CN1709232A - 含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球及其制备工艺 - Google Patents

含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球及其制备工艺 Download PDF

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唐星
何海冰
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Abstract

本发明是一种含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球注射液的制备工艺及配方，它具有较好的镇痛、抗炎及解热作用，且作用机制明确。它包括酮洛芬或一种酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯、磷脂、纯甘油和注射用水，以上述药理成分制备的脂质微球注射液，给药途径为静脉给药。每100毫升乳液中含酮洛芬或酮洛芬酯(相当于酮洛芬)500～1000mg、注射用大豆油5.0～20.0克、注射用中链甘油三酯5.0～10.0克、卵磷脂0.8～1.6克、纯甘油2.0～3.0克、余为注射用水，其注射脂质微球中的粒径范围应在0.05～0.3微米。注射脂质微球中所含酮洛芬酯为实验室合成，本发明中所涉及的酮洛芬酯均可在体内迅速转化成原型药物。本发明可制备成镇痛、抗炎药物。

Description

含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球及其制备工艺
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球及其制备工艺。是一种镇痛、抗炎的脂质微球注射液，给药途径为静脉给药。
背景技术：
酮洛芬属非甾体抗炎药(NSAIDs)，目前已在世界范围内使用。临床试验证明酮洛芬对风湿性关节炎、脊椎炎、外伤及术后的抗炎镇痛疗效显著。酮洛芬具有疗效高、毒性低、剂量小的优点；在同等剂量下其消炎镇痛作用比阿司匹林强150倍，解热作用是消炎痛的4倍，是阿司匹林的100倍，而毒性则为消炎痛的1/20。目前市场上NSAID制剂多为口服剂型或栓剂，由于已经发现口服NSAID后易引起胃肠道紊乱等副作用，而且在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，多数患者无法口服药物，因此有必要研制NSAID的静脉给药剂型。注射用脂质微球(Lipid microsphere，LM)可以选择性地蓄积在炎症组织及血管损伤部位，改变了药物的体内分布，因此将NSAID制成LM制剂静脉给药，可能具有靶向治疗的作用，使药物选择性达到炎症部位，随后被前列腺素(PG)合成细胞，如巨噬细胞和中性白细胞摄取，抑制PG的生物合成。由于酮洛芬难溶于水，很难制成注射剂型，将酮洛芬酯化得到的前药具有一定的亲脂性，可溶于注射用油中制成LM制剂。酮洛芬酯注射用脂质微球以合成的酮洛芬或酮洛芬酯为模型药物，通过纳米分散技术使其成为粒径为0.05～0.3微米的纳米分散体，以提高药物的靶向性，降低药物不良反应。用于治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球的制备工艺及配方。本发明提供注射用脂质微球的制备方法，将注射用脂质微球粒径控制在0.05～0.3微米，但最佳粒度范围应控制在0.2微米以下。它包括酮洛芬或酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯、卵磷脂、纯甘油和注射用水，其特征在于：以上述药理成分可制备成注射用脂质微球，给药途径为静脉给药。每100毫升乳液中含酮洛芬或酮洛芬酯(相当于酮洛芬)500～1000mg、注射用大豆油5.0～20.0克、注射用中链甘油三酯5.0～10.0克、卵磷脂0.8～1.6克、纯甘油2.0～3.0克、余为注射用水，其注射脂质微球中的粒径范围应在0.05～0.3微米。注射乳剂的制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的卵磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至卵磷脂均匀分散；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的酮洛芬或酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至酮洛芬或酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯均匀分散；(3)取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化6次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；(4)取上述乳剂灌封于20毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。酮洛芬酯注射用脂质微球的组成规格为10～20毫升。
本发明的注射用脂质微球的组成为每100毫升乳液中含：
酮洛芬或酮洛芬酯(相当于酮洛芬)500～1000毫克
注射用大豆油5.0～20.0克     注射用中链甘油三酯5.0～10.0克
卵磷脂0.8～1.6克            纯甘油2.0～3.0克
余为注射用水
其优选组成为每100毫升乳液中含：
酮洛芬或酮洛芬酯(相当于酮洛芬)500毫克
注射用大豆油5.0克           注射用中链甘油三酯5.0克
卵磷脂1.2克                 纯甘油2.5克
