的产物，得到220mg油状题述化合物(产率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31-7.35(m，2H)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.49-7.51(m，1H)，7.70-7.90(m，4H)
实施例5
5-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑
式10
Figure A0382571800172
除了应用175mg(0.97mmol)苯并呋喃-2-羰酰氯代替2-萘酰氯，按照与实施例4中相同的方式制备240mg(产率73％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.42(m，4H)，7.45(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝6.7Hz)
实施例6
2-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚
式11
Figure A0382571800181
除了应用175mg(0.97mmol)1H-吲哚-2-羰酰氯代替2-萘酰氯，按照与实施例4中相同的方式制备160mg(产率48％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，6.30(d，1H，J＝0.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(t，1H，J＝7.9Hz)，7.35(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(t，1H，J＝8.3Hz)，7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，9.23(s，1H，br)
实施例7
1-甲基-2-[2-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚
式12
除了应用188mg(0.97mmol)1-甲基-1H-吲哚-2-羰酰氯代替2-萘酰氯，按照与实施例4中相同的方式制备162mg(产率52％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，4.00(s，3H)，6.41(d，1H，J＝0.6Hz)，7.15-7.20(m，1H)，7.23(d，2H，J＝g.7Hz)，7.35-7.45(m，2H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，
实施例8
1-甲基-3-[2-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚
式13
除了应用188mg(0.97mmol)1-甲基-1H-吲哚-3-羰酰氯代替2-萘酰氯，按照与实施例4中相同的方式制备209mg(产率64％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，3.60(s，3H)，6.90(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40-7.50(m，6H)
实施例9
2-[2-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉
式14
Figure A0382571800192
除了应用186mg(0.97mmol)喹啉-2-羰酰氯代替2-萘酰氯，按照与实施例4中相同的方式制备146mg(产率47％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.25(d，2H，J1＝9.1Hz)，7.45(d，2H，J1＝9.1Hz)，7.54(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，7.60(td，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，7.66(td，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，7.84(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，8.28(d，1H，J1＝8.5Hz)，8.31(d，1H，J1＝8.5Hz)
实施例10
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑
式15
193mg(0.05mmole)1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑溶解于混合溶液(5ml二氯甲烷和1ml甲醇)中，向其中逐滴加入402mg(0.65mmole)MMPP，在环境温度下搅拌5小时，然后过滤该混合物，分别用碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤滤液一次，通过无水硫酸镁干燥，并在减压下过滤。通过HPLC(乙酸乙酯∶n-己烷＝2∶3)纯化得到的产物，得到186mg固体状题述化合物(产率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.31-7.35(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.70-7.90(m，6H)，8.10(d，2H，J＝8.0Hz)
实施例11
5-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑
式16
Figure A0382571800211
除了应用5-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑，按照与实施例10中相同的方式制备175mg(产率86％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.30-7.42(m，4H)，7.68(d，1H，J＝6.7Hz)，7.80(d，2H，J＝g.7Hz)，8.15(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例12
2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚
式17
除了应用187mg(0.50mmole)2-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚代替1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑，按照与实施例10中相同的方式制备179mg(产率88％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，6.30(d，1H，J＝0.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.9Hz)，7.35(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(t，1H，J＝8.3Hz)，7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，7.89(d，2H，J＝8.7Hz)，8.23(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例13
1-甲基-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚
式18
除了应用194mg(0.50mmole)1-甲基-2-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚代替1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑，按照与实施例10中相同的方式制备195mg(产率93％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，4.00(s，3H)，6.41(d，1H，J＝0.6Hz)，7.15-7.20(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例14
1-甲基-3-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚
式19
除了应用194mg(0.50mmole)1-甲基-3-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚代替1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑，按照与实施例10中相同的方式制备176mg(产率85％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，3.60(s，3H)，6.90(s，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，8.10(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例15
2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉
式20
