CN1692162A - 用于检测基因多态性的方法 - Google Patents

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CN1692162A
CN1692162A CN 03816957 CN03816957A CN1692162A CN 1692162 A CN1692162 A CN 1692162A CN 03816957 CN03816957 CN 03816957 CN 03816957 A CN03816957 A CN 03816957A CN 1692162 A CN1692162 A CN 1692162A
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ptger3
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中村祐辅
关根章博
饭田有俊
斋藤督
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RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
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RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
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Abstract

用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得该寡核苷酸探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码靶受体的基因中的至少一种遗传多态性。

Description

用于检测基因多态性的方法
                     技术领域
本发明涉及遗传多态性信息;用于检测遗传多态性信息的方法;使用遗传多态性评估药物的方法;和用于筛选药物的方法。
                     技术背景
与人类个体的身体外观变化无穷一样,在个体之间进行比较后发现,由三十亿(3,000,000,000)个碱基对组成的人类遗传密码在相当多的位点处存在变化。遗传密码中的这些差异称为遗传多态性,而单核苷酸多态性是具有代表性的多态性。
单核苷酸多态性(SNP)指个体间一个DNA字母的差异。就像人类个体的相貌和体型变化无穷一样,个体的核苷酸序列(即遗传密码)在相当多的位点处存在变化。根据SNP的位置,它们分成cSNP(编码SNP)和gSNP(基因组SNP);cSNP进一步分成sSNP(沉默SNP)、rSNP(调控SNP)、和iSNP(内含子SNP)。
这些SNP可以作为多态标记用于搜索那些与疾病的发展或恶化有关的基因;最后,在临床领域,这些SNP直接涉及疾病的风险诊断或者治疗性药物的选择和使用。同样,根据使用引发物作为靶分子获得的证据来开发药物已经成为世界趋势。在对患有相同疾病的患者施用药物后,他们的响应度是多样性的。有些患者显示显著效果;有些患者显示较低效果;而有些患者显示没有效果。因此,对药物的响应度随患者存在极大变化。即使患者的状况是相同的,而且诊断患有相同疾病,然而引起该疾病的路径可能是不同的;或者,药物结合其受体的能力、受体的信号转导能力、或受体自身的表达水平可能在患者间存在极大变化。因此,希望根据诸如SNP等遗传多态性而针对目标疾病选择合适药物并开发合适治疗方法(即希望所谓的个性化医学)。
除了对药物的响应度以外,有时可能致命的强烈副作用也是医务人员应当考虑的主要问题之一。即使没有由药方错误等引起的过量施用,仍然可能发生意外的致命副作用。因此,在对药物的响应方面,只考虑药物的代谢和给药是不够的;还应当考虑到诸如SNP等遗传多态性,在药物受体的响应度和那些与副作用有关的受体的敏感性方面测定个体差异。
                      发明描述
本发明的目标是提供用于检测遗传多态性信息的方法、根据该信息评估药物的功效和安全性的方法、以及用于筛选药物的方法。
作为解决上述问题的广泛且深入研究的结果,本发明人成功建立了如下方法,包括:检测编码受体的基因中的遗传多态性,并根据由此得到的信息评估由受体介导的药物的敏感性和副作用的发生,其中并不认为该受体是药物的作用靶。由此完成了本发明。
本发明描述如下。
(1)用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码受体的受试者基因中的至少一种遗传多态性。
(2)用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并且使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码受体的受试者基因中的至少一种遗传多态性;其中所述多态位点是在SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列或与其互补的序列中存在的至少一种多态位点。
(3)用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并且使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码受体的受试者基因中的至少一种遗传多态性;其中所述寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物至少其中之一是选自具有SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列中含多态位点的至少13个核苷酸的序列或与该含多态位点的至少13个核苷酸的序列互补的序列的探针和引物。
上文所述寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物的长度可以是13-60个核苷酸。
(4)在上文(1)-(3)所述方法中,表1所示信息(如表1所示SEQID NO:1-1168序列信息)可以用作多态位点信息。作为上文所述含多态位点的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物的具体实例,可以给出这样生成的探针和/或引物,使得位于其5′或3′末端或其中心部分的核苷酸是多态位点。同样包括在本发明中作为含多态位点的寡核苷酸探针的是由彼此相连的两个片段组成的寡核苷酸探针,其中一个片段能够与编码受体的基因或与其互补的序列杂交,另一个片段不能与其杂交,而且多态位点位于可杂交片段的5′或3′末端。
在本发明中,对遗传多态性的类型没有特别的限制。例如,可以列举单核苷酸多态性、由多个核苷酸的缺失、替代、或插入引起的多态性、或VNTR或微卫星多态性。
(5)用于评估药物的方法,包括:根据通过上文(1)-(4)任一种方法获得的检测结果评估由受体介导的药物的功效和安全性。
(6)用于评估药物的方法,包括:根据通过上文(1)-(4)任一种方法获得的检测结果评估由受体介导的药物的敏感程度。
(7)用于选择药物的方法,包括:使用通过上文(5)或(6)的方法获得的评估结果来选择将要使用的药物。
(8)用于选择药物的方法,包括:将编码受体的基因或与其互补的序列中的多态性信息与由受试者获得的编码受体的基因或与其互补的序列中的多态性信息进行比较;在由受体介导的药物的功效和/或安全性方面分析个体差异;并根据获得的分析结果选择将要使用的药物和/或药物的剂量。
(9)在上文(1)-(4)的检测方法、上文(5)和(6)的评估方法、或上文(7)和(8)的选择方法中,选自下组的至少一种可以用作受体:CD20,CD33,CSF3R,IL1R1,IL1R2,IL2R,HER2,IFNAR1,PGR,ACTH,ICAM1,VCAM1,ITGB2,PTGDR,PTGER1,PTGER2,PTGER3,PTGFR,GNA12,TBXA2R,BLTR2,CYSLT1,CYSLT2,PTAFR,BDKRB1,BDKRB2,ADRB1,ADRB2,HRH1,HRH2,HRH3,HTR3A,AGTR1,AGTRL1,AGTR2,AVPR1A,AVPR2,PTGIR,DRD1,ITGA2B,FOLR1,TNFR1,ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3,AVPR1B,ADRA1A,ADRA2A,ADRA2B,EDG1,EDG4,EDG5,GPR1,GPR2,GPR3,GPR4,GPR10,MC1R,MC2R,MC3R,MC4R,OXTR,SSTR1和SSTR3。
(10)这样生成的寡核苷酸,使得它包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点。
(11)这样生成的寡核苷酸,使得它包含在编码选自下组的任何受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点:CD20,CD33,CSF3R,IL1R1,IL1R2,IL2R,HER2,IFNAR1,PGR,ACTH,ICAM1,VCAM1,ITGB2,PTGDR,PTGER1,PTGER2,PTGER3,PTGFR,GNA12,TBXA2R,BLTR2,CYSLT1,CYSLT2,PTAFR,BDKRB1,BDKRB2,ADRB1,ADRB2,HRH1,HRH2,HRH3,HTR3A,AGTR1,AGTRL1,AGTR2,AVPR1A,AVPR2,PTGIR,DRD1,ITGA2B,FOLR1,TNFR1,ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3,AVPR1B,ADRA1A,ADRA2A,ADRA2B,EDG1,EDG4,EDG5,GPR1,GPR2,GPR3,GPR4,GPR10,MC1R,MC2R,MC3R,MC4R,OXTR,SSTR1和SSTR3。
(12)这样生成上文(10)或(11)的寡核苷酸,例如,使得位于其5′或3′末端或其中心部分的核苷酸是多态位点。或者,可以生成上文所述含多态位点的寡核苷酸,使得寡核苷酸是由彼此相连的两个片段组成的,其中一个片段能够与编码受体的基因或与其互补的序列杂交,另一个片段不能与其杂交,而且多态位点位于可杂交片段的5′或3′末端。作为本发明寡核苷酸的更加具体的实例,可以给出包含至少一个在SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列或与其互补的序列中存在的多态位点的寡核苷酸。这些寡核苷酸可以是长度为13-35个核苷酸的寡核苷酸,或者是由包含SEQ ID NO:1-1168所示任一核苷酸序列中第21个核苷酸的至少13个核苷酸的序列或与该至少13个核苷酸的序列互补的序列组成的寡核苷酸。选自SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列和与其互补的序列的寡核苷酸也包括在本发明内。
(13)长度为13-60个核苷酸、在包含SEQ ID NO:1-1168所示任何核苷酸序列或与其互补的序列中的多态位点的基因组DNA区域中设计的寡核苷酸,使得它位于该基因组DNA区域5′和/或3′末端的多态位点的1000bp距离内。
(14)微阵列,其中上文(12)或(13)的寡核苷酸固定在支持物上。
(15)包含上文(12)或(13)的寡核苷酸和/或上文(14)的微阵列的遗传多态性检测试剂盒。
下面,将更加详细的描述本发明。
本发明涉及使用受体的遗传多态性信息来检测受试者中的遗传多态性的方法。本发明还表征为分析由受体介导的药物的功效存在与否或强度和安全性;根据分析结果评估疾病与药物之间的相关性。即使多名患者患有相同疾病,然而相当普遍的是遗传多态性信息在各个患者间仍然存在变化。因此,由患者间不同的遗传多态性信息分析受体对药物的敏感性的差异;然后评估药物的功效和/或安全性(即当患者具有这样那样的遗传多态性信息时,认可或不认可特定药物有功效;或者,当患者具有这样那样的遗传多态性信息时,常常或很少发生副作用)。根据这些结果有可能确定哪种药物应当用于特定疾病,并根据患者个人的遗传多态性信息施用适合于他/她的药物(定制药物)。
1.遗传多态性
遗传多态性包括单核苷酸多态性、插入/缺失多态性、以及由核苷酸序列重复次数差异引起的多态性。一般而言,单核苷酸多态性(SNP)指在基因或其互补链(互补序列)区域中用其它核苷酸替代一个特定核苷酸引起的多态性。然而,在本发明中,除了由上述替代引起的多态性以外,术语SNP还包括由核苷酸缺失引起的多态性和通过向核苷酸添加一个或多个核苷酸引起的多态性。
插入/缺失型多态性指由缺失或插入多个核苷酸(如两个至几十个核苷酸)引起的多态性。有时,可以缺失或插入几百个至几千个核苷酸。由核苷酸序列重复次数差异引起的多态性具有两个至几十个核苷酸的序列的重复,而且重复次数在个体间存在变化。重复单元由几个至几十个核苷酸组成的那些多态性称为VNTR(重复片段串联数目可变)多态性,而重复单元由大约两个至四个核苷酸组成的那些多态性称为微卫星多态性。在VNTR或微卫星多态性中,这些重复片段的数目在个体等位基因间存在差异,从而获得变异。
此处应当注意的是,遗传多态性信息包括基因中的多态性信息及其互补序列中的多态性信息二者。术语“互补链”或“互补序列”指在碱基配对关系的多核苷酸。例如,序列5′-A-G-T-3′与序列3′-T-C-A-5′互补。互补可以是部分的(即多核苷酸中只有一定数目的核苷酸是依照碱基配对规则匹配的),或者整个序列可以是完全互补的。这种互补程度显著影响杂交的效力和强度。这在利用多核苷酸之间结合的扩增反应和检测方法中是特别重要的。
核苷酸序列的互补指在将寡核苷酸的一种序列与其它序列进行比对以使得前者的5′末端与后者的3′末端成对后,寡核苷酸序列彼此反向平行。互补不必是完全的;双链螺旋体是稳定的,即使它包含错配碱基对或不匹配碱基。考虑例如寡核苷酸的长度、核苷酸组成和寡核苷酸序列、离子强度、以及错配碱基的存在等,本领域普通技术人员能够凭经验确定双链螺旋体的稳定性。
2.受体
“受体”是一般术语,指应答特定配体诸如激素、自身活性物质(autacoid)、神经递质等的接受者。作为代表性受体,已知有细胞膜受体和核受体。有些药物抑制或拮抗特定配体与这种受体的结合,或者以与其配体相同的方式结合受体,由此刺激受体负责的信号转导。因此,当配体结合受体的能力、受体的信号转导能力、或受体自身的表达水平受到遗传多态性的影响时,药物的功效或副作用发生个体差异。
在本发明中,由进行遗传多态性分析的靶基因表达的受体的实例包括下列受体。
CD20,CD33,CSF3R,IL1R1,IL1R2,IL2R,HER2,IFNAR1,PGR,ACTH,ICAM1,VCAM1,ITGB2,PTGDR,PTGER1,PTGER2,PTGER3,PTGFR,GNA12,TBXA2R,BLTR2,CYSLT1,CYSLT2,PTAFR,BDKRB1,BDKRB2,ADRB1,ADRB2,HRH1,HRH2,HRH3,HTR3A,AGTR1,AGTRL1,AGTR2,AVPR1A,AVPR2,PTGIR,DRD1,ITGA2B,FOLR1,TNFR1,ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3,AVPR1B,ADRA1A,ADRA2A,ADRA2B,EDG1,EDG4,EDG5,GPR1,GPR2,GPR3,GPR4,GPR10,MC1R,MC2R,MC3R,MC4R,OXTR,SSTR1和SSTR3。
受体指只是单独地控制特定配体的信号转导的接受者。
(1)CD20代表CD20抗原的受体。
(2)CD33代表CD33抗原的受体。
(3)CSF3R代表集落刺激因子3的受体。
(4)IL1R1代表白介素-1的受体。
(5)IL1R2代表白介素-1的受体。
(6)IL2R代表白介素-2的受体。
(7)HER2代表c-erb-B-2的受体。
(8)IFNAR1代表干扰素α、β、和ω的受体。
(9)PGR代表孕酮的受体。
(10)ACTH代表黑皮质素2的受体。
(11)ICAM1代表人细胞间粘附分子1(CD54)的受体。
(12)VCAM1代表脉管细胞粘附分子1的受体。
(13)ITGB2代表整合蛋白β2[抗原CD18(p95),淋巴细胞功能相关抗原1;巨噬细胞抗原1(mac-1)β亚基]的受体。
(14)PTGDR代表前列腺素D2的受体。
(15)PTGER1代表前列腺素E1的受体。
(16)PTGER2代表前列腺素E2的受体。
(17)PTGER3代表前列腺素E3的受体。
(18)PTGFR代表前列腺素F的受体。
(19)GNA12代表血栓烷A2的受体。
(20)TBXA2R代表血栓烷A2的受体。
(21)BLTR2代表白三烯B4的受体。
(22)CYSLT1代表半胱氨酰白三烯的受体。
(23)CYSLT2代表半胱氨酰白三烯的受体。
(24)PTAFR代表血小板激活因子的受体。
(25)BDKRB1代表缓激肽的受体。
(26)BDKRB2代表缓激肽的受体。
(27)ADRB1代表儿茶酚胺β-1的受体。
(28)ADRB2代表儿茶酚胺β-2的受体。
(29)HRH1代表组胺H1受体。
(30)HRH2代表组胺H2受体。
(31)HRH3代表组胺H3受体。
(32)HTR3A代表5-羟色胺(血清素)的受体。
(33)AGTR1代表血管紧张素受体1。
(34)AGTRL1代表血管紧张素样受体。
(35)AGTR2代表血管紧张素的受体。
(36)AVPR1A代表精氨酸血管升压素的受体。
(37)AVPR2代表精氨酸血管升压素的受体。
(38)PTGIR代表前列腺素I2(前列环素)的受体。
(39)DRD1代表多巴胺的受体。
(40)ITGA2B代表整合蛋白α2b(IIb/IIIa复合物的血小板糖蛋白IIb,抗原CD41B)的受体。
(41)FOLR1代表叶酸受体1。
(42)TNFR1代表肿瘤坏死因子受体1(编号:AC006057.5)。
(43)ADORA1代表腺苷A1受体。
(44)ADORA2A代表腺苷A2受体。
(45)ADORA2B代表腺苷A2B受体。
(46)ADORA3代表腺苷A3受体。
(47)AVPR1B代表精氨酸血管升压素受体1B。
(48)ADRA1A代表肾上腺素能α-1A受体。
(49)ADRA2A代表肾上腺素能α-2A受体。
(50)ADRA2B代表肾上腺素能α-2B受体。
(51)EDG1代表内皮分化、鞘脂G-蛋白偶联受体1。
(52)EDG4代表内皮分化、鞘脂G-蛋白偶联受体4。
(53)EDG5代表内皮分化、鞘脂G-蛋白偶联受体5。
(54)GPR1代表G蛋白偶联受体1。
(55)GPR2代表G蛋白偶联受体2。
(56)GPR3代表G蛋白偶联受体3。
(57)GPR4代表G蛋白偶联受体4。
(58)GPR10代表G蛋白偶联受体10。
(59)MC1R代表黑皮质素1受体。
(60)MC2R代表黑皮质素2受体。
(61)MC3R代表黑皮质素3受体。
(62)MC4R代表黑皮质素4受体。
(63)OXTR代表催产素受体。
(64)SSTR1代表抑生长素受体1。
(65)SSTR3代表抑生长素受体3。
3.遗传多态性信息
可以通过用于检测遗传多态性的常规方法来获得遗传多态性信息。例如,可以采用测序法、PCR法、片段长度多态性测定法、使用等位基因特异性寡核苷酸作为模板的杂交法(如TaqMan PCR法、侵入者法、DNA芯片法)、使用引物延伸反应的方法、测序法、MALDI-TOF/MS法、DNA芯片法、等。PCR法和测序法可用于检测任何类型的遗传多态性。其它方法主要可用于检测SNP。
TaqMan PCR法是使用荧光标记的等位基因特异性寡核苷酸和TaqDNA聚合酶进行PCR反应的一种方法(Livak,K.J.,Genet.Anal.,14:143,1999;Morris,T.等人,J.Clin.Microbiol.,34:2933,1996)。侵入者法是将对各自SNP等位基因特异的两种报道者探针和一种侵入者探针与模板DNA的杂交与具有特异性内切核酸酶活性(在识别DNA结构的基础上进行切割)的酶进行的DNA切割相联合的一种方法(例如参阅Livak,K.J.,Biomol.Eng.,14:143-149,1999;Morris,T.等人,J.Clin.Microbiol.,34:2933,1996;Lyamichev,V.等人,Science:260:778-783,1993)。
作为使用引物延伸反应的方法,可以采用例如SniPer法。SniPer法的基本原理是称为RCA(滚动环状扩增)法的技术,其中聚合酶在作为模板的环状单链DNA上移动,从而连续合成它的互补链。根据这种方法,可以通过检测DNA扩增进行时发生的显色反应的存在与否来判断SNP(Lizardi,P.M.等人,Nature Genet.,19:225-232,1998;Piated,A.S.等人,Nature Biotech.,16:359-363,1998)。
测序法指通过PCR扩增含多态性的区域并使用Dye Terminator等对扩增产物的DNA序列测序从而分析遗传多态性(尤其是SNP)的频率的一种方法。
MALDI-TOF/MS法是使用质谱仪的一种方法。基本上,这是利用不同核苷酸的质量差异来进行SNP基因定型的方法。还有使用PCR扩增的方法和使用多链体(multiplex)的方法(Haff,L.A.、Smirnov,I.P.,Genome Res.,7:378-,1997;Little,D.P.等人,Eur.J.Clinica.Chem.Clin.Biochem.,35:545-,1997;Ross,P.等人,Nat.Biotechnol.,16:1347-,1998)。
DNA芯片法是将很多种DNA探针排列并固定在基片诸如玻璃片上;然后在它上面进行标记DNA的杂交;并且通过检测探针上标记信号(诸如荧光)的方法可区分地检测完全匹配和单核苷酸错配的一种方法。
可用于本发明方法的遗传多态性信息,特别是SNP信息,如下文表1所示。
                                                         表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
CD20     1 5′侧翼区 -462  cttaagtgtgagccaatgag G/A acaatatttggggaccccta     1
CD20     2 5′侧翼区 -327  aggtaaaagtcagtgctaac G/A gcccatctttgaccaacttc     2
CD20     3 内含子1  750  tccagtatataagtgattcc C/T tttccctgtttcccataaaa     3
CD20     4 内含子1  793  gcttaatctcactgagaatc C/T ggtggaaagaaatgtttaat     4
CD20     5 内含子1  937  ctcaggggatccacctgcct C/T ggcttcccaaagtgctggga     5
CD20     6 内含子1  1064  tgtaactgagctcatagtac A/C tagaaaacaggttccctatg     6
CD20     7 内含子1  3234  aacaattgatgacctttgca T/C tttaagttatcttcactaaa     7
CD20     8 内含子1  3831  agtttcttctctctttcctc T/C agccC/Gatgcgccagacagat     8
CD20     9 内含子1  3836  cttctctctttcctcT/Cagcc C/G atgcgccagacagataatac     9
CD20     10 内含子2  215  cttatgtcaccttttggttt T/G ggggcttgtatatgcagggg     10
CD20     11 内含子3  128  ggaaatattattgggttaaa G/T taattaagaagacaggttga     11
CD20     12 内含子3  472  gcactcttttggctgtttta C/T gtacatgttttccaaatctg     12
CD20     13 内含子4  169  atgaaaaacttagaagcgag G/A tctatctgaagtatgttcat     13
CD20     14 内含子4  508  tggtgcttcacaggctataa A/G gtactacactgtggtcttgc     14
CD20     15 内含子4  -556  gctgactggggctgattgca A/G cctatgtcagcaggaataga     15
CD20     16 内含子4  -383  cttcactctcttccctctac C/G tatttatgaaggcagataat     16
CD20     17 3′非翻译区 1077  tagagaatgtagccattgta G/A cagcttgtgttgtcacgctt     17
CD20     18 3′侧翼区 258  tatctctattttacaagtaa T/C tcaaagaggccaaataactt     18
CD20     19 3′侧翼区 857  tgatatttctacatttttag C/T gaccactagtggaagacatt     19
CD20     20 3′侧翼区 1585  aagaagtagaagatatattc T/C ctagccttagtttttcctcc     20
CD20     21 5′侧翼区 (-1161)~(-1151)  ctaatgaacggctccaacaa (T)10-12 agagtggcatctttttaaat     21
CD20     22 内含子1  249  ttccacaaaagtagtagatt G/Δ cagcatatatattaaatcat     22
CD20     23 内含子1  2919  tttccataagaaataaaaaa A/Δ cagagaaagcactcatgtgt     23
CD20     24 内含子1  3032~3049  ccattttaacagagaaatat (CA)8-10 gccctcatggtcattattgc     24
CD20     25 内含子6  625~626  atggttgaaggttgaaggct (GACT) aagtcactagttctttggtt     25
CD20     25 内含子6  625~626  atggttgaaggttgaaggct        aagtcactagttctttggtt     26
CD20     26 3′非翻译区 1354~1363  atcattgttttaaggatgat (A)8-9 taacaactagggacaataca     27
CD33     1 5′侧翼区  -1750  atgcagctacctctctatta G/A taaggatgaatgaagagtta     28
CD33     2 5′侧翼区  -401  tcctgctggactaaacaccc C/A atggatctaggtgaggctgc     29
CD33     3 编码区  41  ccctcgtttccccacagggg C/T cctggctatggatccaaatt     30
CD33     4 内含子4  6773  caggccctaattgtgggaga G/C tggcctttgggcaggccaga     31
CD33     5 内含子4  7511  gctgccctcctgggtttcca A/G ttaccacaggtaactctcca     32
CD33     6 3′非翻译区  1104  aggacccagtgaggaaccca C/T aagagcatcaggctcagcta     33
CD33     7 3′侧翼区  773  tagatgtctaaattgagatg G/T cagaaagaagctcacaatca     34
CSF3R     1 5′侧翼区  -936  agtccatgggactcactgag C/T gagcagagcctgtgggatat     35
CSF3R     2 5′侧翼区  -865  atttgacttggaactagaac T/G acagccctggtctgcagcat     36
                                                     表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 CSF3R     3 内含子7  58  ggggcagggggcagggtaag T/A cgggctcgagctggccctag     37
 CSF3R     4 内含子9  253  gtttcttcctgccctccttc C/A tagaacctagcacaagggaa     38
 CSF3R     5 内含子9  275  agaacctagcacaagggaac A/G gagggaaaaggggagggggg     39
 CSF3R     6 编码区  1260  gccgggacctctcgtcccac T/C ccggtggtcttctcagaaag     40
 CSF3R     7 内含子11  125  tccagcctttcttgatcctt C/T gttgttctcatttcatatcc     41
 CSF3R     8 内含子14  106  tgactttgaatcccctggtc G/A gagggaggagacccagcctt     42
 CSF3R     9 内含子1  496~505  gggctccaggcctccgagtg (C)8-10 gcccactctctgggtcggcg     43
 CSF3R     10 内含子2  1771  tccaggcactgtgaaaagcc C/Δ ttgacttgcatcattttgtg     44
 CSF3R     11 内含子3  3412  gctggtgctggcttgcaaaa A/Δ ctaattgtgcacatctcttc     45
 CSF3R     12 内含子3  3494~3495  agctacagtgagagcactta (A) caccgcggaaaggcacacac     46
 CSF3R     12 内含子3  3494~3495  agctacagtgagagcactta     caccgcggaaaggcacacac     47
 IL1R1     1 内含子1a  -581  tgctgtataaaggaatattg A/G gagctgggattgttaaggaa     48
 IL1R1     2 内含子1a  -491  ggaaaaggaaccataaaagc T/A tctggaaacagattgtttaa     49