余为注射用水
本发明的优点是：
研究的模型药物酮洛芬或酮洛芬酯的原型药物为酮洛芬，有显著的镇痛抗炎作用，且作用机制明确。为增加酮洛芬的脂溶性将其合称为酮洛芬酯，实验证明，酮洛芬酯的脂质微球注射液静脉给药后，释放的酮洛芬酯被血中酯酶迅速水解成其活性代谢物酮洛芬，形成较高血药浓度抑制PG的生物合成，可以迅速止痛。
注射用脂质微粒是将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制成的脂质乳剂，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，其中平均粒径为200nm的乳粒被成为脂质微球(LM)。LM在组织分布上与脂质体相似，可选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积，是新型药物靶向治疗载体。
本乳剂要求油滴90％以上为小于0.3微米的乳滴，可通过激光散射法测定本乳剂的油滴大小的分布，经测定，通过上述方法制得的酮洛芬或酮洛芬酯脂质微球乳滴90％以上小于0.3微米。
酮洛芬异丙酯脂质微球注射液的初步药效学及安全性试验研究
1、酮洛芬异丙酯脂质微球注射液静脉注射给药的镇痛作用
1.1试验材料：
1.1.1受试物：酮洛芬异丙酯脂质微球注射液规格：10mg/ml
1.1.2对照药：酮洛芬注射液规格：10mg/ml
1.1.3受试动物
名称：小白鼠
品系：K.M.
体重：18～22g
性别：雌性
提供单位：沈阳药科大学实验动物中心
合格证号：SCXK(辽)2003-008
1.2试验方法与结果：
将受试动物置于55℃热板上(成都仪器厂HSS-1B数字式超级恒温水浴槽)选出痛阈在5～30s小鼠70只，按基础痛阈均衡分七组，分别为对照组、酮洛芬异丙酯脂质微球注射液高中低三个剂量组，剂量分别为26.0、13.0、6.5mg/kg及酮洛芬注射液三个剂量组，剂量分别为26.0、13.0、6.5mg/kg，记录给药后4h内受试物的镇痛作用。其镇痛作用以镇痛效应百分数比较，试验结果如表所示：
        表1酮洛芬异丙酯脂质微球注射液静脉注射给药对小白鼠的镇痛作用
  组别  剂量(mg/kg) n   给药后痛阈提高百分率(％)
  15min   1h   2h   3h   4h
  对照组酮洛芬异丙酯脂质微球注射液酮洛芬注射液  -6.513.026.06.513.026.0   10101010101010   8.6±7.431.2±10.7**45.6±11.2**52.4±18.2**26.6±12.438.5±14.6**41.1±17.7**   9.4±8.234.4±9.7**48.3±10.5**57.8±21.4**31.3±12.2**40.8±16.4**48.9±21.7**   10.2±8.324.6±11.7**36.5±12.2**44.6±17.2**20.6±11.8*31.2±14.4**37.6±13.5**   9.4±8.418.7±10.429.4±14.7**36.8±15.7**11.7±7.223.2±11.324.7±11.0**   7.6±8.514.3±7.421.2±8.6**32.4±11.7*8.6±7.213.7±6.814.4±6.8
各给药组与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明：酮洛芬异丙酯脂质微球注射液静脉注射给药对小白鼠有显著或非常显著的镇痛作用。
2、酮洛芬异丙酯脂质微球注射液血管刺激试验
2.1试验目的：观察酮洛芬异丙酯脂质微球注射液连续在同一(相对集中)部位段血管处给家兔耳缘静脉注射后，对家兔耳缘静脉(血管)的刺激作用。
2.2试验材料
2.2.1受试物：酮洛芬异丙酯脂质微球注射液  规格：10mg/ml
2.2.2对照药：酮洛芬注射液  规格：10mg/ml
2.2.3受试动物：新西兰白兔，体重：2.0～3.0kg  性别：雌雄兼用。由沈阳药科大学实验动物中心提供，使用许可证：SYXK(辽)2003-0012。
2.3剂量分组
第一组  生理盐水对照组  1ml/kg/次×1次×7d
第二组  酮洛芬异丙酯脂质微球注射液，1ml(10mg)/kg/次×1次×7d
第三组  静脉乳剂对照组  1ml/kg/次×1次×7d
第四组  酮洛芬注射液  1ml(10mg)/kg/次×1次×7d
第五组  酮洛芬注射液溶剂  1ml/kg/次×1次×7d
2.4试验方法
取家兔15只，随机分成五组，每组3只。分别为生理盐水对照组、酮洛芬异丙酯脂质微球注射液组、静脉乳剂对照组、酮洛芬注射液组、酮洛芬注射液溶剂组。每组每只家兔左耳静脉注射给药1ml/kg/次，给药时间为1min；右耳作对照，连续给药7天，每天1次。末次给药后24小时，处死动物，在进针部位下1cm和5cm处，剪取兔耳，肉眼可见有无红肿、丘斑形成等。并以10％甲醛固定，石蜡切片，HE染色，光镜下观察血管内皮，皮下组织及血栓形成情况。
2.5试验结果
肉眼所见：对照组酮洛芬注射液和酮洛芬注射液溶剂在给药过程中动物出现甩头、挣扎、尖叫等反应，注射部位有淤血、结痂。
镜下所见：连续给药7天后作病理组织学检查发现对照组酮洛芬注射液和酮洛芬注射液溶剂有一定刺激作用。
2.6试验结论
酮洛芬异丙酯脂质微球注射液对家兔耳缘静脉未见明显刺激作用，而酮洛芬注射液对家兔耳缘静脉可见明显刺激作用。
3、酮洛芬异丙酯脂质微球注射液静脉注射给药急性毒性试验
3.1酮洛芬异丙酯脂质微球注射液静脉注射给小白鼠LD50为207.2mg/kg
3.2酮洛芬注射液静脉注射给小白鼠LD50为244.6mg/kg
具体实施方式：
