CN1706426A - 蛇葡萄属植物及其提取物在制备药物和保健品中的应用 - Google Patents
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Abstract
蛇葡萄属植物及其提取物在制备防治睡眠障碍药物和保健品中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及蛇葡萄属植物及其提取物在制备药物和保健品中的应用。
背景技术
失眠是一种常见的、并需要引起足够重视及治疗的睡眠障碍。每年有35-49％的成年人出现失眠现象。人的睡眠调节中心在大脑的下丘脑部，该部位有许多下丘脑神经递质，调控睡眠与觉醒的周期(参见：Mignot，E.，Taheri，S.，and Nishino，S.，Sleeping with thehypothalamus：emerging therapeutic targets for sleep disorders.Nat.Neurosci.，2002，5Suppl：1071-1075.)。影响或调节睡眠的机制或途径涉及许多神经递质系统，如γ-氨基丁酸、腺[嘌呤核]苷、多巴胺、hypocretins系统(亦称orexins阿立新；苯基二氢喹唑啉)、单胺能系统(如：5-羟色胺、去甲肾上腺素、组胺)。
由于目前用于治疗睡眠障碍的药物均有不同程度的副作用，因此草药和其他一些有助睡眠的天然药物越来越受到重视。葡萄科蛇葡萄属植物全球约有25种，其中17种在中国，广泛分布于广西、广东、云南、贵州、湖南、湖北、江西及福建等省区。除常用中药白蔹[Ampelopsis japonica(Thunb.)Makino]外，该属植物绝大多数为民间中草药，多具有活血散瘀、消炎止痛、清热解毒等功效，尤其是该属显齿蛇葡萄、广东蛇葡萄、楝叶玉葡萄、东北蛇葡萄、大叶蛇葡萄等；该属植物能防治黄疸型肝炎、感冒风热、咽喉肿痛、风湿痹痛、中暑、醉酒等症，药理实验还表明该类植物主要成分常具有祛痰、降血脂、抗炎、利尿和保肝作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是筛选并研究具有治疗睡眠障碍的植物，以及这类植物中具有治疗睡眠障碍作用的部位。由于影响或调节睡眠的机制或途径涉及许多神经递质系统，因此，本发明筛选并研究的是对多种影响或调节睡眠的机制或途径具有综合作用的植物提取物。
为解决上述问题，本发明提供技术方案如下：
蛇葡萄属植物在制备防治睡眠障碍药物和保健品中的应用。
蛇葡萄属植物提取物在制备防治睡眠障碍药物和保健品中的应用。
所述蛇葡萄属植物有显齿蛇葡萄、广东蛇葡萄、楝叶玉葡萄、东北蛇葡萄、大叶蛇葡萄、闪光蛇葡萄、蛇葡萄、小叶蛇葡萄、三裂叶蛇葡萄、白蔹、乌头叶蛇葡萄、掌裂草葡萄、牯岭蛇葡萄、乌律叶蛇葡萄、异叶蛇葡萄、羽叶蛇葡萄。
所述蛇葡萄属植物和/或蛇葡萄属植物提取物可与药用载体或食品载体混合，用于制备防治睡眠障碍的药物和/或保健品。
前述蛇葡萄属植物提取物，包括用水、低级醇、低级酮或乙酸乙酯作溶剂，或者这些溶剂中任选的混合溶剂，进行提取得到的提取物；提取用溶剂中所用低级醇可以是甲醇、乙醇或正丁醇，低级酮为丙酮；提取方法选自浸泡提取、回流提取、超声提取、逆流提取、超临界萃取。例如，用乙醇∶水(按体积比90-10∶10∶90)的混合溶剂进行提取，优选可用乙醇∶水(按体积比70∶30)的混合溶剂进行提取。再如：用丙酮/水(按体积比计50∶50)回流提取，或者直接用水浸泡提取。