 IL1R1     3 5′非翻译区 -571  atgtattagctcattttttt T/A A/Taaaaactgttttcaaccac     50
 IL1R1     4 5′非翻译区 -570  tgtattagctcatttttttT/A A/T aaaaactgttttcaaccact     51
 IL1R1     5 内含子1c  1238  tggggtttgctggggcaggg G/A tgtggaactctgatttattt     52
 IL1R1     6 内含子1c  1760  agaggacaccactcagcagc C/T ccaatggagaggacgaggag     53
 IL1R1     7 内含子1c  2058  gacaattgcggtgaaactac C/T atagcatagtgggtggagaa     54
 IL1R1     8 内含子1c  2287  gcacaagacaaggatctgca C/A tgtcagcagcctttttctcc     55
 IL1R1     9 内含子1c  3714  ggggggctaggcttcaaaca T/C tgtaaatatgtttccG/Atcag     56
 IL1R1     10 内含子1c  3730  aacaT/Ctgtaaatatgtttcc G/A tcagtatgaacgtctgtgag     57
 IL1R1     11 内含子1c  4357  gagaaacagctgttcttgcc T/C gactgggaggcagtgctcca     58
 IL1R1     12 内含子1c  5298  atcattaggggtaggtcact C/G cctctaatttgccccacagg     59
 IL1R1     13 内含子1c  5537  tagatcgtggagatttttct T/C tctgcttcataatatagccg     60
 IL1R1     14 内含子1c  5961  caaacaaacaaacaaacaaa C/G gggtaacaggaagacatcat     61
 IL1R1     15 内含子1c  6020  agtactgtaacacattcccc G/A tacatgtttccaccgatttt     62
 IL1R1     16 内含子1c  7152  gaagctgtttaataaatgca C/A tgtggctacacagcaggaaa     63
 IL1R1     17 内含子1c  7712  atgaccagcctaggccttgg G/A tcaccctaggatctggctga     64
 IL1R1     18 内含子1c  9657  tataattcccagcagctgct T/G tcatatctggggcatactca     65
 IL1R1     19 内含子1c  9822  tatgctgtgtactgcctcaa A/G gtgaataatagcttgggatt     66
 IL1R1     20 内含子2  3071  ttttcctttcctcttttttt C/A atacaaagttcgttgtagat     67
 IL1R1     21 编码区  351  gcaaaatttgtggagaatga G/A cctaacttatgttataatgc     68
 IL1R1     22 内含子5  315  actatttattacaaaacata C/T tatgtgtgttttattgaaga     69
 IL1R1     23 内含子5  567  ttcaaacatgtttttcttgc A/C aaataaattggccttcactt     70
 IL1R1     24 内含子6  2092  tttcagtagcaccccactct A/G tgaattcggaaggtctagct     71
 IL1R1     25 内含子7  19  gggtaagtgggcttcagtga G/C ggtatgctggaatcgG/Ttttt     72
                                                       表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
IL1R1     26 内含子7  35  gtgaG/Cggtatgctggaatcg G/T ttttttttttttaaaacata     73
IL1R1     27 内含子7  3002  actaatggtggttttctctg G/T gtggtgggtttagggtaatt     74
IL1R1     28 内含子8  396  actgctcatctatgggacaa G/A gatctcctggcttcccatga     75
IL1R1     29 编码区  1031  catgattggtatatgtgtca C/T gttgacagtcataattgtgt     76
IL1R1     30 编码区  1129  cctgctatgattttctccca A/T taaaaggtataattttgtat     77
IL1R1     31 内含子11  655  gtgtggctttggttcaggag A/G gaatgatgataaatagaatt     78
IL1R1     32 3′非翻译区  314  gtcaggagttcgagaccagc C/G cagccaacatggcaaaaccc     79
IL1R1     33 3′非翻译区  827  agaagttagtgtccgaagac C/A gaattttattttacagagct     80
IL1R1     34 3′非翻译区  998  ttcctccctggcatgaccat C/G ctgtcctttgttattatcct     81
IL1R1     35 3′非翻译区  1059  aacagctccctagtggcttc C/T tccG/Atctgcaatgtcccttg     82
IL1R1     36 3′非翻译区  1300  ggtggccatgtcgcctgccc C/T cagcactcctctgtctctgc     83
IL1R1     37 3′非翻译区  1384  cgcattttctctagctgatc A/G gaattttaccaaaattcaga     84
IL1R1     38 内含子1c  2966  gcaaagtgctcaggaaaaaa A/Δ gcattcttggcacagagaga     85
IL1R1     39 内含子1c  4659~4660  agtggtcaagaggcttgggg (G) taggtccatccccatctgtg     86
IL1R1     39 内含子1c  4659~4660  agtggtcaagaggcttgggg     taggtccatccccatctgtg     87
IL1R1     40 内含子1c  5926~5961  cagagcaagactctgtctca (AAAC)6-11 gggtaacaggaagacatcat     88
IL1R1     41 内含子1c  9968~9978  cccaaagaaatgattcagac (A)9-12 ttagactccaaaatactaaa     89
IL1R1     42 内含子7  36~47  tgaG/CggtatgctggaatcgG/T (T)11-13 aaaacataagagtaagataa     90
IL1R1     43 内含子7  316~328  tacaggattggatttctttc (T)10-14 cacagagttaaaatatttaa     91
IL1R1     44 内含子8  114~138  tgctcctaacctttgctgcc (T)20-26 gctaagctaagtagaattta     92
IL1R1     45 内含子9  1735  tattttttctcctttttttt T/Δ ctttttgctatagtcactaa     93
IL1R1     46 内含子10  365~372  cttcatgcatcagggaggtt (CT)4-6 cctttgtttaaactttgcga     94
IL1R1     47 内含子10  392~403  tcctttgtttaaactttgcg (A)10-12 ggaataccacaatatctaaa     95
IL1R1     48 3′侧翼区 1912~1920  aagattgtgtgtgtgtgtgt (G)7-11 cggggtgtttaaattttaag     96
IL1R2     1 内含子1a  1802  aactctgctgtaagatcttt G/C tcaagaccctacattgccct     97
IL1R2     2 内含子1a  1883  accttcctggaacctcccag C/T gccgcatggctgcagtggga     98
IL1R2     3 内含子1a  2169  agggcagctatcctctctcc C/A ggggtcttcagttggcctgg     99
IL1R2     4 内含子1a  2248  tacatccccactcccacccc G/A acctccaaagcctgtttgac     100
IL1R2     5 内含子1a  2355  gagttggcctctagcagcaa C/T aggactgaagcagagcagac     101
IL1R2     6 内含子1a  4377  ggtctgtggaaacccagcaa A/G tctgggctatcttcaagttg     102
IL1R2     7 内含子1a  5073  acattgtgtccccagggagt C/G gtgggcagctgatccacacg     103
IL1R2     8 内含子1a  5179  cctgtggaatctactgctgg C/T gtctgtgactgggaaaaccc     104
IL1R2     9 内含子1a  5250  tgctccatccgaggtcaccc C/T gctgtgcctctccctggctc     105
IL1R2     10 内含子1a  5422  tgctgcacctgaagagctcc G/A aggagcaccaggaaagccaa     106
IL1R2     11 内含子1a  5454  gaaagccaagggagcagaag G/A tggagaG/Actcagggccttgg     107
IL1R2     12 内含子1a  5461  aagggagcagaagG/Atggaga G/A ctcagggccttggggaagtg     108
                                                       表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
IL1R2     13 内含子1a  5564  atatcctgaagctgtggcta C/T aggtcatcttgtctttcatc     109
IL1R2     14 内含子1a  6184  gtgattcaaggaaatcatta G/A gagcatcaattgttttgtgc     110
IL1R2     15 内含子1b  752  gtgtgtttatatgttaagca C/T gcaacatttatattgtgtat     111
IL1R2     16 内含子1b  1167  ctcctgtagtgcacaccagg G/T tatgcccatttcacagatga     112
IL1R2     17 内含子1b  1400  tgaagttaagagggaggaaa T/A tttgggatccaaaatgG/Acag     113
IL1R2     18 内含子1b  1417  aaaT/Atttgggatccaaaatg G/A cagacatttctaattatgga     114
IL1R2     19 内含子1b  1626  aaccaaggattgtgtaggct T/C gggtttacatcctatttgtc     115
IL1R2     20 内含子1b  2792  tgactcagtgataggtgtaa A/G gcctgatagctatgtgactt     116
IL1R2     21 内含子3  5364  ggatatggtttcctggatca T/C gaagttggagtatgcggggg     117
IL1R2     22 内含子4  61  ctttttttactagccataaa A/G gaaagacT/Ataaaatatcgat     118
IL1R2     23 内含子4  69  actagccataaaA/Ggaaagac T/A taaaatatcgattttctgaa     119
IL1R2     24 内含子4  284  tgtcacatgctgcatgacaa A/T gtttcagtcaacagtaggct     120
IL1R2     25 内含子4  368  aatttctattgcctagtgac A/G tcatagctgtctcaacatca     121
IL1R2     26 内含子4  432  atgtttagatatgtttatat G/A tacaaaaactgaccactgtg     122
IL1R2     27 内含子5  68  gcatgcagagaacaaatgac G/A gtgcaC/Tgtagaattccttgc     123
IL1R2     28 内含子6  2160  ttgagaaaactaaattttct A/G ccaaggaaagaattgggtgg     124
IL1R2     29 内含子7  71  ttttggagacagttatcact A/G tgacccacataccacattaa     125
IL1R2     30 内含子7  997  tgcaggtttccagagtgaga G/A T/Ccagcagtagagatgagaag     126
IL1R2     31 内含子7  1036  agagacggcaccactgaggg C/T tggagtcctggaaactccct     127
IL1R2     32 内含子8  1746  cttgcccacttaccctacga T/C gtttctaacagattttgccc     128
IL1R2     33 5′侧翼区  (-1044)~(-1043)  ggcccatgggcccttctgac TT/Δ agccatttgttctgggtatg     129
IL1R2     34 内含子1a  78~97  gagggagagagagagagaaa (GA)10-11 gggaggcagagagagaggga     130
IL1R2     35 内含子1a  1569~1570  gtttctctctgtctgcctgt TT/Δ ctctctctctctctgtctct     131
IL1R2     36 内含子1a  4475~4494  atccctgggtgttttcagtg (T)19-22 gggggggagaatggctgact     132
IL1R2     37 内含子1a  4899  aggccctttcccactagggc T/Δ ggggaattaagcctgctgct     133
IL1R2     38 内含子1b  5377~5394  gtgaaacatggttatttgac (A)15-18 gatagaattctaactcaaat     134
IL1R2     39 内含子7   1249~1435  caatcataattaagtgaatg (A)7-8 aactcagggaatattcagaa     135
IL2R     1 5′侧翼区  -606  ccactttttgcatgatcctt T/C aagagaaagaaatctggaag     136
IL2R     2 内含子1  7909  tttaacacgggagatgaaac T/C gctgctgaatggctcccatt     137
IL2R     3 内含子1  9486  ctggagtcgtgtacatggac C/T gtgttccatgagtagtgagc     138
IL2R     4 内含子1  9887  cagtgcttttgtcctgacag A/C ccattctcccactcccacac     139
IL2R     5 内含子1  9964  ccgcctgcagccctcgaccc G/A gatccaggcatcctgcttaa     140
IL2R     6 内含子1  10250  gcaagaacaagctggtgcaa T/C tggactagcagcaattgagt     141
IL2R     7 内含子1  13993  caagttaatctcccctgaaa G/A cacctgtcgtgatgcccttt     142
IL2R     8 内含子1  14031  tttcggctgcaagagctcca G/A tcatttccattgcctcaggg     143
IL2R     9 内含子1  14443  gatacagtagggtgagtgcc G/A tgtaaagaaaagggagcaaa     144
                                                       表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
IL2R     10 内含子1  17118  taactacttgtcccacaccc G/A agtaaaaagcaggatcttct     145
IL2R     11 内含子1  23690  ttcaaccatggtgatttggt T/G ggcagcaatcagagaattga     146
IL2R     12 内含子1  26240  ttattaaacagtaaacctca C/T ctcactatcaaagatagcct     147
IL2R     13 内含子1  26607  ttcctgtgctccgtgcgtta T/C tctaatcttcactgggtaca     148
IL2R     14 内含子1  26742  ctggattcacccaaggggca A/G agaatcttatctcagactcg     149
IL2R     15 内含子1  27547  attccacgtcagggaagagc C/T gctggcctgcccaggctgct     150
IL2R     16 内含子1  27696  agtgacgcggaaggcaaaga C/T cacctcatttcaccaagttc     151
IL2R     17 内含子1  28241  gatcgtgtatttcagccaca A/C tgatggaggtgaggtggaaa     152
IL2R     18 内含子1  28290  gaacaagtgggattctgccc G/A tgtctgtctaatgagcatcc     153
IL2R     19 内含子1  28325  gcatccacagcaaactccaa C/T ggaagatgtgaaacacgctc     154
IL2R     20 内含子1  28758  ggaagcccacctagaacttg G/A cctggcgccagtcacccact     155
IL2R     21 内含子1  28895  gaacccctggctctctcagg G/C tcccattcaagtttctgggc     156
IL2R     22 内含子3  7  agcgagccttccaggtgaga G/C atgaatctgtcctccagcta     157
IL2R     23 内含子3  12  gccttccaggtgagagatga A/T tctgtcctccagctaactcc     158
IL2R     24 内含子3  409  taagcacaagacaacgcacc G/A caaaaaaattacttgcttcc     159
IL2R     25 内含子4  122  acaagacccttgatctccct G/A ggcttccattttttctcatt     160
IL2R     26 内含子5  52  ggcctagtccaaaagggcag G/A ggtgaccaggagccaggctc     161
IL2R     27 内含子6  761  atctggaagggctgtacccc G/A ggcctctgccaggggtcaag     162
IL2R     28 内含子6  958  gaaaacccgacctctttcag G/A agatgttaatgtgcttctca     163
IL2R     29 内含子6  968  cctctttcaggagatgttaa T/G gtgcttctcatcatcttcat     164
IL2R     30 内含子7  3049  cagggcctccctgacccctg C/T cagcatccactctggccaac     165
IL2R     31 内含子7  3267  agtgcaaatgataagccccc T/C agggttattgtagcaggaat     166
IL2R     32 3′非翻译区  1946  ggaaggaaagaaagaaggaa G/A tgaagagggagaagggatgg     167
IL2R     33 3′非翻译区  1985  ggaggtcacactggtagaac G/A taaccacggaaaagagcgca     168
IL2R     34 内含子1  11233  acccccagagcagcttgggg G/Δ catctttagagaaagcggca     169
IL2R     35 内含子1  11481  cctctgaggcgtgagggggg G/Δ cgcgttttctcccctgggaa     170
IL2R     36 内含子1  13053~13066  aagcaaaacaaacaattacc (A)12-14/Δ gttggaggggtgtttcagaa     171
IL2R     37 内含子1  29574~29575  catataagtggaatcctcct (T) gttattactgtgcaagactt     172
IL2R     37 内含子1  29574~29575  catataagtggaatcctcct     gttattactgtgcaagactt     173
IL2R     38 内含子3  1590~1591  caaaacacaagttcagtcgt (T) gatgttcaaggtgccacatg     174
IL2R     38 内含子3  1590~1591  caaaacacaagttcagtcgt     gatgttcaaggtgccacatg     175
IL2R     39 内含子4  160  attctgagaaaaaaaaaaaa A/Δ tttaaatagaccagatcaga     176
IL2R     40 内含子5  102  ggcggaggtgacctgtaggg G/Δ agaagcccacagcagcctcc     177
IL2R     41 内含子6  1219  cctccgccttgctctttggg G/Δ atgtcctcagcctgccctgt     178
HER2     1 内含子1  5529  cctgaatctgcatgtagcct G/A tgggaggcggagcagtgacc     179
HER2     2 内含子9  14  ttgatgggtaagagtgggca C/T gatgacctgagacagtgtca     180
                                                       表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
HER2     3 编码区  1269  gacagcctgcctgacctcag C/T gtcttccagaacctgcaagt     181
HER2     4 编码区  3757  cagagtacctgggtctggac G/A tgccagtgtgaaccagaagg     182
IFNAR1     1 5′侧翼区  -786  gcatattttcacaatgcact G/T gatC/GT/Gattactgaggaattt     183
IFNAR1     2 5′侧翼区  -782  attttcacaatgcactG/Tgat C/G T/Gattactgaggaatttaatt     184
IFNAR1     3 5′侧翼区  -416  gaagagcgccgggccgcgac C/T aggagcccacccgcgccctc     185
IFNAR1     4 内含子1  6161  gcctaagctgaagtggtata C/T ggcattccagggaaacaggg     186
IFNAR1     5 内含子1  6267  aatcagtgccctggccaaac C/T gagcagctatgcatcccagg     187
IFNAR1     6 内含子6  648  gcaggaggattacttgaggc C/T aggaattgaggctgcagtgt     188
IFNAR1     7 内含子9  177  ttttagaaaatatttgtaac G/A cttaactctcaagtcggtgt     189
IFNAR1     8 5′侧翼区  (-85)~(-76)  ggcgcgtgcgcggaggggcg (GT)5-14 cagaagaggcggcgcgtgcg     190
IFNAR1     9 内含子10  1208~1218  acaaacatttttattatttc (A)9-11 gtcatgatcccagagtccgc     191
PGR     1 内含子2  432  tatacatatttgtacataca C/T gaacatatatcacaacatgt     192
PGR     2 内含子2  -266  atactgacaccattaagaag A/T taaacagaaatctcttgcaa     193
PGR     3 内含子4  9145  aagtgtatgaagagaagagc C/T ttcttttttgctacctacct     194
PGR     4 内含子5  535  aagtatataactcacactta T/C ataagtctttacagttttta     195
PGR     5 内含子2  730~731  tcagatttacttgcatagtg (TG) tttcagattttaactttcaa     196
PGR     5 内含子2  730~731  tcagatttacttgcatagtg      tttcagattttaactttcaa     197
PGR     6 内含子2  -5123  tgaactcccctatttatcat T/Δ atgccatgtaacctgtttgt     198
PGR     7 内含子4  2238~2254  acttgcttatttacagtgag (AC)7-8 gcacacacacacaatataaa     199
ACTH     1 5′侧翼区  -3123  gaacccagagctcaggagca C/T agtcctacactggctctctc     200
ACTH     2 5′侧翼区  -2842  gtagcattaactcccttcct A/G aaccacaagtggtgtctaca     201
ACTH     3 5′侧翼区  -1089  ggttgagtgagtgaatgcat C/G tggagaattaggtggtgccc     202
ACTH     4 5′非翻译区  -1211  actggtgcactgccgcagtc C/T gccttcaccccagagacaca     203
ACTH     5 5′非翻译区  -807  ggcaaagaataatctttgct A/G tcatctctcggctcaaaatt     204
ACTH     6 5′非翻译区  -601  ctgtcatcagaataacatac G/A tgttacccatagggtaattt     205
ACTH     7 5′非翻译区  -524  aatgtccattccacactcta T/C atccacgtgtatgcattatt     206
ACTH     8 5′非翻译区  -194  gggaatagagtttctttaag C/T gagtgtggctggtttttatt     207
ACTH     9 3′非翻译区  952  cgttgccaagtgccagaata G/A tgtaacattccaacaaatgc     208
ACTH     10 3′非翻译区  1005  ctggccttccttccctaatg G/A atgcaaggatgatcccacca     209
ACTH     11 3′非翻译区  1012  tccttccctaatggatgcaa G/C gatgatcccaccagctagtg     210
ACTH     12 3′非翻译区  1509  gttagtctgatgtattgatg C/T cacctcagtttcagaaagta     211
ACTH     13 3′非翻译区  1579  acgagcttcgagtttccaat G/A ataaatggaccttctctgtt     212
ACTH     14 3′非翻译区  1774  actatttgaagaagctgtaa C/T caaactatgtgtgttacaat     213