实施例1：取12克卵磷脂、25克甘油与预热至80℃的注射用水800毫升进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至卵磷脂均匀分散；于上述分散液中，加入预热至80℃的酮洛芬酯(相当于酮洛芬)500毫克、大豆油50克、中链甘油三酯50克，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至均匀分散；取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量1000毫升，转移至高压乳匀机内，匀化6次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；取上述乳剂灌封于20毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
实施例2：取12克卵磷脂、25克甘油与预热至80℃的注射用水800毫升进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至卵磷脂均匀分散；于上述分散液中，加入预热至80℃的酮洛芬酯(相当于酮洛芬)500毫克、大豆油100克，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至均匀分散；取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量1000毫升，转移至高压乳匀机内，匀化6次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；取上述乳剂灌封于20毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
实施例3：取12克卵磷脂、25克甘油与预热至80℃的注射用水800毫升进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至卵磷脂均匀分散；于上述分散液中，加入预热至80℃的酮洛芬酯(相当于酮洛芬)1000毫克、大豆油200克，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至均匀分散；取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量1000毫升，转移至高压乳匀机内，匀化6次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；取上述乳剂灌封于20毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
实施例4：取12克卵磷脂、25克甘油与预热至80℃的注射用水800毫升进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至卵磷脂均匀分散；于上述分散液中，加入预热至80℃的酮洛芬酯(相当于酮洛芬)1000毫克、大豆油100克、中链甘油三酯100克，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至均匀分散；取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量1000毫升，转移至高压乳匀机内，匀化6次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；取上述乳剂灌封于20毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。

Claims (4)

1、含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球，它包括酮洛芬或酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯、磷脂、纯甘油和注射用水，其特征在于：以上述药理成分制备的脂质微球注射液，给药途径为静脉给药。
2、根据权利要求1所述的含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球，其特征在于：每100毫升乳液中含酮洛芬或酮洛芬酯500～1000mg、注射用大豆油5.0～20.0克、注射用中链甘油三酯5.0～10.0克、卵磷脂0.8～1.6克、纯甘油2.0～3.0克、余为注射用水，其注射脂质微球中的粒径范围应在0.05～0.3微米。
3、根据权利要求1所述的含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球，其特征在于：酮洛芬酯是酮洛芬乙酰氧基乙酯、酮洛芬异丙酯或酮洛芬十二酯中的一种。
4、一种如权利要求1所述的含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球的制备工艺，其特征在于：(1)将处方量的卵磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至卵磷脂均匀分散；(2)于上述分散液中，加入处方量的预热至80℃的酮洛芬或酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯，转入组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至酮洛芬或酮洛芬酯、注射用大豆油、注射用中链甘油三酯均匀分散；(3)取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化6次，取样镜检，至油滴在0.5微米以下；(4)取上述乳剂灌封于20毫升输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
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