前述蛇葡萄属植物提取物，主要含蛋白质、氨基酸、多糖、无机营养元素、酚类化合物和/或黄酮；其中可以主要含氨基酸、多糖、酚类化合物和/或黄酮；前述蛇葡萄属植物的提取物，可以主要含酚类化合物和/或黄酮。
本发明所述治疗睡眠障碍具体是指对睡眠具有促进作用，能够在日常生活中使用，以缓和或者改善由各种原因导致的各种睡眠障碍。
本发明蛇葡萄属植物，例如显齿蛇葡萄，在防治睡眠障碍时的用量按体重计为0.05-5000mg/kg/日，较优选的用量为0.05-2500mg/kg/日。本发明蛇葡萄属植物如显齿蛇葡萄提取物在防治睡眠障碍时的用量按体重计为0.01-100mg/kg/日，较优选的用量为0.01-50mg/kg/日。由于存在不同个体的睡眠障碍的种类、程度和个体差异(年龄、性别等)，本发明植物或其提取物的使用量不限于所述范围。
本发明防治睡眠障碍的组合物，其特征在于含有蛇葡萄属植物和/或蛇葡萄属植物提取物。本发明包括保健品，其中含有所述防治睡眠障碍的组合物，该保健品适用于防治睡眠障碍。本发明包括药品，其中含有所述防治睡眠障碍的组合物，适用于防治睡眠障碍。
所述蛇葡萄属植物有显齿蛇葡萄、广东蛇葡萄、楝叶玉葡萄、东北蛇葡萄、大叶蛇葡萄、闪光蛇葡萄、蛇葡萄、小叶蛇葡萄、三裂叶蛇葡萄、白蔹、乌头叶蛇葡萄、掌裂草葡萄、牯岭蛇葡萄、乌律叶蛇葡萄、异叶蛇葡萄、羽叶蛇葡萄。
本发明涉及的蛇葡萄属植物提取物，包括用水、低级醇、低级酮或乙酸乙酯作溶剂，或者这些溶剂中任选的混合溶剂，进行提取得到的提取物。提取用溶剂中所述低级醇为甲醇、乙醇、正丁醇，低级酮为丙酮；提取方法选自浸泡提取、回流提取、超声提取、逆流提取、超临界萃取。本发明的蛇葡萄属植物提取物，主要含蛋白、氨基酸、多糖、无机营养元素、酚类化合物和/或黄酮，可以主要含氨基酸、多糖、酚类化合物和/或黄酮，或者主要含酚类化合物和/或黄酮。
本发明植物或其提取物在制备防治睡眠障碍药物或保健品时，可以另外加入各种矿物质，尤其优选能够发挥补充生物体内容易不足的必需元素、微量必需元素效果的矿物质。
此外，本发明植物或其提取物在制备防治睡眠障碍的药物或保健品时，可以另外加入其它天然药物、氨基酸和/或维生素。所包括的天然药物没有特殊的限制，首选对稳定精神有效的灵芝、地黄、大枣、五味子、酸枣仁等。此外，也可选用有镇静与放松效果的薰衣草、柏子仁、远志、合欢皮、夜交藤等。这些植物药的形态可以是提取的浸膏、精油、药茶等，并无特殊的限制。氨基酸也没有特殊的限制，例如可以是谷氨酸胺、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸等。维生素也没有特殊的限制，例如可以是维生素B6、维生素B1、维生素B2、叶酸、维生素C、维生素E等。
本发明提取物在制备防治睡眠障碍的药物或保健品时，可以另外加入其它成分，例如加入芦荟、蜂王浆、螺旋藻、银杏叶、双歧杆菌等。
本发明蛇葡萄属植物或其提取物可以制成各种形式的药品或保健品，本发明所述保健品包括将本发明蛇葡萄属植物或者本发明蛇葡萄属植物的提取物加入到现有的食品中，制成保健食品。
本发明的药品或保健品只要含有蛇葡萄属植物或者蛇葡萄属植物的提取物即可，没有特殊限制。例如其形态可以是溶液、混悬液、粉末、固体成型物等中的任何一种，其剂型可以为片剂、胶囊、粉末、颗粒等。其也可与其它药品合并使用。
附图说明
图1.对C57/B6模型小鼠睡眠时间的影响
图2.ECBRC-T3浓度对离体豚鼠动脉松弛作用的影响
具体实施例
实施例1