ACTH     15 3′非翻译区  1991  aaaaccaaaccaaagcagac A/T tcaagcaatggtgctgttat     214
ACTH     16 3′非翻译区  2777  aatgtataacatattttatg T/C gattaaagtgcgtattctca     215
ACTH     17 3′非翻译区  2788  tattttatgtgattaaagtg C/T gtattctcaataagaggtaa     216
                                                       表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
ACTH     18 3′侧翼区  160  actgcctttgatttgttgca G/T ttaatctaagaaacaaaatg     217
ACTH     19 3′侧翼区  416  gtgtgaggaagatcaacaag C/G ttcagacttttcccatgagg     218
ACTH     20 5′侧翼区  -2838  cattaactcccttcctaaac C/Δ  acaagtggtgtctacaggtc     219
ACTH     21 3′非翻译区  1787~1788  gctgtaaccaaactatgtgt (TT) gttacaatgtagaagtacaa     220
ACTH     21 3′非翻译区  1787~1788  gctgtaaccaaactatgtgt      gttacaatgtagaagtacaa     221
ACTH     22 3′非翻译区  1863  gagagagacagagacagaca (GA)3-30(GT)3-30 attttccccatgcttttgga     222
ICAM1     1 内含子2  39  agggctggactaggcagacc C/G ggtgggagagacgtgcaggg     223
ICAM1     2 编码区  1095  aaggccaccccagaggacaa C/T gggcgcagcttctcctgctc     224
ICAM1     3 3′非翻译区  1972  gcctattgggtatgctgagg C/T cccacagacttacagaagaa     225
ICAM1     4 3′非翻译区  2707  tgtgtagacaagctctcgct C/T tgtcacccaggctggagtgc     226
ICAM1     5 3′非翻译区  2859  atttgatttttttttttttt C/T cagagacggggtctC/Tgcaac     227
ICAM1     6 3′侧翼区  112  aaaacattgtgggttgatgg C/T cataccctgaggttctggtc     228
ICAM1     7 3′侧翼区  376  ctggctctctggcgcggggc C/T ccttagtccgggctttttgc     229
ICAM1     8 3′侧翼区  541  tccgggacctcagtgccctt C/A tgggtgcgcatgagcccgga     230
ICAM1     9 3′非翻译区  2845~2858  accacacctggcaaatttga (T)12-14 C/TcagagacggggtctC/Tgcaa     231
VCAM1     1 内含子2  912  cttaattgattctgcaacaa A/G ccgcatgtgttgctcaagct     232
VCAM1     2 内含子2  1014  tgtctgtgcagcctcccgag C/T tccttgaaagcttcccttat     233
VCAM1     3 内含子4  2547  ctcaagtgaccaggaaagat A/G ttatactaataaaagtgtgt     234
VCAM1     4 内含子5  721  agttatttttttttgagggg G/T tcactctgccttgttttatt     235
VCAM1     5 内含子5  1495  tgtgaaatatatacttacta A/T A/Gtaagatggtggaaactgat     236
VCAM1     6 内含子5  1496  gtgaaatatatacttactaA/T A/G taagatggtggaaactgatg     237
VCAM1     7 内含子7  468  attatgagtagccatgactc C/T gtcctttggttcatcagcct     238
VCAM1     8 内含子8  284  aatgtttaaccatattttca A/G accttttcccgggaggttat     239
VCAM1     9 内含子8  823  ttggctattggagtgagcaa T/A cacttgtcaatgcagagaaa     240
VCAM1     10 内含子8  1898  aatattgatgcctatccata A/G tcatgttgatggacatccca     241
VCAM1     11 内含子8  1932  catcccattcaaatattacc T/C ttatactttgactagctcag     242
VCAM1     12 内含子8  2030  tttttcttcaataatttgaa A/G aagtgacttcacattatctg     243
VCAM1     13 内含子8  2277  cttcagctgctcttataaag T/G taagatgttaagcagtatag     244
VCAM1     14 内含子8  3071  tgttcttgttaaaaacttgt A/T ccctcccttccattttacaa     245
VCAM1     15 编码区  2208  agtcttgtagaagcacagaa G/A tcaaaagtgtagctaatgct     246
VCAM1     16 3′侧翼区  46  aaactgcctcctttagtcac A/G ttgtagctctttctgaagtg     247
VCAM1     17 3′侧翼区  130  gatactcaaaatgtgaccct T/C agactactattattaaaatt     248
VCAM1     18 内含子1  393~396  tgattccataaacttttttg GCAG/Δ tgacttcggtgctttttggc     249
VCAM1     19 内含子2  102~103  ttaaaatggatattcatgta CA/Δ gattcttggctaaagaacat     250
VCAM1     20 内含子2  561  acacatttaggatttttttt T/Δ ggtttttttggtgccatgaa     251
VCAM1     21 内含子2  570  ggatttttttttggtttttt T/Δ ggtgccatgaagccttggtg     252
                                                   表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 VCAM1     22 内含子3  81~94  aataaacttagcagaaaagt (A)12-15 cttgtatatagtttgtattc     253
 VCAM1     23 内含子5  28~38  gttttcagaattgtttactg (T)10-12 cagttctattggaagaaaaa     254
 VCAM1     24 内含子5  714  accataaagttatttttttt T/Δ gaggggG/Ttcactctgccttg     255
 VCAM1     25 内含子8  2864  cattggcaagattttttttt T/Δ ctcttacgatcttatttgtg     256
 ITGB2     1 内含子1  793  gtgcgattctggtcgagttg G/A ttcagctggtgaccctggcc     257
 ITGB2     2 内含子1  1521  gagtgggggagtccctctgc C/T gggaagaggtccctggctac     258
 ITGB2     3 内含子1  2540  gggccccccttgctgcactc G/A tgtcctgtgtcagagaaccg     259
 ITGB2     4 内含子1  3472  cagctctcagcccctgcgcc G/A tgcctagaggagaggctggc     260
 ITGB2     5 内含子1  4976  ccctgacccttgggaaaata C/T gcttttgcagggtcgcaggt     261
 ITGB2     6 内含子1  5328  catcgtccatcacttcccgc G/A cacctccgagtcactttgat     262
 ITGB2     7 内含子1  5336  atcacttcccgcgcacctcc G/A agtcactttgatgcgagtgc     263
 ITGB2     8 内含子1  6419  ggggaaggatgacctcgtcc C/G cctggtcctgccccctcagc     264
 ITGB2     9 内含子1  6661  gcccgcccttagatggggga T/A gtccagagctggaggatgag     265
 ITGB2     10 内含子1  7293  ccagggctgctcatggagga G/C caacagtggggagaaggtgg     266
 ITGB2     11 内含子1  7668  acctgggggagtcctgaagc C/T ggctggaccctgcaccctgg     267
 ITGB2     12 内含子1  7983  ccctgggggagtcctgaagc C/T ggctggaccctgcaccctgg     268
 ITGB2     13 内含子1  8052  accctggggtagctccagca T/C gcacagggcctccgatcagc     269
 ITGB2     14 内含子1  9074  cgtcattttgcctctggggc C/T gagggcctgtgagtgaccac     270
 ITGB2     15 编码区  117  tgccgggaatgcatcgagtc G/A gggcccggctgcacctggtg     271
 ITGB2     16 内含子3  16  agctggtaagtgcctcctgg A/G cccctccccacctgcccagc     272
 ITGB2     17 内含子3  3173  gtggccccctcctgacccct G/T actccccctccccagaactt     273
 ITGB2     18 内含子5  7  gtccggccgcattggtgagg C/T ccaggcactgcaggacaaaa     274
 ITGB2     19 内含子6  181  aggaaagggcaggaggaagg G/A agggtgaccacgagggctcg     275
 ITGB2     20 内含子6  200  ggagggtgaccacgagggct C/T gaaaatcatgcgctgatttc     276
 ITGB2     21 内含子6  919  gggggacccacaccagcctc C/T gggccaccccaccagctctg     277
 ITGB2     22 编码区  849  gccatcctgacccccaacga C/T ggccgctgtcacctggagga     278
 ITGB2     23 内含子7  39  cacccaggcaccgcctggca G/A gacaccactgacggaggaga     279
 ITGB2     24 内含子7  270  ggtctccagccccactgccc G/C cctacctgggctgacagctg     280
 ITGB2     25 内含子7  312  tgtggaggtatagtaaccgc C/T cccaggctacggctgcaccc     281
 ITGB2     26 编码区  906  tcctctctccaggactaccc A/G tcggtgggccagctggcgca     282
 ITGB2     27 内含子8  379  agataaaattacacaaaaac G/T ttcacaagcttggagtgcgg     283
 ITGB2     28 内含子8  1856  ccagctacaagctcaacctc G/A tggtgtgttggggccgacag     284
 ITGB2     29 内含子8  2342  cacacgtgccacgccccctc C/T gagtgtgtttctgcaccaag     285
 ITGB2     30 内含子10  178  ggcacacaggcatcagaggc T/A gtctgggagcaggcagcatc     286
 ITGB2     31 内含子10  179  gcacacaggcatcagaggct G/A tctgggagcaggcagcatcc     287
 ITGB2     32 内含子10  333  gtgagagggtgctgggaggg T/C tcttcacacacgccttggcc     288
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 ITGB2     33 内含子10  1253  gccggctgactttggctctc G/A gatctgagcatcagctcttc     289
 ITGB2     34 内含子11  954  gactgtaggggtgactcagt C/T ggaacacttggcaggtgtcg     290
 ITGB2     35 内含子11  1055  aggagagcccgtggcagtgc C/A gtctctgaggatgcctcagg     291
 ITGB2     36 内含子13  193  ccctcctgtgcgcacctgcc G/A cgggccctgggatcaggctt     292
 ITGB2     37 内含子14  860  ctctgagcctgtaggtgaca T/C gcctggagctcacaacccac     293
 ITGB2     38 内含子15  57  cacgtgcgtcccacactatg C/T gacctcctgctgcgggaggc     294
 ITGB2     39 内含子7  272  tctccagccccactgccccc C/Δ tacctgggctgacagctgct     295
 ITGB2     40 内含子7  759~760  ctccgccgggagccacagac AG/Δ  gggagggacggccctcgggt     296
 ITGB2     41 内含子10  384~385  tactcatcaacctggagccc (C) aaatccctgggtcaggccac     297
 ITGB2     41 内含子10  384~385  tactcatcaacctggagccc     aaatccctgggtcaggccac     298
 ITGB2     42 编码区  1325~1328  catagtgaccgtgcaggttc TTCC/Δ ccagtgtgagtgccggtgcc     299
 ITGB2     43 内含子13  340  gcccccgttgccggagcccc C/Δ gcacaccctggcaccgatgc     300
 PTGDR     1 5′侧翼区  -1933  agttaaagatataaaatcac G/A cttatcacaattaactccct     301
 PTGDR     2 5′侧翼区  -1766  aactgcagttaaacatcagc T/C accaaaacacccttctatca     302
 PTGDR     3 5′侧翼区  -1525  ctgctaaccatgcccttccc C/T ccagctctctacagtcaatg     303
 PTGDR     4 5′侧翼区  -1257  accgtgaatgccccaaattg C/T gctgatctagtagagaagag     304
 PTGDR     5 5′侧翼区  -1085  cagttcaaacaccagcacca C/T tgccctcctctcaggtggct     305
 PTGDR     6 5′侧翼区  -69  cagatggtccacgaggaggg C/T tcgctgtcggtgctggggta     306
 PTGDR     7 内含子1  5041  tgggaaaaatgcatcttctc C/T aggagatgctctctgattgc     307
 PTGDR     8 内含子1  5553  atatttccaatctcttcaca T/C tgattaaaagcttccattct     308
 PTGDR     9 内含子1  5592  ctattggtgtctccatacat G/A tgacatttcacaggtgtgac     309
 PTGDR     10 3′侧翼区  410  attgattttatatcattgcc G/A atgtttagttcatttctttg     310
 PTGDR     11 3′侧翼区  439  ttcatttctttgccaattga T/C ctaagcatagcctgaattat     311
 PTGDR     12 3′侧翼区  903  caggacttagcctcagttga C/T gatagtaacaatggccttaa     312
 PTGDR     13 内含子1  777~779  gcgatggaaatgaaattatc TCC/Δ tcattttgaaggcatttgtt     313
 PTGDR     14 内含子1  5416~5426  tgccttctagattgaacaag (A)10-11 ggatgtcaaccatgaaaaag     314
 PTGDR     15 内含子1  5515~5519  gtatttttttccaagtcatc TCAGG/Δ tcttttcattgtcatatttc     315
 PTGDR     16 3′侧翼区  252~263  atttgtgcttggtggcccta (T)11-12 agagaggccttgagacatac     316
 PTGER1     1 5′侧翼区  -1852  ggaaggggcgctgggccaga A/G ggccccacaggaatgcttgg     317
 PTGER1     2 5′侧翼区  -1626  cgggcacctgtgggctcctc A/G ggtgtctG/Ctgctgggagccg     318
 PTGER1     3 5′侧翼区  -1618  tgtgggctcctcA/Gggtgtct G/C tgctgggagccgcttgcggt     319
 PTGER1     4 5′侧翼区  -1272  ggggtgttgctgtttcctgg G/A tgggggtgctggctaggtct     320
 PTGER1     5 5′侧翼区  -1159  ctaggtctctggtgtccagc G/A gcggggggtgtcacttcttg     321
 PTGER1     6 5′侧翼区  -1072  tgaggggtcattgaaagtca A/T acagagtgtggtcaggggca     322
 PTGER1     7 5′侧翼区  -1017  gagtgtgtgtgcgtgtgtgt A/G tctctcggggtgccaagtga     323
 PTGER1     8 5′侧翼区  -849  cctgagttcagggatgtggc G/A gcagcaacctggctgtgctg     324
                                                          表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 PTGER1     9 5′侧翼区 -762  tcttagggtgtgaggctgtg C/A cagtgtgaccctacttctca     325
 PTGER1     10 5′侧翼区 -730  tacttctcagggcaggaggc G/A agtctttgtgtcttaggacg     326
 PTGER1     11 内含子1  328  gagagaccgcagtggagcag A/G ggcaggtccatggggcaggg     327
 PTGER1     12 内含子1  634  tggcagagatgcctgagggc G/A gggctggggggaatcttgca     328
 PTGER1     13 3′侧翼区 242  ggggctccgctgggagcaga G/C acagagggtgtgtggggcgt     329
 PTGER1     14 5′侧翼区 (-1654)~(-1653)  ccgcagtcctggtgactcag GG/Δ catccccgggcacctgtggg     330
 PTGER1     15 5′侧翼区 (-1016)~(-1015)  gtgtgtgtgcgtgtgtgtA/Gt (TG) ctctcggggtgccaagtgag     331
 PTGER1     15 5′侧翼区 (-1016)~(-1015)  gtgtgtgtgcgtgtgtgtA/Gt      ctctcggggtgccaagtgag     332
 PTGER1     16 内含子2  394~401  tgtttgtttctttgcccccc (T)7-8 ccgcatccgtttctcatC/Gtg     333
 PTGER2     1 5′侧翼区 -1386  tgcttgttctagtgggaacc C/A ccccC/Acccaactccgcattc     334
 PTGER2     2 5′侧翼区 -1391  gttctagtgggaaccA/Ccccc A/C cccaactccgcattccaatc     335
 PTGER2     3 5′侧翼区 -361  accccgaggaagcgagaaac G/A ccgctcccgccggtcgcggg     336
 PTGER2     4 内含子1  1032  gagaatgtgctggcctctta C/T gggggctaggaattgggagt     337
 PTGER2     5 内含子1  3529  aacttttgcattaacccatt A/G tcttcacaG/Acaccgtaggaa     338
 PTGER2     6 内含子1  3538  attaacccattA/Gtcttcaca G/A caccgtaggaaatagtatga     339
 PTGER2     7 内含子1  4107  attctgcatggaaccaacaa C/T atattccaaactgtttattc     340
 PTGER2     8 3′侧翼区 748  caccccaccttacT/Cgccccc C/T taaaatcccagaataatgcc     341
 PTGER2     9 3′侧翼区 1517  caaagtgggttggacccatg A/G caacccagagcaagacC/Tgaa     342
 PTGER2     10 3′侧翼区 1628  tcgagacctctgcaagcatc C/T ctcaaagtgcactgatgctg     343
 PTGER2     11 5′侧翼区 (-1390)~(-1383)  gcttgttctagtgggaacca (C)6-9 aactccgcattccaatcccc     344
 PTGER2     12 内含子1  2254  caatttcctgtttatggctt A/Δ gggggagccagatggagact     345
 PTGER2     13 内含子1  5872~5880  aataatctccccccaaaatg (T)9-10 aaagaatgaattaggcaaag     346
 PTGER2     14 内含子1  9877  gaattgcttcatcctctaca A/Δ ccaattttcacttctcatta     347
 PTGER2     15 内含子1  10732  attattccattccttccaac C/Δ tgcccaaacatttatgttgc     348
 PTGER2     16 3′非翻译区 1842~1845  attctcattaatactcttta TTTA/Δ tcctatttctgggggaggat     349
 PTGER2     17 3′侧翼区 301~312  ttattggatagccactcctt (A)12-14 gagatgcttgttttctccaa     350
 PTGER3     1 5′侧翼区 -1478  agacaacagcacataaagta  T/A  gcagagggacatatcccatt     351
 PTGER3     2 内含子1+3257  ccaacagctacaagttcaca  C/T  tacataaatacttaaataga     352
 PTGER3     3 内含子1+3402  tatgtcaccatgatagatga  C/T  ctacagtttttagttactgc     353
 PTGER3     4 内含子1+3762  caaacagtttctcatcatca  A/G  tcttggaactggataaaagc     354
 PTGER3     5 内含子1+7686  tcttcctgttatcctatatg  T/G  gcacaaacctattctcaatg     355
 PTGER3     6 内含子1+16011  tcacttgtctgacagtaact  T/C  gttaaatgattccattcacc     356
 PTGER3     7 内含子1+17665  actttttcacttgttgagta  A/G  gcaacttgctttaaggccac     357
 PTGER3     8 内含子1+17999  caagaaaacagttgctctaa  T/C  gcctggtgtttaaagacgga     358
 PTGER3     9 内含子1+18069  cctggggataacaattaaac  A/C  tgaggaatttcggcgacaat     359
 PTGER3     10 内含子1+20439  ggtcagggactgtgagtatt  A/G  ctcagttcctatttacagtc     360
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 PTGER3     11 内含子1+20474  acagtcaacaggacaagagt  T/A  agctgtaaagaaagctggtt     361
 PTGER3     12 内含子1+20594  tgagtacaagcctaacctgg  G/A  gagggaattttgcaagtgct     362
 PTGER3     13 内含子1+20649  ctgatgtgttatctcagatt  C/T  tggggggtattttaaatatt     363
 PTGER3     14 内含子1+20653  tgtgttatctcagattctgg  G/A  gggtattttaaatatttatt     364
 PTGER3     15 内含子1+20875  tttaacccacaattttactg  C/T  ttggctcttgtgaagggaaa     365
 PTGER3     16 内含子1+20907  gaagggaaaaagttgcaacc  A/C  aatatttctggtgactttct     366
 PTGER3     17 内含子1+20991  caactcactcacctcacagg  C/T  aagcatagtctcttatagta     367
 PTGER3     18 内含子1+21184  taagtattagaaatttgatg  A/G  tatcctcattaaagactgtg     368
 PTGER3     19 内含子1+24229  tgcattgtgtacccactatg  T/G  cacaggaagggattcttttg     369
 PTGER3     20 内含子1+24355  gatcaagctaaatgttttga  A/T  catacagagtgtcagactgc     370
 PTGER3     21 内含子1+24579  tgtaaagaatttggggaaaa  C/A  atacagagaagaaaatagat     371
 PTGER3     22 内含子1+24879  ctaggtttttctaactttct  A/C  tttttatattgaggtgacta     372
 PTGER3     23 内含子1+28007  tgtgaattttcctgatcaca  A/G  aaagttagagaaatccaatt     373
 PTGER3     24 内含子1+31425  gatgcctgctagtattgtct  A/G  tctgtctatctactacaaat     374