除了应用193mg(0.50mmol)2-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉代替1-(4-甲硫基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑，按照与实施例10中相同的方式制备173mg(产率83％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.54(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，7.60(td，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，7.66(td，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，7.80(ddd，2H，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，J3＝2.0Hz)，7.84(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝1.2Hz)，8.08(ddd，2H，J1＝9.1Hz，J2＝2.3Hz，J3＝2.0Hz)，8.28(d，1H，J1＝8.5Hz)，8.31(d，1H，J1＝8.5Hz)
实施例16
4-[5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基]苯磺酰胺
式21
248mg(0.88mmol)N-(4-氨磺酰苯基)三氟氨基乙腙溶解于5ml 1，4-二噁烷中，向其中逐滴加入0.08ml(0.97mmole)吡啶，在环境温度下搅拌10分钟。此后，向其中逐滴加入185mg(0.97mmole)2-萘酰氯，在沸点回流下搅拌24小时。当反应结束时，将反应混合物冷却至环境温度，向其中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取水层两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机层一次，通过无水硫酸镁干燥，并在减压下过滤。通过HPLC(乙酸乙酯∶n-己烷＝2∶3)纯化得到的产物，得到191mg固体状题述化合物(产率52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.32(s，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，7.70-7.90(m，6H)，8.10(d，2H，J＝8.0Hz)
实施例17
5-甲磺酰基-2-[5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基]吡啶
式22
Figure A0382571800242
除了应用193mg(0.50mmol)N-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)三氟氨基乙腙代替N-(4-氨磺酰苯基)三氟氨基乙腙，按照与实施例16中相同的方式制备88mg(产率42％)固体状题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.15(s，3H)，7.45(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝1.8Hz)，7.55-7.65(m，2H)，7.85-7.93(m，3H)，8.05(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝0.5Hz)，8.23(d，1H，J＝1.1Hz)，8.45(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz)，78.83(d，1H，J＝2.5Hz)
实验
1. 选择性COX-2抑制活性的评价
1) 方法
为了药理学测定选择性COX-2抑制活性，用下列方法测量实施例中例举的本发明的化合物对COX-1和COX-2的抑制百分数。
a. 使用U-937检测COX-1抑制活性
培养并离心分离U-937人淋巴瘤细胞(韩国细胞库，韩国汉城，登记编号：21593)。收集的细胞用HBSS稀释(×1，Hank平衡盐溶液)到浓度为1×106细胞/毫升。在12-孔板的各孔中放入1ml稀释的细胞溶液。在孔中加入5μl测试化合物在DMSO中的1μM溶液和5μl作为对照的DMSO。将该孔板在CO2培养器中37℃培养15分钟。分别地，将花生四烯酸在乙醇中的10mM储备液用乙醇稀释十倍来制备1mM的花生四烯酸溶液。花生四烯酸起底物的作用。各孔中加入10μl的1mM花生四烯酸溶液，在CO2培养器中37℃培养30分钟。将各孔中的细胞溶液放入离心分离机的试管中，在4℃以10,000rpm的转速离心分离5分钟。用单克隆成套试剂盒(CaymanChemicals)定量测定收集的细胞中和上清液中的PGE2浓度。计算测试化合物处理的细胞组相对于DMSO处理的细胞组的PGE2抑制百分数。以此计算值为基础评价COX-1的抑制活性。
b. 使用RAW 264.7细胞系试验COX-2的抑制活性
将2×106个RAW 264.7细胞系(韩国细胞库，韩国汉城，登记编号：40071)的细胞接种到12-孔板的各孔中。各孔用250μM阿司匹林处理并在37℃培养2小时。此培养基用新的培养基替换后，此新的培养基用测试化合物(10nM)处理并温育30分钟。然后各孔用干扰素γ(100单位/毫升)和脂多糖(LPS，100ng/ml)处理并培养18小时。将该培养基转移到另外的试管中，用EIA试剂盒(Cayman Chemicals)定量测定PGE2的浓度。
2) 测试结果
测试结果在下文表1中出示。根据下列等式计算COX抑制百分数：
％抑制＝(测试化合物未处理的样品中PGE2的浓度—测试化合物处理的样品中PGE2的浓度)/(测试化合物未处理的样品中PGE2的浓度)×100
                         表1
                对环加氧酶(COX)的抑制(％)
  样品   COX-1(1μM)   COX-2(10nM)
  参照物(Valdecoxib)实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17   28.826.224.326.39.821.322.332.910.6   5.4712.310.65.6725.76.025.4216.323.3
3)评价
关于COX-1和COX-2抑制百分数的体外测试结果列于表1。
如表1所示，实施例10-17中COX-2对于COX-1的抑制(％)比率等于或显著高于参照物Valdecoxib的值。这表明本发明化合物的COX-2相对于COX-1的选择性抑制等于或优于参照物。
实施例10-17的化合物显示出明显高于参照物的对COX-2的抑制活性。基于该结果，可以看到由于选择性的提高，本发明的化合物具有降低的副作用，与参照物比较改进了减轻发烧、疼痛和炎症的效果。
工业适用性
由上述显而易见，本发明提供了1，2，4-三唑衍生物或其非毒盐、其制备方法、以及包含该衍生物或盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物能有效地减轻发烧、疼痛和炎症。特别是因为降低了常规非甾类抗炎剂副作用的结果，该药物组合物有益于治疗患有消化器官溃疡疾病、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血的患者。
虽然参考本发明的实施方案对本发明进行了具体的展示和说明，本领域的普通技术人员将理解在不背离下列权利要求中定义的本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明在形式和内容上作出各种改变。

Claims (3)

1.一种由式1表示的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐：
式1
其中：
R1表示萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，喹啉基，或异喹啉基；其中R1在可取代的位置上任选被独立地选自下组的一个或多个基团取代：卤素，羟基，硝基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，氰基，氨基，一烷基氨基，和二烷基氨基；
R2表示甲基或氨基；和
A，B，C，和D各自独立地表示碳或氮。
2.根据权利要求1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐，其中R1表示萘基，吲哚基，苯并呋喃基，喹啉基，或被C1-C6烷基取代的吲哚基。
3.根据权利要求1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐，其选自：
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑；
5-(苯并呋喃-2-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑；
2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚；
1-甲基-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚；
1-甲基-3-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-1H-吲哚；
2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基]-喹啉；
4-[5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基]苯磺酰胺；和
5-甲磺酰基-2-[5-(萘-2-基)-3-三氟甲基-1，2，4-三唑-1-基]-吡啶。
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