制备方法1：取300克干燥茎叶(显齿蛇葡萄Ampelopsis.grosedentata[Hand.-Mazz.]W.T.Wang，其茎叶称为藤茶(来源：海南，由香港中文大学缑毓林鉴定)，浸泡于水中，用回流提取的方法提取3次，每次45分钟，提取液趁热过滤，滤液蒸发至小体积，浓缩后的水溶液经干燥后得到提取物92克(代号：ECBRC-T1)，回收率为30.7％。经测定含有黄酮81.2％，多酚类成分1.1％，尚含少量氨基酸、多糖。
制备方法2：取300克干燥茎叶(显齿蛇葡萄A.grosedentata[Hand.-Mazz.]W.T.Wang)，浸泡于乙醇/水(70∶30)中，用回流提取的方法提取3次，每次30分钟，提取液趁热过滤，滤液旋转蒸发(低于40℃)除去乙醇，浓缩后的溶液经冷冻干燥后得到粉末状提取物81克(代号：ECBRC-T2)，回收率为27％。经测定含有黄酮90.3％，多酚类成分1.3％，尚含少量氨基酸、多糖。
制备方法3：100克干燥蛇葡萄属植物的提取物(显齿蛇葡萄A.grosedentata[Hand.-Mazz.]W.T.Wang)，溶于200毫升丙酮中，加热回流提取(45℃)，提取液趁热过滤，滤液旋转蒸发直20毫升左右，用20至50倍的蒸馏水稀释，静置于4℃，约12-24小时，析出大量结晶。过滤得到结晶，经干燥后得到结晶物39克(代号：ECBRC-T3)，回收率为39％。经测定含有黄酮98％，尚含多酚类成分、氨基酸和多糖。
制备方法4：取300克干燥茎叶(广东蛇葡萄A.cantoniensis(Hook.et Arn.)Planch.)经中文大学缑毓林鉴定，用丙酮/水(50∶50)回流提取2次，提取液趁热过滤，滤液蒸发至小体积，浓缩后的水溶液经干燥后得到提取物20克(代号：ECBRC-T4)。经测定含有黄酮53.94％，尚含多酚类、氨基酸、多糖。
制备方法5：取300克干燥茎叶(楝叶玉葡萄A.meliaefolia)经中文大学缑毓林鉴定，浸泡于一定浓度的甲醇(甲醇/水90∶10)中，超声波提取3次，每次60分钟，提取液过滤，滤液旋转蒸发除去甲醇，浓缩后的溶液经干燥后得到提取物59克(ECBRC-T5)。经测定含有黄酮14.8％，尚含多酚类、氨基酸、多糖。
制备方法6：取300克干燥茎叶(东北蛇葡萄A.brevipedunculat(Maxim.)Trautv.)经中文大学缑毓林鉴定，浸泡于乙酸乙酯中，逆流提取2小时，提取液旋转蒸发除去溶剂，浓缩后的溶液经石油醚脱色，得到提取物36克(ECBRC-T6)。经测定含有黄酮46.1％，多酚类成分9.6％，尚含少量氨基酸、多糖。
制备方法7：取300克干燥茎叶(大叶蛇葡萄A.megalophylla Diels et.Gilg)由中文大学缑毓林鉴定，浸泡于正丁醇中，回流提取4次，提取液趁热过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，浓缩后的溶液经氯仿处理，得到提取物44克(ECBRC-T7)。经测定含有黄酮20.1％，多酚类成分22.3％，尚含氨基酸、多糖。
制备方法8：藤茶粉末制备方法
取300克干燥茎叶(显齿蛇葡萄A.grosedentata[Hand.-Mazz.]W.T.Wang)磨成100目细粉，备用。
实施例2
取雄性C57/B6小鼠，腹腔注射苯巴比妥(32mg/kg)造模，然后分别灌胃给予ECBRC-T2(30mg/kg)、美洛托宁(30mg/kg)与缬草(140mg/kg)，观察正位反射的缺失。单侧ANOVAR统计分析表明，各组与空白对照组(蒸馏水)比较，在睡眠时间上均有显著性差异(p＜0.05，n＞4)，睡眠时间的增加从高到低依次为美洛托宁(Sigma，批号12K1471)、ECBRC-T2、缬草(Roha Arzneimittel，批号007420920)。该结果提示，ECBRC-T2具有与美洛托宁相似的助眠作用。(参见图1)