 PTGER3     25 内含子1+31566  agtctcagaagtagaaatga  T/C  gaggattaaaagtgttgcag     375
 PTGER3     26 内含子1+31770  gttcgatggacaatgggaag  A/G  cattgatgattttctagttg     376
 PTGER3     27 内含子1+34150  tacagtgtagaggagatgca  T/C  atgaccttactaatctttga     377
 PTGER3     28 编码区+956  tgagcactgcaagacacaca  C/T  ggagaagcagaaagaatgca     378
 PTGER3     29 内含子2+5145  agtctatctatagacctctt  C/T  ggcatttatgcccataggtt     379
 PTGER3     30 内含子2+5599  ataatgtagctatttaaaaa  A/T  tcaataaaaatgtcatctac     380
 PTGER3     31 内含子2+10157  aaatatggtacttatccacc  A/G  tcatcataataagcaccatc     381
 PTGER3     32 内含子2+11215  attggaattggtgtaaaaga  C/G  aaagatttgtctgaatatag     382
 PTGER3     33 内含子2+11437  ttaaaaagagctacagcaat  T/C  actttccaataattaaatca     383
 PTGER3     34 内含子2+15654  agggtgtcataagctctatc  G/A  cacagacatattcacccatg     384
 PTGER3     35 内含子2+15655  gggtgtcataagctctatcg  C/T  acagacatattcacccatgt     385
 PTGER3     36 内含子2+19655  agtgcttctcccagtgaaac  A/G  taagtgagcaccaaaatgat     386
 PTGER3     37 内含子2+20814  aaggttttgcctgaagatca  C/T  agttactatgttattaagaa     387
 PTGER3     38 内含子2+21153  tgtcttacacatgaaagata  T/C  gtaatcaatgagtgctaaat     388
 PTGER3     39 内含子2+21709  atacaacaaaacataactta  T/C  acgttttgtcagacttaatt     389
 PTGER3     40 内含子2+22136  gtagaagagtaggagatggg  T/C  tcttgatcttgcggttgaag     390
 PTGER3     41 内含子2+30625  attttatgtcacgaacaata  T/C  aaaatttagttctaccctta     391
 PTGER3     42 内含子2+31570  agtgtaggtgagcagaaaga  A/C  ctattaatgacatgatggaa     392
 PTGER3     43 内含子2+31622  ccctgtggtacagctgggtc  A/G  ttctggaaggaatctcgtag     393
 PTGER3     44 内含子2+31639  gtcattctggaaggaatctc  G/A  tagacaaactagcatagtgt     394
 PTGER3     45 内含子2+33612  tatgaggaattcattttatt  G/C  tgtctttttcttataagaca     395
 PTGER3     46 内含子2+34542  aaaacatccatattgatcat  A/C  gccaatgtgactttgatatg     396
                                                     表1
 基因名称     编号 位置 序列  SEQ ID NO:
 PTGER3     47 内含子3+390 atggctagcacactctcagt  C/T  gcatttttgattagatctat     397
 PTGER3     48 内含子4+2603 aagaaatgaactgctgccta  C/T  tccagcccccattgtattgc     398
 PTGER3     49 内含子4+3159 cgcttatcattatattttta  G/A  ttatgactacagaagtgttt     399
 PTGER3     50 内含子4+3433 cacctacagagaacctatag  A/G  gcctagcagagtcagtacta     400
 PTGER3     51 内含子4+14314 ttcatcactgtatttgtgta  C/T  tcatgccccactttttaaag     401
 PTGER3     52 内含子5+207 acaaatccccaagtcttagc  A/G  tttaaaaatgacaaaaggtc     402
 PTGER3     53 3′非翻译区+1501 gtaagaatagcacatggttc  A/C  gaattgccaagactgctgct     403
 PTGER3     54 内含子6+2207 ccttcttcgtgtcttccttc  A/G  ctccttaactcctgccagta     404
 PTGER3     55 内含子6+7951 aaaaattgctttgacttctc  A/G  caatttctcagaagttctag     405
 PTGER3     56 内含子6+14688 tttcaagtacatccaaattc  C/G  aaattctcaggatcttcttc     406
 PTGER3     57 内含子6+16591 atatatatatatatatatat  T/A  tatatttgtatccttagtac     407
 PTGER3     58 内含子6+23063 taggaaaagtgcggaatcaa  A/T  acacagctgtatttattcgt     408
 PTGER3     59 内含子6+32319 ggcaagatatcttaccttag  G/A  ctagcggaactcaatacttt     409
 PTGER3     60 内含子6+33012 agaactggcaaaattattac  T/C  ttttcatcatttcaaaactc     410
 PTGER3     61 内含子6+33272 tctacttcttactacaaact  G/A  gaacctctatttgtatctct     411
 PTGER3     62 内含子6+40302 tgatttttttctttgatcat  A/G  atggtgaatatttgggatca     412
 PTGER3     63 内含子6+40328 gaatatttgggatcacgaaa  G/C  tacaaaaaattttacaggtc     413
 PTGER3     64 内含子6+40427 tgtgctgaaagtgaaaaatg  A/G  ttataaacatttatcatctg     414
 PTGER3     65 内含子6+40916 gacatttttgttttccaatc  G/T  aaaaactggagcacatgttt     415
 PTGER3     66 内含子6+49588 tccgttgtactttcctaccc  T/C  gtgcaattcctttgatgcct     416
 PTGER3     67 内含子6+49671 tgtgaagtatttctaatcat  T/C  aagaaagactgctctctctt     417
 PTGER3     68 内含子6+50579 aaagcttttccttttgaagc  G/A  aacacctgtctcagaatctc     418
 PTGER3     69 内含子6+50944 tcacaattcctgttcttcat  A/G  tccaacctccacataacagc     419
 PTGER3     70 内含子6+54203 actaaatacacactattaag  G/C  taaaaaatatccatagagac     420
 PTGER3     71 内含子6+54225 aaaaaatatccatagagacc  T/C  tctttccaattacccactcc     421
 PTGER3     72 内含子6+54253 aattacccactccccaaccc  T/G  cacttttttttttaaatcag     422
 PTGER3     73 内含子6+54298 gaccacatgttcaaatacat  T/C  aagtgatatgttcaaataga     423
 PTGER3     74 内含子6+54716 caggcagcttgatagaatgg  C/A  aacagcagacacgtgggagt     424
 PTGER3     75 内含子6+54974 taaatgagtgaatggattgc  C/T  ggttagattttcttcaagct     425
 PTGER3     76 内含子6+55123 ctgggaggacaaaggaaagg  G/A  gaacggggtctcaagatcgc     426
 PTGER3     77 内含子6+55365 tccgcatttagagtatcaag  C/A  catattgtgggatattttct     427
 PTGER3     78 内含子6+55480 cagtcctggaggaacactaa  C/T  gcctagtcaaaaaattagaa     428
 PTGER3     79 内含子6+56279 gagtagctggaatcttacac  C/A  agacaacatgcacatatgca     429
 PTGER3     80 内含子6+56626 gtttctgtgaaacagaaact  T/C  gtttttgtgaaatctcacat     430
 PTGER3     81 内含子6+57032 acacaaagagtgtggactat  C/T  acttgtcaaatattttgaga     431
 PTGER3     82 内含子6+57280 tgaatcatcaaacagcccac  C/T  actcagtgagatgtcaagag     432
                                                表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 PTGER3     83 内含子6+57329  tgagagaaaactaagggaat  G/A  ctaagaaagtcatgctgtag     433
 PTGER3     84 内含子6+57372  gaagagattggattttggtg  T/G  cagatataggtggtttaacc     434
 PTGER3     85 内含子6+57484  tcctatacaatggaattaac  G/A  tctactccttaagactgtta     435
 PTGER3     86 内含子6+57610  tttgcctaaaggtgaggctt  G/A  atcaaattccacaggaattg     436
 PTGER3     87 内含子6+57802  ctgaaatataataaactatc  C/T  aaggtcatgtagaaaactag     437
 PTGER3     88 内含子6+60265  ttcaacattaactcagccct  G/C  ttgtggatttcccctttcag     438
 PTGER3     89 内含子6+60515  actaagattacaagaaagtc  C/A  atgctatttttataattgtt     439
 PTGER3     90 内含子6+64293  gttattgcttcattgctttc  T/C  ggtcaggaacaaacacatat     440
 PTGER3     91 内含子6+64294  ttattgcttcattgctttct  G/A  gtcaggaacaaacacatatg     441
 PTGER3     92 内含子6+64589  aatgcaccacagagaaaata  G/C  caagaatttgaaatttatat     442
 PTGER3     93 内含子6+64593  caccacagagaaaatagcaa  G/T aatttgaaatttatatacag     443
 PTGER3     94 内含子6+64610  caagaatttgaaatttatat  A/G  cagagaaaaattatttagag     444
 PTGER3     95 内含子6+64817  ggggaggcaggaatgttacc  G/A  acaggacaaattacacacat     445
 PTGER3     96 内含子6+64877  agaactgtaataagcataac  T/C  agcaacatgcagaaaatcag     446
 PTGER3     97 内含子6+64992  gaaaagtgccaggaaggaat  G/A  tatttactaaattatccact     447
 PTGER3     98 内含子6+69776  taagattgatctatcctcat  T/C  tcattggacagggctcacta     448
 PTGER3     99 内含子6+69938  accaggtggacaatgcctgt  T/C  agagcttccagccgaacagt     449
 PTGER3     100 内含子6+70308  tggaaacacccagatggcag  G/A  gtgggcaattccacctaccc     450
 PTGER3     101 内含子6+77002  agtaacctgtcaaaccccag  G/A  gaggttgatcacacccttca     451
 PTGER3     102 内含子6+77882  aggaagataacccatggcaa  C/G  acgcaattgagtcaatattt     452
 PTGER3     103 内含子6+77979  aattctctccggtcctgaag  G/T  gtggggaagctcaggtctgc     453
 PTGER3     104 内含子6+78043  gtgtgagtacatgcagttct  G/A  cactgagctctgcttgctgc     454
 PTGER3     105 内含子6+78044  tgtgagtacatgcagttctg  C/A  actgagctctgcttgctgca     455
 PTGER3     106 内含子6+79523  gacttcaactgaattctcta  C/T  cactctagcaaaatagacta     456
 PTGER3     107 内含子6+80422  ttgaaaattgaatgacccta  G/A  atatggatttagtagttgta     457
 PTGER3     108 内含子6+82760  gatgaaactttggacttaga  C/T  tttagacttggaacttttga     458
 PTGER3     109 编码区+1113  tccccaatgtaggagatggg  G/T  cctgatggaaggtgtttttg     459
 PTGER3     110 内含子7+492  tctgatgatgattggaactc  A/G  tgcatgagtttccactaatg     460
 PTGER3     111 内含子7+2862  aattggcctctgaaataaga  T/C  taggacttcagaaggtaatt     461
 PTGER3     112 内含子7+3115  gacccccaaggtgcttacag  C/T  gaagcattaagacgggcgtt     462
 PTGER3     113 内含子8+2178  tttaaagattttttcatgat  C/A  tatgattttgaagagggttg     463
 PTGER3     114 内含子8+2970  ctcctccttgtcttctcttc  C/T  gccattcatcttctaccctc     464
 PTGER3     115 内含子8+3112  cttatccttccttcaaaaca  C/T  atcttggatatttcattcct     465
 PTGER3     116 内含子8+3138  ggatatttcattccttgagc  T/C  ttctaagtcaaagccatgag     466
 PTGER3     117 内含子9+46  accagttactattaatattt  T/C  tttttacttagtatgtttaa     467
 PTGER3     118 内含子9+525  agaaaacaccaagtaagttt  T/C  atgaatgataaatattctga     468
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 PTGER3     119 内含子9+626  taatggaaccatgaagattc  T/C  cattgcatccactcacattt     469
 PTGER3     120 内含子9+896  gtgttgatgggtggtcaaca  T/C  ttacaggttgtgctgattat     470
 PTGER3     121 内含子9+1143  gctattcctgtaacatattt  G/C  ctttataatacgttatccct     471
 PTGER3     122 内含子9+2689  aatcactagcctgtgttttc  G/A  cccgttatgtcaaagcattt     472
 PTGER3     123 3′非翻译区+1603  gtcctattgttttgtgaatt  T/C  atatttgcgtatacattatc     473
 PTGER3     124 3′非翻译区+1624  atatttgcgtatacattatc  A/G  tatgtaaaatttgcattttt     474
 PTGER3     125 3′非翻译区+1735  gctatagagtattccataat  T/A  tgaataaagcataatttgtt     475
 PTGER3     126 内含子10+1264  ctagctctatctctacctat  T/C  tctatctctatctcgatctc     476
 PTGER3     127 内含子10+1281  tatttctatctctatctcga  T/G  ctctatatctatctcgatct     477
 PTGER3     128 内含子1+21135~21138  gtgctagaatcatatataac  ACTT/Δ  acagtaataaaaggactttt     478
 PTGER3     129 内含子1+24357~24358  caagctaaatgttttgaaca  (CA)  tacagagtgtcagactgctt     479
 PTGER3     129 内含子1+24357~24358  caagctaaatgttttgaaca        tacagagtgtcagactgctt     480
 PTGER3     130 内含子1+26410~26416  aatggcacaaattctactaa  (T)7-8  aatgtttatgagctgtttat     481
 PTGER3     131 内含子2+28977  cttatgaaacctcaactccc  C/Δ  tcaattactttaatatttcc     482
 PTGER3     132 内含子2+29706~29717  gcaagtcaacttcactcagc  (T)11-13  cacctataaaatagaaataa     483
 PTGER3     133 内含子2+32894~32905  gcagtgcctcttactttagg  (T)10-12  aatctcctgctatttgacat     484
 PTGER3     134 内含子2+33657  ctgagaaatttataaaaaaa  A/Δ  ggaatcgtttttctgctgtg     485
 PTGER3     135 内含子4+14396~14407  agtgatgcaactatttttgg  (T)10-12  tgaaactttaagcatatttc     486
 PTGER3     136 内含子4+15935~15942  agtagtatatttgtagtttc  (T)8-9  aacggtcatgtgttttttct     487
 PTGER3     137 3′非翻译区+1887~1890  ttactacaagaactttaatt  AATT/Δ  ctgaatctttcaggccattt     488
 PTGER3     138 内含子6+2270~2271  ctttgacacatttactcttt  (T)  agatttgttatgtcccacat     489
 PTGER3     138 内含子6+2270~2271  ctttgacacatttactcttt       agatttgttatgtcccacat     490
 PTGER3     139 内含子6+16571~16590  taaaaggcagaaagcagaac  (AT)9-11  ttatatttgtatccttagta     491
 PTGER3     140 内含子6+40105  gggaaaatttcacataattt  T/Δ  gtaacattttgtaatgatgt     492
 PTGER3     141 内含子6+51356~51357  actggtccatcatacatact  (CACT)  tgcaataaataatcaaatag     493
 PTGER3     141 内含子6+51356~51357  actggtccatcatacatact          tgcaataaataatcaaatag     494
 PTGER3     142 内含子6+51724  aacctctttccgctctaaat  T/Δ  catcatttgtatattaatat     495
 PTGER3     143 内含子6+53921~53923  gatgagcaggctgtggagaa  GAA/Δ  tctaccaccttgatctggag     496
 PTGER3     144 内含子6+54266~54267  caaccctcactttttttttt  (T)  aaatcagtgaggaccacatg     497
 PTGER3     144 内含子6+54266~54267  caaccctcactttttttttt       aaatcagtgaggaccacatg     498
 PTGER3     145 内含子6+60745  caaatttttctttttttttt  T/Δ  cttaagatagacttttacca     499
 PTGER3     146 内含子6+77446  ctgtttcaaataaaaaaaaa  A/Δ  cataaaatgaattattctga     500
 PTGER3     147 内含子6+79170  cttaaaagagattttttttt  T/Δ  gtcatattagaacttcttga     501
 PTGER3     148 内含子8+1985~1996  cctatccatgcttgtttcac  (A)10-15  tccatttgctatatatgtga     502
 PTGER3     149 内含子8+2527  ctgagactgagaaaaaaaaa  A/Δ  tcctcttttagcaaataaat     503
 PTGER3     150 内含子9+42~43  cttaccagttactattaata  (A)  tttttttttacttagtatgt     504
                                                   表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 PTGER3     150 内含子9+42~43  cttaccagttactattaata       tttttttttacttagtatgt     505
 PTGER3     151 内含子9+603  gaagtttttgtttttttttt  T/Δ  gctaatggaaccatgaagat     506
 PTGFR     1 5′侧翼区  -325  tgcaagctaccatccgacag T/C ctaacacaccatcttaggct     507
 PTGFR     2 内含子1  520  gtagcctaggcagttccact C/A gggctgggcgcaggaaaggc     508
 PTGFR     3 内含子1  556  aaggctggctccggaattcc C/T agcctccgggaaagctagct     509
 PTGFR     4 内含子1  629  aagagtggccgtggccttgt G/A tatccagtgtctgtgcctca     510
 PTGFR     5 内含子1  938  ttaacatcaatgaacttgct G/T gtccccttccaaagtttgga     511
 PTGFR     6 内含子1  1356  gataaaacccatcccaccac C/T gggtgctggggcacgtcagt     512
 PTGFR     7 内含子2  2218  gcaaaatttcatactcttgg T/C gtggatattttgaatgtatg     513
 PTGFR     8 内含子2  2464  gtgttagatgggtagtagat C/A caccacaggtA/Gttactttat     514
 PTGFR     9 内含子2  2475  gtagtagatC/Acaccacaggt A/G ttactttatgggctgatatt     515
 PTGFR     10 内含子2  6558  tatctctgagagaatcatgt T/C gggggacaagaggagaactt     516
 PTGFR     11 内含子2  6635  tgtcataaaatgaaagctct G/A tggtaaatatggaaatttgt     517
 PTGFR     12 内含子2  10721  aaatcttccaaatcccacta C/T ccagaaataactactgttag     518
 PTGFR     13 内含子2  10761  gtattctgggtgcatctatc T/C ttttacctagctaatgggga     519
 PTGFR     14 内含子2  22053  caaatctgagtttttttatt G/A gagaaattacaattctggac     520
 PTGFR     15 内含子2  25198  aattaaaaaaatttttttca T/C gattgattttaatatcacag     521
 PTGFR     16 内含子2  25362  aagtaaaagagacagagcac C/T gtagctaacctcagtgaatt     522
 PTGFR     17 内含子2  27893  tgttctaaatattttgacta T/C gaccattgataggacatgta     523
 PTGFR     18 内含子2  31049  cactggcaatacaacctgat C/G agaatttatctaccttagct     524
 PTGFR     19 内含子2  32835  gctaaacatgttctagtgct C/G ttgccttttgctgtatgttt     525
 PTGFR     20 内含子2  32953  caccatagccacagacatcc A/G ggcatcctaacattttgtcc     526
 PTGFR     21 内含子2  33311  attaaaagggatagaacaca A/T ctgtgctgatcgtagaatta     527
 PTGFR     22 内含子2  35696  tttttgctattaaaacgacg T/C tgccagT/Cggtcaaataaagt     528
 PTGFR     23 内含子2  39361  taaaaatattaagtaagagg T/A tatttcttgtaatgtactat     529
 PTGFR     24 内含子2  39533  tttctgtccagtgtattttc T/C taaagaaagattgagaaaac     530
 PTGFR     25 内含子2  40043  gcggtagtgccatctagcac G/A atgcctacatacagcagaca     531
 PTGFR     26 内含子2  40570  atacaactgtaatgtgccaa T/C gttcacaggaagagatttta     532
 PTGFR     27 内含子2  42768  acaatagcatcactctgtgg A/T aagtgaaatgaatgtcatct     533
 PTGFR     28 编码区  1031  cattaaaaattccttaaagg T/G tgctgctatttctgagtcac     534
 PTGFR     29 3′非翻译区  2007  cagagaacaaaagaaacaga A/G tcaatatataaaattcaaag     535
 PTGFR     30 内含子2  347~348  acatttgaacagattgcagt (T) aagtcttgatagaaagtcac     536
 PTGFR     30 内含子2  347~348  acatttgaacagattgcagt     aagtcttgatagaaagtcac     537
 PTGFR     31 内含子2  6530  ttcataatgtattttttttt T/Δ ggtattttatctctgagaga     538
 PTGFR     32 内含子2  7472  aaaacatgaccttttttttt T/Δ aagaagaaagacttataaaa     539
 PTGFR     33 内含子2  23217  tttgtacataattttttttt T/Δ cctttgagaagtcgtttttc     540
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 PTGFR     34 内含子2  31366~31399  cactttggacaaatgcaaga (T)21-37 actgttaatgtatttgaccc     541
 PTGFR     35 内含子2  34754~34781  agtaagttcagaaagttagc (A)21-28 gcacaacactcaaattgtct     542
 PTGFR     36 内含子2  41157~41165  gaacaaaattacatatttgg (T)8-10 caaaaatggaatcacacaat     543
 PTGFR     37 3′非翻译区  2927~2939  agaagtagacatcaaaaatt (A)9-13 ggaatgtgttttcattgttt     544
 PTGFR     38 3′侧翼区  610~620  gtgaaagaaatgggccctta (T)9-11 ccctagaggcagaaagttac     545
 GNA12     1 内含子1  10240  atgcaaaaacatctttttcc G/C tcagctaactaagtccagag     546
 GNA12     2 内含子1  10253  tttttccgtcagctaactaa G/A tccagagagactcctctggc     547
 GNA12     3 内含子1  10818  tgtgatgggttagtctttct C/G tctgtgaggataaatgctca     548
 GNA12     4 内含子1  11254  tggtggaagtgtgccaggca T/C gggtaatcaatagctactta     549
 GNA12     5 内含子1  20198  aaagatcctttgacattgag T/G attgcatttttatttttcct     550
 GNA12     6 内含子1  29241  aggaaaaggaaataaggaat T/C ttttggtgggagttgcggct     551
 GNA12     7 内含子1  32030  tggcctgccggactgtcttt T/G cagctgtcagcagaacccct     552
 GNA12     8 内含子1  32463  gccaaggctgggaaactaga G/C ttctggcagctttgttgctc     553
 GNA12     9 内含子1  36276  ttttttttttttctctctta T/C accttattttaatgctcatt     554
 GNA12     10 内含子1  36481  ttttcttactggaaacaaga G/A actagaaattcaaacatgtt     555
 GNA12     11 内含子1  36510  ttcaaacatgtttgtgaaat T/G taagcatttttattactaat     556
 GNA12     12 内含子1  40521  ccttttccaaagccctcgat C/A gtcccctttctcacacagac     557
 GNA12     13 内含子1  41460  accccaccccccaccccccc A/C aaaaaaatctacatccccag     558
 GNA12     14 内含子1  42654  atttctgtatttgagttgga C/T gagcagggccttcccggata     559
 GNA12     15 内含子1  47187  gtagtttctcatcacaaacg A/G tggtgacgttaaatctagaa     560
 GNA12     16 内含子1  47226  aacatgatcccctggctccc G/A ttttggtgggcgggctactt     561
 GNA12     17 内含子2  7986  cagtggcatctggtgtcttc C/T ttgccgggggcttggctctc     562
 GNA12     18 内含子2  16662  aggttttgtgagaattttgc G/A tttaagccaaatgaaatgct     563
 GNA12     19 内含子2  19828  tactctgtgcatgtattgtc T/C atccaaaaacttgaaagatg     564
 GNA12     20 内含子2  19927  taactctttaagccacgtct G/A gtgccaccaaattgggaagg     565
 GNA12     21 内含子2  26464  tttcatttcacgcagtcctc G/A aatgcagttagtgtttttct     566
 GNA12     22 内含子2  30404  tgtgaagtaaacgctgagcc C/G gaccacaaccactgtgaata     567
 GNA12     23 内含子2  31563  ggaactcggccttctccgcc C/G gatgaagcaaacaaactgtg     568
 GNA12     24 内含子2  36858  gctgctgactcatcctgttg G/A ttttgagttagggagtgact     569
 GNA12     25 内含子2  58844  aacctggcccttttaatgag C/T tgctgctgtaagacttgagg     570
 GNA12     26 内含子2  59773  ggagagcaggaggaggcagg A/C gagagaggcgctgaggaagg     571
 GNA12     27 内含子2  60096  ctctagagagccggtggtca C/T gaggtgcacgtgctcgcccc     572
 GNA12     28 编码区  534  ccttcctgacagggggagtc G/A gtgaagtacttcctggacaa     573
 GNA12     29 编码区  1062  caccacttcaccaccgccat C/T gacaccgagaacgtccgctt     574
 GNA12     30 3′侧翼区  341  ttgaggaccgtgttgtgtgt G/C tatgtgtgtacacacgctct     575
 GNA12     31 3′侧翼区  1504  tatcccagggccctcgtccc G/A aggccgtgctgccccgagcc     576
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 GNA12     32 3′侧翼区  1880  cctcggggtggtctcaggtc C/A catttgcagtctgcaacagt     577
 GNA12     33 3′侧翼区  1918  agtgacgcgcagcccggtcc G/A gagcgtggtgagctttgttt     578
 GNA12     34 内含子1  6012  aaaattgtcccttttttttt T/Δ attacctattctgatggtct     579
 GNA12     35 内含子1  10112~10113  gcttctggggtctggaagca CA/Δ gtttggtttttatggccttg     580
 GNA12     36 内含子1  15929~15930  ctttcattaattaaaaaaaa (A) ttttaaataaagtatcgggg     581
 GNA12     36 内含子1  15929~15930  ctttcattaattaaaaaaaa     ttttaaataaagtatcgggg     582
 GNA12     37 内含子1  20154  ttaatttttaattttttttt T/Δ agcttgcctagccaactaga     583
 GNA12     38 内含子1  22589~22590  cctgtgttgaacaggcggag AG/Δ cagcaagacagtcaccttgc     584
 GNA12     39 内含子1  36255~36267  gctgtgttatcctggctagg (T)12-15 ctctcttataccttatttta     585
 GNA12     40 内含子1  40754~40755  tttaccgccttttgggtttt (T) ccccattcgttacccaccac     586
 GNA12     40 内含子1  40754~40755  tttaccgccttttgggtttt     ccccattcgttacccaccac     587
 GNA12     41 内含子2  26399~26400  cctttgttttcctgagtgtt (AAA) acatccatgattttaagggc     588
 GNA12     41 内含子2  26399~26400  cctttgttttcctgagtgtt       acatccatgattttaagggc     589
 GNA12     42 内含子2  32564~32565  gggaaccgccataccgtgtc (C) tggattcggtgggatcgtgt     590
 GNA12     42 内含子2  32564~32565  gggaaccgccataccgtgtc     tggattcggtgggatcgtgt     591
 GNA12     43 内含子2  32721~32723  acgaagcccttacaacttct CCT/Δ agaaacgaagcctgggttga     592
 GNA12     44 内含子2  59812~59813  gaacttgtcgtaaatcaggg (G) agtgagtgcacccaacggct     593
 GNA12     44 内含子2  59812~59813  gaacttgtcgtaaatcaggg     agtgagtgcacccaacggct     594
 GNA12     45 3′侧翼区  319~322  ctctttttctgacgcagttt AATT/Δ gaggaccgtgttgtgtgtgt     595
 TBXA2R     1 5′侧翼区  -2646  tgcaccccaagggagatggc T/C gtcctccaactggcaagaca     596
 TBXA2R     2 5′侧翼区  -2565  ggggccctgggacccctgaa G/C ggtcacgggcactgagcctg     597
 TBXA2R     3 5′侧翼区  -2521  agacgggctgctggccgaga A/C gggtgacggctgccttgcag     598
 TBXA2R     4 5′侧翼区  -2275  ccatgactctccaccatggc C/T cgaggtccacctggtgtcct     599
 TBXA2R     5 5′侧翼区  -1054  gaatacccctcactcacagc C/T tggactagcagccctcccgg     600
 TBXA2R     6 5′侧翼区  -951  ccctaactcaaggttctgtc C/T ggctcgggtgtacaaacaag     601
 TBXA2R     7 5′侧翼区  -863  cctgcgtccggcaccttctc A/T gccattcctgttgggctcca     602
 TBXA2R     8 5′侧翼区  -226  ccggcgtgcggggggcaccc A/G ctgactccaagtcagccagg     603
 TBXA2R     9 内含子1  1627  caggcatgggagggtctggc C/T ggtccctgaagtttcagtcc     604
 TBXA2R     10 内含子1  1628  aggcatgggagggtctggcc G/A gtccctgaagtttcagtccc     605
 TBXA2R     11 内含子1  2524  agttattcaacatcgaaaag C/G gatcttgggtccacacctct     606
 TBXA2R     12 内含子1  2600  agccgcagtgctgctctact G/C ccccaccgcgtgggggcccc     607
 TBXA2R     13 内含子1  3028  accagctctcgagggaggaa C/T gccttgtcccaggggaaatc     608
 TBXA2R     14 内含子1  3301  gccagaagccaggccaaagc G/A tcacaagtgagatggggagt     609
 TBXA2R     15 编码区  179  gcaggggggttcgcacacgc G/T ctcctccttcctcaccttcc     610
 TBXA2R     16 3′侧翼区  4779  gggatgtcagtgagggcact C/T cccgcgcccaacttcccgct     611
 TBXA2R     17 3′侧翼区  4783  tgtcagtgagggcactcccc G/A cgcccaacttcccgctggga     612
                                                       表1
 基因名称     编号 位置 序列  SEQ ID NO:
 TBXA2R     18 3′侧翼区  5009 ggagccctccagcccagccc C/T ctcccgacccccacccctaa     613
 TBXA2R     19 3′侧翼区  5342 tctggccaatcatatctgga G/A ggaacagagtgagggatggc     614
 TBXA2R     20 3′侧翼区  5364 gaacagagtgagggatggcc A/G tgggttctgggtggagccac     615
 TBXA2R     21 3′侧翼区  5438 cctttctagaatcttcctcc C/T cttcaaagtcctccttacat     616
 TBXA2R     22 3′侧翼区  8738 aatatctaggggtccgctag T/C cctaagacctgcccatcttt     617
 TBXA2R     23 3′侧翼区  9258 cttcctgcagcctcccctcc C/T ccggcccagggcgcgacagc     618
 BLTR2     1 5′侧翼区  -1167 cctgcctatatcccctaaag G/A tggagggtagagcggagggt     619
 BLTR2     2 3′非翻译区  1361 attatgagggtggtgatggt C/T cctgttaaggactattgtgt     620
 CYSLT1     1 编码区  927 aggaaaaggctgtctacatt C/T agaaagcattctttgtccag     621
 CYSLT1     2 3′侧翼区  667 ttctctccatccatgacata T/C aattcttccttaagaagcca     622
 CYSLT1     3 3′侧翼区  835 agaaaattgtgaatgttcac A/G ttacaaattcttttaagaag     623
 CYSLT1     4 3′侧翼区  1313 aaggcatagtaatagcttgt G/A cccatttatttttaatatac     624
 CYSLT1     5 3′侧翼区  1662 gtaaaactcaaatgagatca G/A gaatgttaaagtttttaaaa     625
 CYSLT1     6 3′侧翼区  1684 aatgttaaagtttttaaaaa C/T atataacaagatataatgtt     626
 CYSLT1     7 3′侧翼区  1940 ccttcaattacttgcaagcc C/T atcataaatttgcttttttt     627
 CYSLT1     8 3′侧翼区  1158~1159 ttacctcagaagaaataaat (GAT) aactataaagaaaaaagaaa     628
 CYSLT1     8 3′侧翼区  1158~1159 ttacctcagaagaaataaat       aactataaagaaaaaagaaa     629
 CYSLT1     9 3′侧翼区  1630~1631 atacttatcctgcatttttt (T) atagggcatttgtaaaactc     630
 CYSLT1     9 3′侧翼区  1630~1631 atacttatcctgcatttttt     atagggcatttgtaaaactc     631
 CYSLT2     1 5′侧翼区  -556 ttttgttttgttttgttgtt G/T ttttttttttttttgagatg     632
 CYSLT2     2 5′侧翼区  -317 actcctgacctcaggtgatc T/C gccagcctcagcttcccaaa     633
 CYSLT2     3 3′非翻译区  2077 gagaggttcctttctgtcca C/T tgaaacaaggctaaggatac     634
 CYSLT2     4 5′侧翼区  (-542)~(-555) tttgttttgttttgttgttG/T (T)12-15 gagatggagtttcgctcttg     635
 PTAFR     1 内含子2  321~346 acagagcgagattccttttc (A)22-26 gctttgggcaactactctca     636
 BDKRB1     1 5′侧翼区  -1069 gcctgttgacaatttttttt T/A attaaaaatcccacccagga     637
 BDKRB1     2 5′非翻译区  -148 acccaactacagttgtgaac G/A ccttcattttctgcctgagt     638
 BDKRB1     3 内含子1  240 gagggaaaggttttagaact C/G gtaggaaggttccagtagct     639
 BDKRB1     4 内含子1  3069 aaattcatgaacaactttat C/G acaagtttgtagttcagtaa     640
 BDKRB1     5 内含子1  3129 cattttgtaaattttgtcac G/A tacgtctataaatgtcaatt     641
 BDKRB1     6 内含子1  5485 tctgaagattgtctggagcc G/A cataaatcccgcagtgtagg     642
 BDKRB1     7 内含子1  5818 ctcctccagcaagcgtggga G/A gccagtcagctgcatggctg     643
 BDKRB1     8 内含子1  5883 cagaccaaggttcctggcgt A/G gcactgtaaccaccacctag     644
 BDKRB1     9 内含子1  6116 ctcaattttctaattggcca A/G ctggagatgacaatggcccc     645
 BDKRB1     10 5′非翻译区  -126 tgttgttgttgagacagggt C/T tcagtccgtcggcccagact     646
 BDKRB1     11 内含子2  191 ttcaagcctgtaagaggaac C/T tcctagcactgtccccaccc     647
 BDKRB1     12 编码区  462 cagcagcggcggaggcaggc C/T cgggtcacctgcgtgctcat     648
                                                           表1
 基因名称     编号 位置 序列  SEQ ID NO:
 BDKRB1     13 编码区  699 gcctccctgcgaacgcggga G/A gaggtcagcaggacaaggtg     649
 BDKRB1     14 3′侧翼区  1017 ccagcatcttgcgccttcag C/A gagaaaggG/AG/Tatgggttccc     650
 BDKRB1     15 3′侧翼区  1026 tgcgccttcagC/Agagaaagg G/A G/Tatgggttccctctcaggtt     651
 BDKRB1     16 3′侧翼区  1027 gcgccttcagC/AgagaaaggG/A G/T atgggttccctctcaggtta     652
 BDKRB1     17 3′侧翼区  1250 agacccaacggtgagcctaa C/T ggtgtctctaccctccaggg     653
 BDKRB1     18 3′侧翼区  1275 tctctaccctccaggggctc A/G cagcaaccaggacaataatt     654
 BDKRB1     19 3′侧翼区  1432 ggaagagacacataaactga A/G tcccaaaaaatgagaagctg     655
 BDKRB1     20 3′侧翼区  1792 agccagatagacggccatac G/A tcatgggagttggggatcct     656
 BDKRB1     21 5′侧翼区  (-1069)~(-1068) cctgttgacaattttttttt (T) attaaaaatcccacccagga     657
 BDKRB1     21 5′侧翼区  (-1069)~(-1068) cctgttgacaattttttttt     attaaaaatcccacccagga     658
 BDKRB1     22 内含子1  27 aaatgaccaccttttttttt T/Δ cttttatgagagtacaatat     659
 BDKRB1     23 内含子1  2980~2989 ttaggatgctgagactcaat (GTCCACTAAA) attgattgataatgggaaaa     660
 BDKRB1     23 内含子1  2980~2989 ttaggatgctgagactcaat              attgattgataatgggaaaa     661
 BDKRB1     23 内含子1  2980~2989 ttaggatgctgagactcaat (GTCCACTAAATGATTGATAATTG) attgattgataatgggaaaa     662
 BDKRB1     23 内含子1  2980~2989 ttaggatgctgagactcaat (TGATTGATAATTG) attgattgataatgggaaaa     663
 BDKRB1     24 内含子1  3014 attgataatgggaaaataaa A/Δ gagaaaacacatgtgaaagt     664
 BDKRB1     25 内含子1  6307~6326 ttttctctctctctctctcc (T)16-18 gttgttgttgttgttgttga     665
 BDKRB1     26 内含子1  6327 tttttttttttttttttttt G/Δ ttgttgttgttgttgttgag     666
 BDKRB2     1 内含子1  165 gtccaagtccctgtaggcct G/A ttgggagcagagggaatgtt     667
 BDKRB2     2 内含子1  189 ggagcagagggaatgttctg C/T ggaactagaggaagaggggc     668
 BDKRB2     3 3′非翻译区  2836 acctggagggctagaacctg G/A agggctagaatctggagagc     669
 BDKRB2     4 3′侧翼区  1920 ggcaaaaaaagaaaaaaaaa A/Δ  tgctgggagagcctccccag     670
 ADRB1     1 5′侧翼区  -1451 acatttcactgcagcctcaa C/T tcctgggctcaagtgatcct     671
 ADRB1     2 5′侧翼区  -1309 aatctcttacctatgtctcg T/C tttatttactacgaataggt     672
 ADRB1     3 5′侧翼区  -535 aaagcagcattttggaaata C/T tcctttggttatgatatgcc     673
 ADRB1     4 5′非翻译区  -2831 agaaaagcaatgccttccac C/A cttcgggggcatttaaggtt     674
 ADRB1     5 5′非翻译区  -2146 atcactccccagttttaaca T/C actgatgctgaggtttgggc     675
 ADRB1     6 3′侧翼区  1254 taataggtttccatgactca A/G taacatagcaaaatgcctcc     676
 ADRB1     7 3′侧翼区  1354 cggattcaaggtgttctaga C/T tacttgtaggcactttcaag     677
 ADRB1     8 3′侧翼区  1488 aactcagctgcaacttttca C/T ggaaatgcaggaaagactaa     678
 ADRB1     9 5′侧翼区  (-138)~(-127) gttaggctaaaaaaaaagtt (A)11-13 caccaatcataaaatgtagg     679
 ADRB1     10 5′非翻译区  (-1807)~(-1797) agatttttttaattttttta (T)10-12 atttcaggcctgagctgagg     680
 ADRB1     11 5′非翻译区  (-1633)~(-1611) agcaattcatttgccaactc (A)19-24 ccacagatacaactttaaat     681
 ADRB1     12 3′侧翼区  10 gttccttgttgttttttttt (T)/Δ cttttcttttctttcttctt     682
 ADRB1     13 3′侧翼区  32~53 ttttcttttctttcttcttc (T)15-22 ctgtttgtggtccggccttc     683
 ADRB1     14 3′侧翼区  705~712 atgtggataaaaacaaaaac (A)7-9 ggagtggttcaaaatgccat     684
                                                           表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 ADRB1     15 3′侧翼区  1429~1452  tttgtgattgcgtagctcct (A)20-28 gtgacgcggtcatttaactc     685
 ADRB2     1 5′侧翼区  -687  cctttagagacaatggaaat C/T aggtacttcgtgatttctct     686
 ADRB2     2 5′侧翼区  -199  aaattaatttcactttagca G/A taaagtcacatgccagatgg     687
 ADRB2     3 5′非翻译区  -1429  tagcttcaaaatgttcttaa T/A gttaagacattcttaatact     688
 ADRB2     4 5′非翻译区  -839  aagccagcgtgtgtttactt T/G ctgtgtgtgtcaccatgtct     689
 ADRB2     5  5′非翻译区  -654  ctgtggttcggtataagtct G/A agcatgtctgccagggtgta     690
 ADRB2     6 3′非翻译区  1274  tacttttaaagacccccccC/G C/G ccaacagaacactaaacaga     691