实施例3
取C57/B6小鼠随机分组，腹腔注射低剂量的苯巴比妥钠(16mg/kg)(Sigma)，30分钟后分别口服给予ECBRC-T2(30mg/kg)、美洛托宁(30mg/kg)与缬草(140mg/kg)。将动物放置于37℃的热板上，根据正位反射的缺失，测定开始睡眠的潜伏期和睡眠持续时间。实验结果显示，ECBRC-T2有镇静催眠作用。(表1)
表1.对C57/B6模型小鼠睡眠时间的影响
| Treatment | ||||
| 组别睡眠时间(min±SEM) | 对照组(H2O)22±4n＝6 | ECBRC-T2(30mg/kg)54±9*n＝8 | 美洛托宁(30mg/kg)63±11*n＝4 | 缬草(140mg/kg)45±6*n＝10 |
*p＜0.05，与对照组比较
实施例4
C57/B6小鼠随机分组，腹腔注射苯巴比妥钠(16mg/kg)，30分钟后分别口服给予不同剂量的ECBRC-T1(10、50、100、500mg/kg)。将动物放置于37℃的热板上，根据正位反射的缺失，测定开始睡眠的潜伏期和睡眠持续时间。结果显示，ECBRC-T1有促进睡眠作用，并呈一定的量效关系。(表2)
表2.ECBRC-T1对C57/B6模型小鼠增进睡眠的剂量-效应关系
| Treatment | |||||
| 组别睡眠时间(min±SEM) | 对照组(H2O)18±3n＝16 | ECBRC-T1(10mg/kg)29±5n＝9 | ECBRC-T1(50mg/kg)37±7***n＝7 | ECBRC-T1(100mg/kg)38±8***n＝7 | ECBRC-T1(500mg/kg)36±3***n＝7 |
***p＜0.001，与对照组比较
实施例5
C57/B6小鼠随机分组，腹腔注射苯巴比妥钠(16mg/kg)，30分钟后分别口服给予不同剂量的ECBRC-T3和美洛托宁(Sigma，批号12K1471)。将动物放置于37℃的热板上，根据正位反射的缺失，测定开始睡眠的潜伏期和睡眠持续时间。结果显示，ECBRC-T3能剂量依赖性地延长小鼠的睡眠时间，并与美洛托宁组同步增加。(表3)
表3.ECBRC-T3与美洛托宁对C57/B6模型小鼠睡眠时间的影响
| Treatment | ||
| 剂量10mg/kg20mg/kg30mg/kg | ECBRC-T313±2，n＝551±2***，n＝647±11*，n＝6 | 美洛托宁31±4*，n＝463±5***，n＝668±8***，n＝6 |
*p＜0.05，***p＜0.001，均与对照组比较
实施例6
小鼠活动遥感测定
C57/B6雄性小鼠，腹腔注射麻醉剂克他命(Alfasan，批号112319)75mg/kg和甲苯噻嗪(Alfasan，批号073210)10mg/kg，然后手术植入监控器(遥测活动和温度)，用X光拍照确定植入正确位置。给予2周时间恢复和适应，然后分别口服给予ECBRC-T3、zopiclone(Tocris，批号1094)和安神补脑液(吉林敖东延边药业股份有限公司，批号：030659)。给药6小时后显示，与蒸馏水组比较，ECBRC-T3(20mg/kg)组小鼠睡眠时间显著延长(表4)；与2％乙醇组比较，zopiclone(20mg/kg)组小鼠睡眠时间显著延长(表5)。这一结果提示，ECBRC-T3(20mg/kg)能产生与zopiclone(20mg/kg)相似程度的镇静催眠作用。
表4.给药6小时后ECBRC-T3与安神补脑液的助眠作用比较
| 药物与剂量 | 对照组 | ECBRC-T3 | 安神补脑液 |