 ADRB2     7 3′侧翼区  757  gcaaaagagcccctgaggtg C/T gaattagcccctggttgaga     692
 ADRB2     8 5′侧翼区  (-652)~(-665)  ggtacttcgtgatttctctt (A)11-14 tgaactagaaagctccaagt     693
 ADRB2     9 3′非翻译区  1266~1276  agtttttctacttttaaaga (C)10-13 aacagaacactaaacagact     694
 HRH1     1 3′侧翼区  83  tacagagggcactcctatgc A/G tttttaaaacatgctgagca     695
 HRH1     2 5′侧翼区  (-758)~(-739)  ccacaacagtgatgtaagcc (A)18-21 gcaaagccaagcaaaacaaa     696
 HRH1     3 3′非翻译区  2800~2810  acagagcaagactctgtctc (A)10-12 tacaatattttaacaatgtg     697
 HRH1     4 3′侧翼区  880~884  acagagagagactctgtctt AAAAT/Δ gaaatgaaatgaaatgaaat     698
 HRH1     5 3′侧翼区  904~905  gaaatgaaatgaaatgaaat (GAAAT) ataaaataaaataaaatata     699
 HRH1     5 3′侧翼区  904~905  gaaatgaaatgaaatgaaat         ataaaataaaataaaatata     700
 HRH2     1 5′侧翼区  -6616  ttcctgcctatgggctttga C/T caaatgtcctgccaggaagg     701
 HRH2     2 5′侧翼区  -5244  actgctgggtcagtagtctg A/C gtgattttaacattaacggg     702
 HRH2     3 5′侧翼区  -5128  acatccacgcccgcacgtgc A/G cacacacagagctgttgctt     703
 HRH2     4 5′侧翼区  -2185  agggccttgaaaactcaaaa C/T tctgcccaatgggattaaaa     704
 HRH2     5 5′侧翼区  2168  aaactctgcccaatgggatt A/T aaaaaacaccccctttctgt     705
 HRH2     6 5′非翻译区  (-142)~(-122)  gccttccccaccccctggcc (A)18-24 ctggacacattttggatctg     706
 HRH3     1 5′侧翼区  -1211  gctataagtaggggagtgac G/A gtgcatgtcagcgcccgggg     707
 HRH3     2 5′侧翼区  -1161  agcccctcccccagacacgc G/A cactctggcctctttgaggc     708
 HRH3     3 内含子1  945  gaggggtggtaagatgagga T/C ggctagttccagaaaagcag     709
 HRH3     4 编码区  978  ctcaagaggggctccaagcc G/A tcggcgtcctcggcctcgct     710
 HRH3     5 编码区  996  ccgtcggcgtcctcggcctc G/A ctggagaagcgcatgaagat     711
 HRH3     6 5′侧翼区  -1238  gcaggtccccacagtatggg G/Δ aagctgctataagtagggga     712
 HTR3A     1 编码区  30  tgggtccagcaggcgctgct C/T gccttgctcctccccacact     713
 HTR3A     2 内含子1  173  catttgaggcatcatggtta A/G gctagagagagttaggaatg     714
 HTR3A     3 内含子1  790  agagctctgggtaagatgtc C/T ttcctcccgggagcggtcgt     715
 HTR3A     4 内含子1  1079  ctcacctttctggtgcttgg G/A gatccttgtgtgcaaatagc     716
 HTR3A     5 内含子1  1431  ccatctcccctttgctgccc G/A tatgctggccctctaggttg     717
 HTR3A     6 内含子2  1241  acaaggaagcccctccttta G/T gggctggcatgtgcagggtg     718
 HTR3A     7 内含子4  1625  ttgaaaactagccttgacaa C/T ggcaggtcaggaagcctaag     719
 HTR3A     8 内含子4  1666  ataggaaggttggaaaaacc G/A aggccaggcaaaacatccag     720
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 HTR3A     9 内含子5  85  ggagtgctccccagggcgcc T/C tctcacgtatccagcctact     721
 HTR3A     10 内含子5  2666  ctgtgtcccatcatcacagg G/T tccagcaggctctgggtact     722
 HTR3A     11 编码区  1182  atgggaggaccccaggactt C/T gagaagagcccgagggacag     723
 HTR3A     12 3′侧翼区  1899  tttccctcccacctgttata C/A ctcctggaagctgcttcctc     724
 HTR3A     13 5′侧翼区  (-758)~(-741)  acagagcgagactctgtctc (A)15-17 gaaagaaagaaaagaaaaga     725
 HTR3A     14 内含子1  1181~1216  agacacttaaaaaatagttt (GT)15-21 tctctctgctcctctctgtc     726
 HTR3A     15 内含子3  1699  tgactgacttccttcctggg G/Δ caaggctacatctagccgag     727
 HTR3A     16 3′侧翼区  18  aaactctcttcttttttttt T/Δ ctttttttgtatttatacat     728
 AGTR1     1 5′侧翼 - (283-274)  taaaagttttccaagttcag (A)9-11 tgttgaagaacacgaatctc     729
 AGTR1     2 内含子1 + 868  tccttctgcaccgttttttt T/C tttgggcaaccatttgtgac     730
 AGTR1     3 内含子1 + (869-871)  ccttctgcaccgtttttttc (T)2-4 gggcaaccatttgtgacctg     731
 AGTR1     4 内含子1 + 1128  gttgagcaacttgtgcttcc G/C gctgaagatgctgcatccca     732
 AGTR1     5 内含子1 + (1457-1460)  cttaacttgctgtgtgatag TAAG/Δ agcattatttcacaactctg     733
 AGTR1     6 内含子1 + 1642  tttgcttaagttttgtgatt C/G ttagtttcaagtctgttacc     734
 AGTR1     7 内含子1 + 2037  ggatcagagttgtgtgagta T/C ttgtgtatataattttgttt     735
 AGTR1     8 内含子1 + 2254  gtttaaatgcatgatgcatg T/C ctgctgtcattttatctgtg     736
 AGTR1     9 内含子1 + 3279  tgctcagatgaggaaaaact T/C tcttgcatatgaaaatcaaa     737
 AGTR1     10 内含子1 + 4602  aactcctttgacagtatgga C/T ggcacctaacgcatccttgt     738
 AGTR1     11 内含子1 + (7313-7314)  agctttaataatctaactct (CTTT)cccattcaaatgatgtcact     739
 AGTR1     11 内含子1 + (7313-7314)  agctttaataatctaactct       cccattcaaatgatgtcact     740
 AGTR1     12 内含子1 + 7480  ttatctactgagttaccaga G/A tggatttttgagagaacaca     741
 AGTR1     13 内含子1 + (8087-8095)  aaatctgaccctttctgtca (T)8-9 cctgtggtacactagtgtct     742
 AGTR1     14 内含子1 + 8229  taacattattctgtataaca G/A tgctaaagttggtatgccta     743
 AGTR1     15 内含子1 + 9042  tgctgatgtaggaaatctgc T/A agccatcataagtaaaataa     744
 AGTR1     16 内含子1 + 9464  cacaagtaaaaatccaatct A/G ttttcatattcttacattta     745
 AGTR1     17 内含子1 + (9485-9479)  ttttcatattcttacattta TAGACATTTCTTA/GTAGC catgtctatagaaagaaatg     746
 AGTR1     18 外显子2 + (25-28)  gatatttgacaaattgatct (A)4-5 tggctgggtttttatctgaa     747
 AGTR1     19 内含子2 + 174  ccaatatacagattaagagc G/A tttgtatttatatggtttta     748
 AGTR1     20 内含子2 + 353  gaggaccagaagggaaatga T/C tgtactctcttgtcagctac     749
 AGTR1     21 内含子2 + 658  agcagggttagccaggactg T/C tttgtctatctaactcttct     750
 AGTR1     22 内含子2 + 747  taactaataagatttcccca C/T gcccctccttacaaaaactc     751
 AGTR1     23 内含子2 + 1082  tctttagggatgttttgttt T/G gggaggttttttttctgatt     752
 AGTR1     24 内含子2 + (1144-1145)  aagcttgggaatctggactg TG/Δ cagattttctgcaaaaatcc     753
 AGTR1     25 内含子2 + 1220  aggatgacacaaagacagta T/C gctttattttacatcttaaa     754
 AGTR1     26 内含子2 + 1317  agcaggacacttacccaggg G/T gttcctgctggaaatgattc     755
 AGTR1     27 内含子2 + 1528  aataagcaaaacatacttaa G/T tctaagaagctattttttgt     756
                                                     表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 AGTR1     28 内含子2 + 2542  agattttctttagttttcca A/G taatgataaacatttcacca     757
 AGTR1     29 内含子2 + 4314  tttcctgaatctaaacaaat G/A ttcatctcacccagagaact     758
 AGTR1     30 内含子2 + 4432  ccaaaatacttctgcacaca G/C tatagacaccagaaaaaaac     759
 AGTR1     31 内含子2 + 4440  cttctgcacacagtatagac A/G ccagaaaaaaacagagccac     760
 AGTR1     32 内含子2 + 4953  gcgccccctggacttctgct A/G gaatttagatttaaatagat     761
 AGTR1     33 内含子2 + (5294-5311)  atattggttggaggggggga (AT)8-9 gtatgtctcccaagagaaag     762
 AGTR1     34 内含子2 + 6760  ccttctggatactcagctac A/C ttatttggtgcttttggtat     763
 AGTR1     35 内含子2 + 6778  acattatttggtgcttttgg T/C atacttcaaatatgcattgc     764
 AGTR1     36 内含子2 + 6918  aatgaaagctttgccctttt A/G gataaatacagcaatgtatt     765
 AGTR1     37 内含子2 + 7150  aaaaatgtacagataatctg A/G atgagagaaaactatcctca     766
 AGTR1     38 内含子2 + 7186  cctcactttgtgttattttt C/T aatggtagcattttctcata     767
 AGTR1     39 内含子2 + 7852  tagtgagaacctgtgactat A/G ttaattaatttaatttaatc     768
 AGTR1     40 内含子2 + 7972  tttgttaacccagatcacag C/G tgcatacttaaatgctatgc     769
 AGTR1     41 内含子2 + 8819  gaaaatggtttctgtccctg G/T tggactcttgtttcaatgca     770
 AGTR1     42 内含子2 + 8886  gttaagctgtcattcagatc A/C gaaaaaataaaagagagaga     771
 AGTR1     43 内含子2 + 9698  attcatatgccaccagccat C/T ggcagaaatgtaacaggaaa     772
 AGTR1     44 内含子2 + 9939  aatttttaaaaggattggga T/C gagttattttcccctctgtt     773
 AGTR1     45 内含子2 + 10392  atggctctgtaaatgggatg C/T ctcatgttcaggtttctgga     774
 AGTR1     46 内含子2 + 10494  atctccaggtgaacatggaa C/T gcagtgaaaacctggggtat     775
 AGTR1     47 内含子2 + 10643  ctgaaaggacattagttttt A/T aacctatatattatgaccta     776
 AGTR1     48 内含子2 + (11267-11275)  aaattcacatatttcatagg (T)8-10 gccagaatgggcttcaaggg     777
 AGTR1     49 内含子2 + 12010  agttttgagaagttgatctc A/T cattttaaaaatagattcag     778
 AGTR1     50 内含子2 + (12243-12256)  aagcagaaacacacacacac (CA)6-7 gaggctcaaagcataagtgt     779
 AGTR1     51 内含子2 + 12377  tcatagcatgttgtcgacct C/T atttttcaaatccataattt     780
 AGTR1     52 内含子2 + (12691-12695)  tttattatttttttactcac GTTAC/Δ tactttagtgtgttggaatt     781
 AGTR1     53 内含子2 + 15806  agccatgaatcgctgcatgt G/A gaatggaagggggaatgtct     782
 AGTR1     54 内含子2 + 18823  atcagtatacagaaaaggct G/A cactctgagataagaaagaa     783
 AGTR1     55 内含子2 + 21150  gtaataaaagcagaagtcac G/A tgctgaacgtgaaggtgagc     784
 AGTR1     56 内含子2 + 21942  tctcttacccaaatttgctc A/G cagggaaaaaaataaattaa     785
 AGTR1     57 内含子3 + 3115  tgccatgtggccaataaccc C/T aacataatactcataatgca     786
 AGTR1     58 内含子3 + 3213  tttcctgcccaataactttc C/T tcacaccccttaaaatggaa     787
 AGTR1     59 内含子3 + 3323  tatacaaaatctgtagtttt T/G ttcacaaattggatgaagca     788
 AGTR1     60 内含子3 + 4569  tcgtggctgccaggattccc G/A gtatagaggcaaatacaacc     789
 AGTR1     61 内含子3 + 4604  acaacctgtaaaggctcaaa C/T gcttcatcaaaagccatgac     790
 AGTR1     62 内含子3 + 4685  attatcaccttcaaataaca T/C gtagggcaacctcagtagag     791
 AGTR1     63 内含子3 + 4838  ctagatacacagctgagata A/C agttccagtgactttggcag     792
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 AGTR1     64 内含子3 + 4876  cagtgtgaaagtcaggacca G/C taggcacatatactgaaggc     793
 AGTR1     65 内含子3 + 4994  ctgaagaccagacagagttt C/G agagtggtatagttactaat     794
 AGTR1     66 内含子3 + 5094  ctcagaaatgagcattaaaa A/G cttttccagatcaagggagt     795
 AGTR1     67 内含子3 + 5222  acagtcaaagattacaaaac C/T taagcagaagtccattatca     796
 AGTR1     68 内含子3 + 5458  agcctagaaatattagtgcc A/G atttctatgggtcaatgatt     797
 AGTR1     69 内含子3 + 5789  aactatggggaatttttttt T/Δ ctttagattgcaaactagtt     798
 AGTR1     70 内含子3 + 6065  tatgtttgccacagacttag A/G ttcccacctcactcatggca     799
 AGTR1     71 内含子3 + 6794  gttcagcttcaaagaaaaaa G/C agccctactgtttcccactc     800
 AGTR1     72 内含子3 + 6994  gatcccacacccccaagagc G/T ttgtgcaatatctgttaatt     801
 AGTR1     73 内含子3 + 7175  accatccttcccccaaaccc C/A acactccccaccaatctggg     802
 AGTR1     74 外显子4 + 56  atctggggacctgctcctgg T/C agagcaataggatctgtgtg     803
 AGTR1     75 外显子5 + 620  gagtcccaaaattcaaccct T/C ccgatagggctgggcctgac     804
 AGTR1     76 外显子5 + 1213  cacttcactaccaaatgagc A/C ttagctacttttcagaattg     805
 AGTR1     77 外显子5 + 1831  tagtatattagtttgattta A/G tatctgagaagtgtatatag     806
 AGTR1     78 外显子5 + 1925  tatatattctacacatatat A/G tatatgtatatctatatctc     807
 AGTR1     79 外显子5 + (1930-1931)  ttctacacatatatgtatat (AT) gtatatctatatctctaaac     808
 AGTR1     79 外显子5 + (1930-1931)  ttctacacatatatgtatat      gtatatctatatctctaaac     809
 AGTR1     80 3′侧翼 + (454-455)  cattcattatacacacatat AT/Δ gtgtcaatcctgatactgaa     810
 AGTR1     81 3′侧翼 + 511  gtactttgtatacagatctt T/C cacttaatgtcatagcatag     811
 AGTRL1     1 5′侧翼 - (1796-1813)  caaactacactcttggcctg (T)11-18 gcaggtatttgagtttgagt     812
 AGTRL1     2 5′侧翼 - 1433  ggaaagggtgcgtatttttt A/T aaaaaaatcttacgtcgtgc     813
 AGTRL1     3 5′侧翼 - 1176  cacgtagtaattcttacact C/T gttcttccatctatggattc     814
 AGTRL1     4 5′侧翼 - 799  tacgacatgccaggtactgt G/A ttatgttcgtgtttggagaa     815
 AGTRL1     5 5′侧翼 - 279  gtcccatttagattggatgg G/A agggggtgagaacaggaggg     816
 AGTRL1     6 5′侧翼 - (47-55)  acttgctcagtgacaaaaag (A)8-9 gtgggctgtcactaaagatt     817
 AGTRL1     7 内含子1 + (1045-1048)  tgcctgcctcttgtctgtgt GTGT/Δ tgtacttatatgtctatatg     818
 AGTR2     1 5′侧翼 - 151  gctgttatgattggagacag T/C gagaatttcagattaatgtt     819
 AGTR2     2 5′侧翼 - 125  tttcagattaatgttttgca G/C acaaaaaaaaacctctctgg     820
 AGTR2     3 5′侧翼 - (122-114)  cagattaatgttttgcagac (A)8-9 cctctctggaaagctggcaa     821
 AGTR2     4 内含子2 + 55  ttatgttaatttgttaggtc A/T aaagaaaaatctttagagca     822
 AGTR2     5 内含子2 + (209-219)  gcttatctttagctaatgtg (T)10-12 ggttttaaaataatgcttct     823
 AGTR2     6 内含子2 + (1122-1130)  tgttttctataatcactcac (T)8-9 gcttttgacaaacattcaaa     824
 AGTR2     7 外显子3 + 1628  ggcatatgcttctttaaaaa A/C gctataaattatattcctct     825
 AGTR2     8 3′侧翼 + 424  aacattcgtgcttttaaaaa G/T tttttttaactacttctaag     826
 AGTR2     9 3′侧翼 + 531  atactacttagtttcagctc C/G gattattactcacctggcct     827
 AGTR2     10 3′侧翼 + 634  aaagcaaaatccaactttct T/C cgagtctgcaagaccttggg     828
                                                       表1
 基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 AGTR2     11 3′侧翼 + 1611  tacttcagtatccataacct C/T ggtaatacaagtgcttctgt     829
 AVPR1A     1 5′侧翼 - 1058  ttccatgaactgaagtactt C/T tcaaatatctggaattatga     830
 AVPR1A     2 5′侧翼 - 723  ggcatatgagtagtgcctca T/C atgtaatagtcctgctttcc     831
 AVPR1A     3 5′侧翼 - 649  acatgtttaaaactatatgg A/G ttaaacaaagggactggttc     832
 AVPR1A     4 外显子1 + (16-21)  ttacctaattgcttgaagga (T)6-7 ccagacaggtggtctggaaa     833
 AVPR1A     5 外显子1 + 1733  gctcaccttcccgacctcgc C/T gaagttgaaaaaaggcagag     834
 AVPR1A     6 内含子1 + (40-67)  aggaaagtgcagggatagga (GT)13-15 gagagagagagagagagaga     835
 AVPR1A     7 内含子1 + 462  ctgctttttgttggattgtg A/G aaagtattacaattaatttt     836
 AVPR1A     8 内含子1 + 1295  ttacactcaagtaataaaaa C/T ttcaattgtgcatagatatg     837
 AVPR1A     9 内含子1 + 1509  ttgattattcttatttttag A/G aaaggtatattatcagcact     838
 AVPR1A     10 内含子1 + 1933  tatagaagatagagattttt T/A aaatcaattacttaatagtc     839
 AVPR1A     11 外显子2 + 592  ttatattttgttgttagttt C/T ttttattttcatttctaaca     840
 AVPR1A     12 外显子2 + 950  cctcacatattattggtcaa G/T aaaagcatgaaaactgagat     841
 AVPR1A     13 外显子2 + 1130  tttctcttggacattgtaaa C/T gtattttgatcagtgttaca     842
 AVPR1A     14 外显子2 + 1131  ttctcttggacattgtaaac G/A tattttgatcagtgttacaa     843
 AVPR1A     15 3′侧翼 + 523  atttccagtgactgctcagc T/C tgacttctcctgcctgacta     844
 AVPR1A     16 3′侧翼 + (800-812)  taagaggaagtaatagttgc (T)11-13 gaaacagagtcttgctcttt     845
 AVPR1A     17 3′侧翼 + 1453  aatccatttccaaagtaaga A/Δ cctcagaacctatagatctt     846
 AVPR1A     18 3′侧翼 + 1570  aaagtgcatatcaccctacc C/G agttgtattttctcctttta     847
 AVPR1A     19 3′侧翼 + 1758  tatgtacccagaaatggacg C/T cacatatctcaaaacaatat     848
 AVPR1A     20 3′侧翼 + 1941  aaaatgtgttgcagcacctt A/G ttttatttttcacagttaac     849
 AVPR1A     21 3′侧翼 + 2094  tattaactgatgatggtaaa T/G aaacaatttagagtgcatta     850
 AVPR1A     22 3′侧翼 + (2320-2326)  ggaagggtatggttttagag (A)6-7 tactaagcagtcttaatgat     851