| Telemetric Activity(％睡眠时间±SEM) | H2O54.2±3.6n＝7 | 20mg/kg)65.4±4.7*n＝3 | 10ml/kg54.4±2.5n＝5 |
*p＜0.05，与蒸馏水对照组比较
表5.给药6小时后Zopiclone对模型小鼠的助眠作用
| 药物与剂量 | 对照组 | Zopiclone |
| Telemetric Activity(％睡眠时间±SEM) | 2％EtOH51.9±2.1n＝4 | 20mg/kg66.6±5.1*n＝3 |
*p＜0.05，与2％EtOH对照组比较
实施例7
离体器官试验
成年雄性豚鼠实施安乐死，通过颈断离分离豚鼠大动脉。环形动脉混悬于充了碳酸气的克雷布斯液中，其中含有3μM的吲哚美辛环(为了防止生成内源性环前列腺素)，静止张力1g。小心操作，不要除去或损毁环上的内皮细胞内层，以防止中断一氧化碳依赖性的松弛作用。将该组织平衡1-2小时，用40mMKCl预收缩。冲洗后，将ECBRC-T3直接加入到静止张力的动脉上，测定引起的收缩性能，用1μM phenylepherine预收缩动脉来评估弛缓效应。结果表明，ECBRC-T3对动脉平滑肌没有收缩作用，但是随后的预收缩试验显示，提取物5对豚鼠动脉有浓度依赖性的松弛作用，其半数有效浓度为600μM。提示ECBRC-T3可能通过舒张血管平滑肌起助眠作用。(参见图2)
实施例8
亚急性毒性试验
根据OECD指南，半数致死量不再视为测定药物毒性可接受的方法。取而代之的是采用单次给予高剂量或24小时内给予多剂量。实验与结果如下：
SD大鼠(8周龄，雌雄各半)2组，每组5只，分别灌胃给予藤茶提取物(方法2，ECBRC-T2)(2000mg/kg/24hrs)或蒸馏水(10ml/kg/24hrs)，每日重复给药，连续14天，观察动物出现的毒副反应。然后行无痛致死术，作毒理切片检查。结果显示，与对照组比较，大鼠体重增长、食物摄取量、皮毛颜色与光泽无显著差异；其心、肺、肾、肝、脾、生殖器官、肾上腺、脑垂体等脏器指数无显著差异；其白细胞数、红细胞数、血小板、血红蛋白和血球容积等血液学指标无显著差异；其总总胆红素、SGOT、SGPT、脲、肌氨酸酐、钠离子、钾离子、氯离子和二氧化碳等生化指标亦无显著差异。
这一结果提示，SD大鼠每日给予藤茶提取物(ECBRC-T2)2000mg/kg/24hrs，连续14天，动物没有出现任何急性毒副反应和死亡，所以其半数致死量大于2000mg/kg(约为人用剂量的200倍)。
实施例9
I期临床试验
在郑州大学进行了初步临床试验(I期临床)：29名健康志愿者，以前未曾发现有过失眠症状，受试期间健康状况良好。然后连续3天进行脑电图测试，测定时间在每晚的11:30-次日凌晨6:30，每天7小时。第1晚做基线测试和环境适应性考察，第2晚和第3晚分别给予安慰剂(200mg小麦淀粉)或藤茶提取物(方法2，ECBRC-T2)200mg。研究采用双盲设计，以消除任何安慰剂的影响或观察偏差。用平均基线值进行配对t检验，结果显示，与安慰剂相比，藤茶提取物能显著增加NREM睡眠时间6％，同时减少睡眠等待时间3％。考虑到受试者基线值间的较大偏差，该分析尽管具有显著统计学意义，但并不能准确反映个体受试者对药物治疗的反应。进一步数据分析表明，总体样本91％的受试者对药物治疗有阳性反应，即或者能减少睡眠等待时间，或者能增加NREM睡眠时间，又或者两者同时都有。根据自身对照分析，71％的受试者睡眠等待时间有改善，其睡眠等待时间平均降低53.8ρ4.7％；83％受试者NREM睡眠时间有改善，其NREM睡眠时间平均提高24.2ρ6.1％。这一详细的分析提示，藤茶提取物对人体有镇静催眠作用。(参见表6)