 AVPR2     1 5′侧翼 - 2680  ggaaggttctgatcatgggg G/A accggtagatagagagggac     852
 AVPR2     2 5′侧翼 - 2216  cttgcatcccagaggagacc G/A ccatgcgggcccttcctcca     853
 AVPR2     3 5′侧翼 - 15  cactcccaaacccgggactc A/C tgggctgcctgggggatcct     854
 AVPR2     4 外显子2 + 724  gcctggggggcgccgcaggg G/A acgccggacaggcagccccg     855
 AVPR2     5 3′侧翼 + 643  agcctttgttcctgcccagg C/T ggctgctgggcggggccttt     856
 AVPR2     6 3′侧翼 + 1335  gtacagagcacggagcaggg C/T cccccaggttgtgcgcttgc     857
 PTGIR     1 5′侧翼 - 1390  aggggttgtggtcacacacc G/A gggtacagagggcaagacgg     858
 PTGIR     2 5′侧翼 - (1326-1327)  gggttggacacatccctcct (CCT) ggccttggacaagagacacc     859
 PTGIR     2 5′侧翼 - (1326-1327)  gggttggacacatccctcct       ggccttggacaagagacacc     860
 PTGIR     3 5′侧翼 - 1241  gcaggccgaggctggccacc A/G ggtccctgaggcccgtgtta     861
 PTGIR     4 5′侧翼 - 1238  ggccgaggctggccaccagg T/C ccctgaggcccgtgttaccc     862
 PTGIR     5 外显子2 + 394  tgagccacccctacctctac G/A cgcagctggacgggccccgc     863
 DRD1     1 5′侧翼 - 1942  cggctcccgcgtgagctgtg T/C gactttgagcaggccccact     864
                                                       表1
基因名称     编号 位置  序列  SEQ ID NO:
DRD1     2 5′侧翼 - 1826  gaacaacgtaaggcgtgcac C/A ggggaacacggatgctgctg     865
DRD1     3 5′侧翼 - 1754  agtaaggcttgcgtctcgcc T/C gctctagcgccccaggtttg     866
DRD1     4 5′侧翼 - 976  tggcgaggtaaccagggagg G/C caagcactcaccggggcgtc     867
DRD1     5 外显子1 + 2480  aaagattttgaaaaatttaa A/G aaagtatagctactactgtg     868
DRD1     6 外显子1 + 3210  ttaacatttagatgcaatcc G/A tgaaaagaaaaaaaaatctg     869
DRD1     7 3′侧翼 + (112-120)  cattttcaagtatatattac (T)8-9 ctttaatggaagtttcttca     870
DRD1     8 3′侧翼 + 126  tattactttttttttcttta A/G tggaagtttcttcagttatg     871
DRD1     9 3′侧翼 + 505  tgatgctgagcttatcaaaa C/T gtcttatgaggcacatccgt     872
DRD1     10 3′侧翼 + 748  gcacccaaaaagcatgatgc C/T ttttctttctgtttcataac     873
DRD1     11 3′侧翼 + 955  gttcaataattataaaattc A/C atacaccttcaatgagacta     874
ITGA2B     1 5′侧翼 - 931  aggagccttgctcccaaggg A/T ctcatttacacaatcctgtg     875
ITGA2B     2 内含子20 + 138  tttttattttttttttaatt T/Δ ggaggaggaatacttgctaa     876
ITGA2B     3 内含子21 + (34-35)  tcgtggtaccgggtctccac (CAGGGGCTC) atgaataaccagattttagg     877
ITGA2B     3 内含子21 + (34-35)  tcgtggtaccgggtctccac             atgaataaccagattttagg     878
ITGA2B     4 内含子22 + (397-407)  gcgagattctatctcaaaag (A)10-11 ggtctttgaagaagcctggt     879
FOLR1     1 5′侧翼区 - 1227  ttcttcctgcccaaacctgc C/T cctccctctcccttttccca     880
FOLR1     2 内含子1 + 18  aaggttagtgagtgagcagg T/A ccacaggggcatgattggat     881
FOLR1     3 内含子1 + 160  gaattcaattccaggcttat A/C tgagccctgctgtgcagtcg     882
FOLR1     4 内含子1 + 560  gctgtcccctgccagcaccc A/G tgtcctgtgaccccacccca     883
FOLR1     5 内含子2 + 2863  aggactaagaggggagacac T/C gcatgtggaatattctggct     884
FOLR1     6 编码区  + 396  aaagagcgggtactgaacgt G/A cccctgtgcaaagaggactg     885
FOLR1     7 5′非翻译区  - 229  tatcatttgttgatttcccc C/Δ ttcttacatttaatccttgc     886
TNFR1     1 5′侧翼区 - 1931  tgatggtggtgagctgcttc C/T tttctgaatccagcttcaac     887
TNFR1     2 5′侧翼区 - 1786  gccaggaagagccaggggac G/A gtggacttggggctgggagg     888
TNFR1     3 内含子1 + 364  agtgggagtaggaagattag T/C gctcggggagtccagacggt     889
TNFR1     4 内含子1 + 3420  cccaggaatgcggagaggac C/T gagagatcacagggggaggc     890
TNFR1     5 内含子1 + 3505  tggggccctggggagagagc G/A tggcaagttctcagcattcg     891
TNFR1     6 内含子1 + 3952  tggaggtctggttctgggag C/T tgagaggacaccaggggagg     892
TNFR1     7 内含子1 + 3957  gtctggttctgggagctgag A/G ggacaccaggggaggataag     893
TNFR1     8 内含子1 + 5979  cagcgtctccccgtggctga C/G tcagggtgactggcctcctg     894
TNFR1     9 编码区  + 269  gtgtgagagcggctccttca C/T cgcttcagaaaaccacctca     895
TNFR1     10 内含子7 + 294  tttatgatgctttctttctt T/C ttcctcagtttgtgggaaat     896
TNFR1     11 5′侧翼区 - 1702~-1707  aagttccaaagccctaggac CTCCCT/Δ cttctctgtctgcctgcatt     897
TNFR1     12 内含子1 + 4002~4003  ttctgaccaagacatttttt  (T)  gatctctcatcttataaggt     898
TNFR1     12 内含子1 + 4002~4003  ttctgaccaagacatttttt       gatctctcatcttataaggt     899
TNFR1     13 3′非翻译区 + 1741~1745  ttttgttttgttttgttttg TTTTT/Δ aaatcaatcatgttacacta     900
                                                       表1
 基因名称    编号  位置 序列  SEQ ID NO:
 TNFR1    14  3′侧翼区 + 768~769 ctctttctatactacacccc (CC) accaccatacagacatcccc     901
 TNFR1    14  3′侧翼区 + 768~769 ctctttctatactacacccc      accaccatacagacatcccc     902
TNFR1 15 5′侧翼区 (-1663)-(-1662) ttctagcagcctcagcagct  (AGAAATTTCTAGCTGCCTGCATTTCTAGCAGCCCA)gcaggcccttgggcggggct 903
TNFR1 15 5′侧翼区 (-1663)-(-1662) ttctagcagcctcagcagct                            gcaggcccttgggcggggct 904
 ADORA2A    1  5′侧翼区 -1470 ggcaggtggtggcggctggc A/C acacactcatagggccccat     905
 ADORA2A    2  内含子1 64 ccaggctttggtctgtgccc G/A gagccagggtgagcctggga     906
 ADORA2A    3  内含子1 2674 ctctccattaactttttttt T/A aaaaaaaagaactcagtttt     907
 ADORA2A    4  内含子1 3460 ccccagaaaggggcagcctg C/T aagccgggggacacagagct     908
 ADORA2A    5  内含子1 4028 gggactttctttgcagagta C/T ggtggaagactccccttgtg     909
 ADORA2A    6  内含子1 4056 gactccccttgtgggttccc T/G tttctgtacaagtcaacaat     910
 ADORA2A    7  编码区 1083 gagcggaggcccaatggcta T/C gccctggggctggtgagtgg     911
 ADORA2A    8  3′侧翼区 27 cgtctgagttcgtttcctac T/A ccatagctaggcctgtgcac     912
 ADORA2A    9  3′非翻译区 1696-1697 aggtgacatttgactttttt T/Δ ccaggaaaaatgtaagtgtg     913
 AVPR1B    1  5′侧翼区 -388 accggctagccggctggcag A/G gggcgcgccaacagccgcca     914
 AVPR1B    2  5′非翻译区 -356 ccagaaaagtttggagaaag A/T gaatttgaggcggattggag     915
 AVPR1B    3  编码区  571 tggactgctgggcagacttc G/C gcttcccttgggggccacgg     916
 AVPR1B    4  编码区 821 cagcatcaacaccatctcac G/A ggccaagatccgaacagtga     917
 AVPR1B    5  内含子1 25 gtggggtctatgtgggggca G/T tgaggtgggagagacagaaa     918
 AVPR1B    6  内含子1 1721 caggccaccaattcccacca G/C tggtccccttcctttgtatt     919
 AVPR1B    7  内含子1 2475 tgtcccaaagggttatctta C/T agacaatgtgctcccagaaa     920
 AVPR1B    8  内含子1 2847 ttcctaaatgaaggaacctg T/C ggaactcctttgtccctggc     921
 AVPR1B    9  内含子1 4769 gtatgtaaaagctgccccct T/C ggctgtagggggcaatgatg     922
 AVPR1B    10  内含子1 4966 tgtgaatccatgatgtataa T/C gtaagtggggatggagatgg     923
 AVPR1B    11  内含子1 4987 gtaagtggggatggagatgg G/A cggggcctgagcttggttat     924
 AVPR1B    12  内含子1 5156 cttctcaattaaacttggag G/C aaacctcagctcctaccttc     925
 AVPR1B    13  编码区 1091 gggtccccagcccaggatgc G/A ccggcggctctccgacggca     926
 AVPR1B    14  编码区 1119 ctctccgacggcagcctctc G/A agccgccacaccacgctgct     927
 AVPR1B    15  3′非翻译区 1284 atcatcttttaggaaagact C/G G/Actggggtctggtactgccc     928
 AVPR1B    16  3′非翻译区 1285 tcatcttttaggaaagactC/G G/A ctggggtctggtactgcccc     929
 AVPR1B    17  3′非翻译区 1336 ggaggttctctgcccacctc G/A ggcactggaaatgagagctg     930
 AVPR1B    18  3′非翻译区 1393 gagttagaggagccctgtct A/G aagcG/Agagcgaaaaggccag     931
 AVPR1B    19  3′非翻译区 1398 agaggagccctgtctA/Gaagc G/A gagcgaaaaggccagaatgg     932
 AVPR1B    20  3′非翻译区 1563 gtgtccatgcacacatggtg T/A cccagagatctaggcaggcc     933
 AVPR1B    21  3′侧翼区   2101 cctcattgttcctcccatgg A/G aaggctacacttgatctttt     934
                                                       表1
 基因名称    编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 AVPR1B    22 3′侧翼区  2145  gaaagctggttctgtcctgt G/A atatggacagtggggagcga     935
 AVPR1B    23 3′侧翼区  2303  agtctgggccagtggaaggg C/G cttggatagggttcaaggag     936
 AVPR1B    24 3′侧翼区  2393  tcccatttctgacggctaac C/G ccaggagaaactgaacaatg     937
 AVPR1B    25 3′侧翼区  2415  caggagaaactgaacaatgc C/T gtctctggctgggcacttgt     938
 AVPR1B    26 3′侧翼区  2595  agaatcgttatgttgtttgg C/T acaggccagtactttcccag     939
 AVPR1B    27 3′侧翼区  2650  ttttgtatgtaaatagatca C/T ttatctactacagggctata     940
 AVPR1B    28 3′侧翼区  2717  ttcctgggtcagaaacccag G/C ttgaaattcaccaataaaaa     941
 AVPR1B    29 3′侧翼区  2762  taatatccaggaaattcctg C/T gcatctttagttttctaggg     942
 AVPR1B    30 3′侧翼区  2966  gggcctggcctccgctgggc T/C tgacttggcagctcctgcct     943
 AVPR1B    31 3′侧翼区  2997  gctcctgcctaagaatcagg G/T taaggccctttctctagcca     944
 AVPR1B    32 3′侧翼区  3024  cctttctctagccaaatatt G/A ctgagatccagtG/Tcacattc     945
 AVPR1B    33 3′侧翼区  3037  aaatattG/Actgagatccagt G/T cacattctttaactctcctg     946
 AVPR1B    34 3′侧翼区  3078  gaggatatgaagcagtaatg A/T ctaacagggaaggctaggaa     947
 AVPR1B    35 3′侧翼区  3111  gctaggaaagtcacccagcc T/A cttagcttgtgagtcctcaa     948
 AVPR1B    36 内含子1 4643  tggcatcctcacattttgac T/Δ gcccaagagagaaattagtt     949
 AVPR1B    37 3′非翻译区 1744-1769  tctatttggatcctggattt (GTT)8-9 agagagaaaattgcttcatg     950
 MC2R    1 5′侧翼区 -3123  gaacccagagctcaggagca C/T agtcctacactggctctctc     951
 MC2R    2 5′侧翼区 -2842  gtagcattaactcccttcct A/G aacC/Δacaagtggtgtctaca     952
 MC2R    3 5′侧翼区 -1089  ggttgagtgagtgaatgcat C/G tggagaattaggtggtgccc     953
 MC2R    4 5′非翻译区  -1211  actggtgcactgccgcagtc C/T gccttcaccccagagacaca     954
 MC2R    5 5′非翻译区  -807  ggcaaagaataatctttgct A/G tcatctctcggctcaaaatt     955
 MC2R    6 5′非翻译区  -601  ctgtcatcagaataacatac G/A tgttacccatagggtaattt     956
 MC2R    7 5′非翻译区  -524  aatgtccattccacactcta T/C atccacgtgtatgcattatt     957
 MC2R    8 5′非翻译区  -194  gggaatagagtttctttaag C/T gagtgtggctggtttttatt     958
 MC2R    9 3′非翻译区 952  cgttgccaagtgccagaata G/A tgtaacattccaacaaatgc     959
 MC2R    10 3′非翻译区 1005  ctggccttccttccctaatg G/A atgcaaG/Cgatgatcccacca     960
 MC2R    11 3′非翻译区 1012  tccttccctaatgG/Aatgcaa G/C gatgatcccaccagctagtg     961
 MC2R    12 3′非翻译区 1509  gttagtctgatgtattgatg C/T cacctcagtttcagaaagta     962
 MC2R    13 3′非翻译区 1579  acgagcttcgagtttccaat G/A ataaatggaccttctctgtt     963
 MC2R    14 3′非翻译区 1774  actatttgaagaagctgtaa C/T caaactatgtgt TT/Δ gtta     964
 MC2R    15 3′非翻译区 1991  aaaccaaaaccaaagcagac A/T tcaagcaatggtgctgttat     965
 MC2R    16 3′非翻译区 1992  aaccaaaaccaaagcaagac A/T tcaagcaatggtgctgttat     966
 MC2R    17 3′非翻译区 2777 (2778)  aatgtataacatattttatg T/C gattaaagtgC/Tgtattctca     967
 MC2R    18 3′非翻译区 2788 (2789)  tattttatgT/Cgattaaagtg C/T gtattctcaataagaggtaa     968
 MC2R    19 3′非翻译区 3030 (3031)  actgcctttgatttgttgca G/T ttaatctaagaaacaaaatg     969
 MC2R    20 3′非翻译区 3286 (3287)  gtgtgaggaagatcaacaag C/G ttcagacttttcccatgagg     970
                                                       表1
基因名称    编号 位置  序列  SEQ ID NO:
MC2R    21 5′侧翼区 -2838  cattaactcccttcctA/Gaac C/Δacaagtggtgtctacaggtc     971
MC2R    22 3′非翻译区 1787~1788  gctgtaaC/Tcaaactatgtgt  (TT)  gttacaatgtagaagtacaa     972
MC2R    22 3′非翻译区 1787~1788  gctgtaaC/Tcaaactatgtgt        gttacaatgtagaagtacaa     973
MC2R    23 3′非翻译区 1863~1983  gagagagacagagacagaca (GA)3-30(GT)3-30 attttccccatgcttttgga     974
CD20    27 内含子1 250  ttccacaaaagtagtagatt G/Δ cagcatatatattaaatcat     975
IL1R1    49 3′非翻译区 2024  gtcaggagttcgagaccagc C/G cagccaacatggcaaaaccc     976
IL1R1    50 3′非翻译区 2537  agaagttagtgtccgaagac C/A gaattttattttacagagct     977
IL1R1    51 3′非翻译区 2708  ttcctccctggcatgaccat C/G ctgtcctttgttattatcct     978
IL1R1    52 3′非翻译区 2769  aacagctccctagtggcttc C/T tccG/Atctgcaatgtcccttg     979
IL1R1    53 3′非翻译区 3010  ggtggccatgtcgcctgccc C/T cagcactcctctgtctctgc     980
IL1R1    54 3′非翻译区 3094  cgcattttctctagctgatc A/G gaattttaccaaaattcaga     981
IL1R2    40 内含子7 1429~1435  caatcataattaagtgaatg (A)7-8 aactcagggaatattcagaa     982
IL2R    42 内含子1 5874  tttaacacgggagatgaaac T/C gctgctgaatggctcccatt     983
IL2R    43 内含子1 7451  ctggagtcgtgtacatggac C/T gtgttccatgagtagtgagc     984
IL2R    44 内含子1 7852  cagtgcttttgtcctgacag A/C ccattctcccactcccacac     985
IL2R    45 内含子1 7929  ccgcctgcagccctcgaccc G/A gatccaggcatcctgcttaa     986
IL2R    46 内含子1 8215  gcaagaacaagctggtgcaa T/C tggactagcagcaattgagt     987
IL2R    47 内含子1 11958  caagttaatctcccctgaaa G/A cacctgtcgtgatgcccttt     988
IL2R    48 内含子1 11996  tttcggctgcaagagctcca G/A tcatttccattgcctcaggg     989
IL2R    49 内含子1 12408  gatacagtagggtgagtgcc G/A tgtaaagaaaagggagcaaa     990
IL2R    50 内含子1 15083  taactacttgtcccacaccc G/A agtaaaaagcaggatcttct     991
IL2R    51 内含子1 21655  ttcaaccatggtgatttggt T/G ggcagcaatcagagaattga     992
IL2R    52 内含子1 24205  ttattaaacagtaaacctca C/T ctcactatcaaagatagcct     993
IL2R    53 内含子1 24572  ttcctgtgctccgtgcgtta T/C tctaatcttcactgggtaca     994
IL2R    54 内含子1 24707  ctggattcacccaaggggca A/G agaatcttatctcagactcg     995
IL2R    55 内含子1 25512  attccacgtcagggaagagc C/T gctggcctgcccaggctgct     996
IL2R    56 内含子1 25661  agtgacgcggaaggcaaaga C/T cacctcatttcaccaagttc     997
IL2R    57 内含子1 26206  gatcgtgtatttcagccaca A/C tgatggaggtgaggtggaaa     998
IL2R    58 内含子1 26255  gaacaagtgggattctgccc G/A tgtctgtctaatgagcatcc     999
IL2R    59 内含子1 26290  gcatccacagcaaactccaa C/T ggaagatgtgaaacacgctc     1000
IL2R    60 内含子1 26723  ggaagcccacctagaacttg G/A cctggcgccagtcacccact     1001
IL2R    61 内含子1 26860  gaacccctggctctctcagg G/C tcccattcaagtttctgggc     1002
IL2R    62 3′非翻译区 1788  ggaaggaaagaaagaaggaa G/A tgaagagggagaagggatgg     1003
IL2R    63 3′非翻译区 1827  ggaggtcacactggtagaac G/A taaccacggaaaagagcgca     1004
IL2R    64 内含子1 9198  acccccagagcagcttgggg G/Δ catctttagagaaagcggca     1005
IL2R    65 内含子1 9446  cctctgaggcgtgagggggg G/Δ cgcgttttctcccctgggaa     1006
                                                       表1
基因名称    编号 位置  序列  SEQ ID NO:
IL2R    66 内含子1 11018~11031  aagcaaaacaaacaattacc (A)12-14 gttggaggggtgtttcagaa     1007
IL2R    67 内含子1 27539~27540  catataagtggaatcctcct (T) gttattactgtgcaagactt     1008
IL2R    67 内含子1 27539~27540  catataagtggaatcctcct     gttattactgtgcaagactt     1009
PGR    8 内含子4 2239~2254  acttgcttatttacagtgag (AC)7-8 gcacacacacacaatataaa     1010
ITGB2    44 内含子1  792  gtgcgattctggtcgagttg  G/A  ttcagctggtgaccctggcc     1011
ITGB2    45 内含子1  1520  G/Tagtgggggagtccctctgc  C/T  gggaagaggtccctggctac     1012
ITGB2    46 内含子1  2539  gggccccccttgctgcactc  G/A  tgtcctgtgtcagagaaccg     1013