表中NREMS：表示非眼快动睡眠，又称正相睡眠或慢波睡眠，REMS：表示眼快动睡眠，又称异相睡眠或快波睡眠。
表6、ECBRC-T2对健康受试者睡眠时间及睡眠等待时间的影响
| ％睡眠时间±SD | ECBRC-T2 | 安慰剂 |
| NREMSREMS睡眠等待时间 | 68.1879 ±13.73* n＝2921.3196 ±4.5269 n＝296.3409 ±3.8619* n＝29 | 62.7119 ±21.1532 n＝2925.4171 ±13.9314 n＝299.8409 ±7.5709 n＝29 |
*p＜0.05，与安慰剂组比较
实施例10
初步临床预试验
失眠患者4人，无其他生理性疾病，每晚临睡前，分别取藤茶粉末1克(实施例1制备方法8)，冲服使用，连续服用一个月，结果4名患者每天均于服用后30分钟有睡意并可入睡，夜间睡眠时间延长，次日精神感觉良好。统计数据表明：藤茶粉末对人体具有帮助睡眠和增加熟睡的作用。
Claims (18)
1、蛇葡萄属植物在制备防治睡眠障碍药物和保健品中的应用。
2、权利要求1的蛇葡萄属植物提取物在制备防治睡眠障碍药物和保健品中的应用。
3、权利要求1或2的蛇葡萄属植物有显齿蛇葡萄、广东蛇葡萄、楝叶玉葡萄、东北蛇葡萄、大叶蛇葡萄、闪光蛇葡萄、蛇葡萄、小叶蛇葡萄、三裂叶蛇葡萄、白蔹、乌头叶蛇葡萄、掌裂草葡萄、牯岭蛇葡萄、乌律叶蛇葡萄、异叶蛇葡萄、羽叶蛇葡萄。
4、权利要求1或2的蛇葡萄属植物和/或蛇葡萄属植物提取物可与药用载体或食品载体混合。
5、权利要求2的蛇葡萄属植物提取物，包括用水、低级醇、低级酮或乙酸乙酯作溶剂，或者这些溶剂中任选的混合溶剂，进行提取得到的提取物。
6、权利要求5的蛇葡萄属植物提取物，提取用溶剂中所述低级醇为甲醇、乙醇、正丁醇，低级酮为丙酮；提取方法选自浸泡提取、回流提取、超声提取、逆流提取、超临界萃取。
7、权利要求5的蛇葡萄属植物提取物，主要含蛋白质、氨基酸、多糖、无机营养元素、酚类化合物和/或黄酮。
8、权利要求7的蛇葡萄属植物提取物，主要含氨基酸、多糖、酚类化合物和/或黄酮。
9、权利要求8的蛇葡萄属植物提取物，主要含酚类化合物和/或黄酮。
10、防治睡眠障碍的组合物，其特征在于含有蛇葡萄属植物和/或蛇葡萄属植物提取物。
11、权利要求10的蛇葡萄属植物有显齿蛇葡萄、广东蛇葡萄、楝叶玉葡萄、东北蛇葡萄、大叶蛇葡萄、闪光蛇葡萄、蛇葡萄、小叶蛇葡萄、三裂叶蛇葡萄、白蔹、乌头叶蛇葡萄、掌裂草葡萄、牯岭蛇葡萄、乌律叶蛇葡萄、异叶蛇葡萄、羽叶蛇葡萄。
12、权利要求10的蛇葡萄属植物提取物，包括用水、低级醇、低级酮或乙酸乙酯作溶剂，或者这些溶剂中任选的混合溶剂，进行提取得到的提取物。
13、权利要求12的蛇葡萄属植物提取物，提取用溶剂中所述低级醇为甲醇、乙醇、正丁醇，低级酮为丙酮；提取方法选自浸泡提取、回流提取、超声提取、逆流提取、超临界萃取。
14、权利要求10的蛇葡萄属植物提取物，主要含蛋白质、氨基酸、多糖、无机营养元素、酚类化合物和/或黄酮。
15、权利要求14的蛇葡萄属植物提取物，主要含氨基酸、多糖、酚类化合物和/或黄酮。
16、权利要求15的蛇葡萄属植物提取物，主要含酚类化合物和/或黄酮。
17、保健品，其中含有权利要求10所述的组合物，适用于防治睡眠障碍。
18、药品，其中含有权利要求10所述的组合物，适用于防治睡眠障碍。
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