ITGB2    47 内含子1  3171  cagctctcagcccctgcgcc  G/A  tgcctagaggagaggctggc     1014
ITGB2    48 内含子1  4975  ccctgacccttgggaaaata  C/T  gcttttgcagggtcgcaggt     1015
ITGB2    49 内含子1  5327  catcgtccatcacttcccgc  G/A  cacctccG/Aagtcactttgat     1016
ITGB2    50 内含子1  5335  atcacttcccgcgcacctcc  G/A  agtcactttgatgcgagtgc     1017
ITGB2    51 内含子1  6418  ggggaaggatgacctcgtcc  C/G  cctggtcctgccccctcagc     1018
ITGB2    52 内含子1  6660  gcccgcccttagatggggga  T/A  gtccagagctggaggatgag     1019
ITGB2    53 内含子1  7292  ccagggctgctcatggagga  G/C  caacagtggggagaaggtgg     1020
ITGB2    54 内含子1  7667  acctgggggagtcctgaagc  C/T  ggctggaccctgcaccctgg     1021
ITGB2    55 内含子1  7982  ccctgggggagtcctgaagc  C/T  ggctggaccctgcaccctgg     1022
ITGB2    56 内含子1  8051  accctggggtagctccagca  T/C  gcacagggcctccgatcagc     1023
ITGB2    57 内含子1  9072  cgtcattttgcctctggggc  C/T  gagggcctgtgagtgaccac     1024
PTGER2    18 5′侧翼区 -1391  tgcttgttctagtgggaacc  A/C  ccccC/Acccaactccgcattc     1025
PTGER2    19 5′侧翼区 -1386  gttctagtgggaaccA/Ccccc C/A cccaactccgcattccaatc     1026
PTGER2    20 3′侧翼区 1628  aactgattcacatcactaca C/T gctcatgtaactcagttaca     1027
CYSLT2    5 5′侧翼区 (-555)~(-542)  tttgttttgttttgttgttG/T (T)12-15 gagatggagtttcgctcttg     1028
ADRB1    16 5′非翻译区 -2827  agaaaagcaatgccttccac C/A cttcgggggcatttaaggtt     1029
ADRB1    17 5′非翻译区 -2142  atcactccccagttttaaca T/C actgatgctgaggtttgggc     1030
ADRB1    18 5′侧翼区 (-138)~(-128)  gttaggctaaaaaaaaagtt (A)11-13 caccaatcataaaatgtagg     1031
ADRB1    19 5′非翻译区 (-1803)~(-1792)  agatttttttaattttttta (T)10-12 atttcaggcctgagctgagg     1032
ADRB1    20 5′非翻译区 (-1629)~(-1610)  agcaattcatttgccaactc (A)19-24 ccacagatacaactttaaat     1033
ADRB2    10 3′非翻译区 1273  ctacttttaaagaccccccc C/G C/Gccaacagaacactaaacag     1034
ADRB2    11 5′侧翼区 (-665)~(-652)  ggtacttcgtgatttctctt (A)11-14 tgaactagaaagctccaagt     1035
HRH1    6 内含子2 (5025)~(5044)  ccacaacagtgatgtaagcc (A)18-21 gcaaagccaagcaaaacaaa     1036
HRH2    7 5′侧翼区 -2168  aaC/Ttctgcccaatgggattt A/T aaaaaacaccccctttctgt     1037
HRH3    7 5′侧翼区 -1212  gctataagtaggggagtgac G/A gtgcatgtcagcgcccgggg     1038
TBXA2R    24 3′非翻译区 1196  tccaacccggggacccccaa C/T tcctccctgatccttttacc     1039
TBXA2R    25 3′侧翼区 5703  cagaacccggcttagtgtca G/C gactgaggtgctagaaacac     1040
TBXA2R    26 3′侧翼区 8234  tccaggcctatctgaccccc C/T aggagcttctgcatgtccac     1041
TBXA2R    27 3′侧翼区 8306  ttcccgggggagaaggagcc T/C agagttagccagggcatgca     1042
                                                       表1
 基因名称    编号 位置  序列  SEQ ID NO:
 TBXA2R    28 内含子1 2099~2100  agaggcctgctgtttgggaa  (A)  ccaaggatcacattccactg     1043
 TBXA2R    28 内含子1 2099~2100  agaggcctgctgtttgggaa       ccaaggatcacattccactg     1044
 ADORA1    1 5′侧翼区 -54  gtccaccttcttcctccaca C/T atggggaaatggaggcccag     1045
 ADORA1    2 内含子2 79  tgtcatactcacttgtggat T/G tgcccccctggctgtcccct     1046
 ADORA1    3 内含子2 533  tctctttcactgtgggcttc G/A tttttctatctttaaagtgc     1047
 ADORA1    4 内含子2 8904  gtttgtttgtttgtttgttt T/C aaattcttgaacctagagcc     1048
 ADORA1    5 内含子2 24377  ctggggcaggggagaacaag G/C cctgctcttccaggagataa     1049
 ADORA1    6 内含子2 30037  aaatagagtcatctttgcct C/T ctcagtcccccagccactat     1050
 ADORA1    7 内含子2 30138  tcctcttaggtttaactttt C/T gtcatctttgaccatgattg     1051
 ADORA1    8 内含子2 34431  ccagagctgaagatgctgtc A/C atagttagacagggtgaccc     1052
 ADORA1    9 内含子5 145  tccagtcctcactctgcctt T/C ccgtgctccgctctgcaggg     1053
 ADORA1    10 内含子5 508  aggcacgctttggctctctc A/G ttcaccaggtatctctgtgc     1054
 ADORA1    11 内含子5 567  agggctttccagctgaaccc A/G acagtctgattacctttgcc     1055
 ADORA1    12 内含子5 2547  aagcagggatcctggctgag G/C tgttgggccattctgggctc     1056
 ADORA1    13 内含子5 2763  gagtcgtactgaccgagcac T/A ggtgaggcgtgtctggggca     1057
 ADORA1    14 内含子5 11491  ggtgccttcagccactccag C/T tgctctctttccaccttact     1058
 ADORA1    15 内含子5 15885~15886  aggagtttgaattcagtcca (CA) gtcaaggctggaagaaaaaa     1059
 ADORA1    15 内含子5 15885~15886  aggagtttgaattcagtcca      gtcaaggctggaagaaaaaa     1060
 ADORA2B    1 5′侧翼区 -2304  acaggaaatgctagagcaga G/T cccaggcccagcagctgcag     1061
 ADORA2B    2 5′侧翼区 -2252  accactcatagcaaccagcc A/G gacaccgttcgcctcctctc     1062
 ADORA2B    3 内含子1 224  gtcgctctaaggagatctgc G/T tagggacagctctagggggt     1063
 ADORA2B    4 内含子1 249  gacagctctagggggtccgg G/A gagtgcggtccccggcgccc     1064
 ADORA2B    5 内含子1 1967  agaacactgaggctcgcccc A/G tcctgccttcctggcccgtc     1065
 ADORA2B    6 内含子1 20174  cagctggcactcccgtagaa A/G gccacatcctagcctgctgg     1066
 ADORA2B    7 编码区 454~456  acagtaaagacagtgccacc AAC/Δ aactgcacagaaccctggga     1067
 ADORA2B    9 编码区 457~459  gtaaagacagtgccaccaac AAC/Δ tgcacagaaccctgggatgg     1068
 ADORA3    1 5′侧翼区 -1622  gcctgaggcaccgagtagga G/A gctgcagcatctcctacttg     1069
 ADORA3    2 5′侧翼区 -602  gtctcccttatgccccactc C/T gaagtgtttgttagtaaaca     1070
 ADORA3    3 5′侧翼区 -377  caagtgggtccccaaataac A/T atggcgtgcaagtgtctggt     1071
 ADORA3    4 5′侧翼区 -283  agacagtcgcctgttcctgc G/T gggatggggctgaggcttgg     1072
 ADORA3    5 编码区 322  tgctggccatcgctgtggac C/T gatacttgcgggtcaagctt     1073
 ADORA3    6 内含子1 164  ggtctgtgagggggttagca T/A caatgggctgggactcagga     1074
 ADRA1A    1 5′非翻译区 -50  ctcccgcctccgcgccagcc C/A gggaggtggccctggacagc     1075
 ADRA1A    2 内含子1 370  cttaggctgactgtggaatg C/T cattttcactctgctacaga     1076
 ADRA1A    3 内含子1 4850  aaaatgtgagcagaagaata A/C atatactatcatattattat     1077
 ADRA1A    4 内含子1 5395  ggtgtcagccttcaacctac A/G aaagagaaggaaggataaga     1078
                                                           表1
  基因名称   编号   位置   序列  SEQ ID NO:
  ADRA1A   5   5′侧翼区(-479)~(-478)   tttggggatttgtttttttt (T) gtttgtttttcgcttcggat  1079
  ADRA1A   5   5′侧翼区(-479)~(-478)   tttggggatttgtttttttt      gtttgtttttcgcttcggat  1080
  ADRA1A   6   5′侧翼区(-76)~(-75)   cgggccaggagcagcgccca (ACCTGTAGCGCTGCGCTACCCAA) (GATG/Δ) ccatcggtccctgcctttg  1081
  ADRA1A   6   5′侧翼区(-76)~(-75)   cgggccaggagcagcgccca                           (GATG/Δ) ccatcggtccctgcctttg  1082
  ADRA1A   7   5′侧翼区(-75)~(-72)   gggccaggagcagcgccca(ACCTGTAGCGCTGCGCTACCCAA) GATG/Δ ccatcggtccctgcctttga  1083
  ADRA1A   7   5′侧翼区(-75)~(-72)   gggccaggagcagcgccca(ACCTGTAGCGCTGCGCTACCCAA)            ccatcggtccctgcctttga  1084
  ADRA1A   8   内含子1-7161   tgccctgagcctgtctcctt C/T ggggatgtgtgcccagcaca  1085
  ADRA1A   9   内含子1-6406   gctcttaaactttgactcta C/T agcttgtctctggggtttaa  1086
  ADRA1A   10   内含子1-5614   cttccatatcaagtcaccct T/C attctgagagaaacagttga  1087
  ADRA1A   11   内含子1-135   ataggagctagtcagtcaaa T/C gtgagaaactcatatgtgtt  1088
  ADRA1A   12   内含子1(-335)~(-334)   ttacttttcaatttaggcaa TTTTCAATTAGGCAA/Δ aacaatttacatatgtggac  1089
  ADRA1A   13   内含子2 2933~2934   cctttaagcatgccaaaaaa A/Δ tatctaaaattgttgcagtt  1090
  ADRA1A   14   内含子2 4319~4320   gtgacatcgcttgttcctaa TTTCTTTTCACAA/Δ gtgaaaactggatatcccaa  1091
  ADRA1A   15   3′侧翼 region 126   aaagagcaatggaagaccca A/T tggtcttgatctaccaaaga  1092
  ADRA1A   16   3′非翻译区 1567   caccgtgcccggcccaacta T/Δ tttttttttttatctttttt  1093
  ADRA1A   17   3′侧翼 region 2321   tgccatccacatgaagggca G/Δ gggggatcctgccactctat  1094
  ADRA2A   1   5′非翻译区-1536   tccattccgccccaggggtt C/T catccgaagccgcgccttcc  1095
  ADRA2A   2   3′非翻译区 1569   atccccagttgttggtttgg C/A cactcttgacctggagccat  1096
  ADRA2A   3   3′非翻译区 2372   tgactatggggaaatctttt G/A gctgctgtttttagactcca  1097
  ADRA2B   1   5′侧翼区-1661   gtgggctgtgaataagaggc C/A tggctcgaggcggggcttat  1098
  ADRA2B   2   5′侧翼区-1447   ttccactgtcacccccagaa G/A ggcttcagtgtgtatgtggg  1099
  ADRA2B   3   编码区 36   ccctactccgtgcaggccac A/G gcggccatagcggcggccat  1100
  ADRA2B   4   3′非翻译区 3223~3224   gtggtgtttttttttttttt (T) aaactctgagctattttatc  1101
  ADRA2B   4   3′非翻译区 3223~3224   gtggtgtttttttttttttt     aaactctgagctattttatc  1102
  EDG1   1   5′侧翼区-1117   ctcagcctcacgttcttaag T/C agcatctaagcaaaagaaaa  1103
  EDG1   2   5′侧翼区-1068   aaagtgctagtaatgagatt T/C gaggcctctgagtcgactcc  1104
  EDG1   3   5′侧翼区-3   gagggaggggaccccgactc C/G a(G/Δ)taagtttgcgagagcact  1105
  EDG1   4   3′侧翼区 53   tattgagtcatctactggat T/C gtgtagctctttggaatcaa  1106
  EDG1   5   3′侧翼区 497   attaaatcatgtgttttttt T/G tttttttttt(T)caggacact  1107
  EDG1   5   3′侧翼区 497   attaaatcatgtgttttttt T/G tttttttttt   caggacgct  1108
  EDG1   6   3′侧翼区 869   ggacacagttgggacatgaa G/A ataaacctcacctaatagag  1109
  EDG1   7   5′侧翼区-1   gggaggggaccccgactc(C/G)a G/Δ taagtttgcgagagcactac  1110
  EDG1   8   3′侧翼区 507~508   tgttttttt(T/G)tttttttttt (T) caggacactgtcttggcttc  1111
  EDG1   8   3′侧翼区 507~508   tgttttttt(T/G)tttttttttt     caggacactgtcttggcttc  1112
  EDG1   9   3′侧翼区 1507   gaagtaagaatgagaaaaaa A/Δ tcttagtaattatatgtttg  1113
  EDG4   1   5′侧翼区 -447   tggcaaagccgaagctgggc G/A ggggtccgggcggtgggagc  1114
                                                      表1
基因名称  编号 位置 序列  SEQ ID NO:
EDG4  2 编码区 408 caccgcagtgtgatggccgt G/A cagctgcacagccgcctgcc     1115
EDG4  3 3′非翻译区 1388 ctggttcctgctgtgtgatg C/G tgagggttttaaggtgggga     1116
EDG5  1 5′侧翼区 -1141 ttgctctctgggtaggtggg C/Δ aaggtttctggaagtccaca     1117
EDG5  2 5′侧翼区 -534 gtgccgcagcactccagcct G/T ggcaacagagggagactcca     1118
EDG5  3 编码区 882 tacacgtggcgcagccggga C/T ctgcggcgggaggtgcttcg     1119
GPR1  1 编码区 706 tcatcttcaaggtgaagaag C/T gaagcatcctgatctccagt     1120
GPR2  1 5′侧翼区 -786 gttcctggtcctccgctctt G/C tctctctatcctctcctttc     1121
GPR3  1 3′侧翼区  724 ggttttttatttttttaaga A/C gccatcacctgagcaaccaa     1122
GPR3  2 3′侧翼区 229~238 ctactcagaaatgtctcaca GCCCAGCTGG/Δ gttgcaattccagaatgctg     1123
GPR4  1 5′非翻译区 -277 gttgacacactgactccata C/T ataacctccttgaaaaacct     1124
GPR4  2 5′非翻译区 -60 ggccccatggcctcccgctc C/T ctgtggccccacagcccccg     1125
GPR4  3 3′非翻译区 1044 tgggcggccactccgccctc C/T cagggggaccaggtgcagct     1126
GPR4  4 3′非翻译区 1720 tctgtgactcgggggaaagt G/A gaaggagaaatgcagccgat     1127
MC1R  1 5′侧翼区 -448 ggcaggtcccggggaagctc C/T ggactcctagaggggcggcc     1128
MC1R  2 编码区 200 ggccaccatcgccaagaacc G/A gaacctgcactcacccatgt     1129
MC1R  3 编码区 359 gcagcagctggacaatgtca T/C tgacgtgatcacctgcagct     1130
MC1R  4 3′非翻译区 968 ctggtgagcgcggtgcacgc G/A gctttaagtgtgctgggcag     1131
MC1R  5 3′侧翼区 746 ctccccaggtgaggaagcca C/T agccccagaggccccaaatg     1132
MC3R  1 5′侧翼区 -939 gaagtcaaagcataggtgct C/G cttcctccaggaactttgac     1133
MC3R  2 5′侧翼区 -803 gagttcggggaagcctgaga T/C agtggctgttgtcttgctca     1134
MC3R  3 5′侧翼区 -373 gtcttgccatgaaaagagct T/G taactgtagcagccggtggc     1135
MC3R  4 3′侧翼区 1006 gtgtgactttcttgggagcc C/T ttgtttttgcttatagtaat     1136
MC3R  5 3′侧翼区 1504 attctggtgactcctgcaca C/G ggccatggtatgtttcactg     1137
MC4R  1 5′侧翼区 -1207 gtatttgtcggttcaactta C/T gatacgttaaactctggagg     1138
MC4R  2 5′侧翼区 -1005 ggatattagtgcattaaaat C/T aaccccttttgaacccattc     1139
MC4R  3 5′侧翼区 -896 ctgtttttcaggtattttaa C/T tgaaccactactggctgggt     1140
MC4R  4 5′侧翼区 -178 tgatgattagagtcgtacct A/C aaagagactaaaaactccat     1141
MC4R  5 3′侧翼区 1151 gatgtcatgcaataaactag C/G cttccacagccacttcttga     1142
MC4R  6 5′侧翼区 (-1157)~(-1156) agttgcttaaaaaaaaaaaa (A) cagaatgcagcttattattt     1143
MC4R  6 5′侧翼区 (-1157)~(-1156) agttgcttaaaaaaaaaaaa     cagaatgcagcttattattt     1144
OXTR  1 内含子1 397 tcttagaaaagggggttaga C/T ggggaaggaccagagctggg     1145
OXTR  2 内含子3 1088 tgctggtggtgaatgattta T/C aagtttttgtttgaaggcaa     1146
OXTR  3 内含子3 2638 cagttagaacaccagccgtg T/C gtccacttggccttaatttg     1147
OXTR  4 内含子3 3350 caggcagtagggagaagaaa A/G ggaaaaaaaactattacaat     1148
OXTR  5 内含子3 3586 gacttggtgaggctggtgag A/C ctggatgccccatgcagggt     1149
OXTR  6 内含子3 5157 ctgggtgaggtctgtggccc C/T gggctggcgtgtctgggtgt     1150
                                                       表1
基因名称    编号 位置 序列  SEQ ID NO:
OXTR    7 内含子3 9108 ctctgcctcccacccctcca T/G gaatcatggtgccaagtaga     1151
OXTR    8 编码区 1126 cctcctttgtcctgagccat C/G gcagctccagccagaggagc     1152
OXTR    9 3′非翻译区 2817 tcaagaaggtgaaaagataa C/A ctgcagaatgggagaaaata     1153
OXTR    10 3′侧翼区 866 tgagctctgggtgcaaatgc A/C gcagcagtggggtctgttag     1154
SSTR1    1 5′非翻译区 -239 tcctggcctctcctctccac G/A gtcgcctgtgcccgggcacc     1155
SSTR1    2 5′非翻译区 -103 ccggaggcgctgggcggctg T/G gggctgcaggcaagcggtcg     1156
SSTR1    3 3′非翻译区 1486 gaccctccttctattttccc T/C accctgcaacttctatcctt     1157
SSTR1    4 3′非翻译区 2054 ctcctactgcgcgttttcaa A/G gaccaagcgctgggcgctcc     1158
SSTR1    5 3′非翻译区 2146 cccggggttcggggttcggg G/A ttcggttgcagggctgcagc     1159
SSTR1    6 3′侧翼区 993 taaacaaatagtcaaacatc C/T agttgagctgataatttaaa     1160
SSTR1    7 5′侧翼区 -823 tcagccgtatgaaatttcaa A/Δ ttccatcctagcacattcct     1161
SSTR1    8 5′侧翼区 (-297)~(-288) agttgcatggagtgtgattc TTCCTTCCAC/Δ aggaacagttggaaagccaa     1162
SSTR3    1 5′侧翼 region -1463 tggggcaggggtagccaggc G/A tgctcagaggcgtttgtttg     1163
SSTR3    2 5′侧翼 region -867 aagcacctggagtgcggggg G/C gctcttgcttatgctgcaaa     1164
SSTR3    3 5′侧翼 region -725 aaccccagccggcctctggg G/T agaaggggcctcagccacct     1165
SSTR3    4 3′侧翼 region 1280 gtggaacagccagggtgcaa C/T ggcaaatgcacagagtacag     1166
GPR10    1 5′侧翼 region -517 ctagttctctaagcaccagg C/T atggcagagcgcgctccacc     1167
GPR10    2 编码区 615 tatcacgtggagctcaagcc G/T cacgacgtgcgcctctgcga     1168
在表1中,“基因名称”栏显示编码受体的基因的名称。“序列”栏中以大写字母表述的核苷酸(即“序列”栏中第21位核苷酸)即多态性信息。该表中的序列基本上显示了SNP之前和之后各20个核苷酸。然而,有些序列在第21位多态位点之前或之后20个核苷酸中具有额外的多态性。例如,CD20的No.9(SEQ ID NO:9)中第16位的“T/C”或IL1R的No.10(SEQ ID NO:57)中第5位的“T/C”也是多态性。记号“/”两侧的两个核苷酸表示核苷酸的纯合或杂合SNP。例如,“A/G”表示等位基因是A/A或G/G纯合子或A/G杂合子。然而,括号中的核苷酸[如CSF3R的No.12(SEQ ID NO:46)中的(A)]表示由插入引起的多态性。记号“Δ”[如参见IL1R2的No.37(SEQ ID NO:133)]表示由缺失一个或多个核苷酸引起的多态性。括号中的核苷酸连同数字指括号中的核苷酸重复了该数字的次数。例如,SEQ ID NO:43(表1,CSF3R的No.9)中出现的“(C)8-10”指序列中C重复8-10次。应当注意的是,表1“序列”栏中所述核苷酸序列中解释位置关系的所用术语“第21位”指遗传多态性位点的位置。因此,在缺失SNP(Δ)的情况中,缺失的假想核苷酸是“第21位”。在多个核苷酸位于多态位点的情况中,那些核苷酸作为一组是“第21位”。例如,在VCAM1的No.18(SEQ ID NO:249)的情况中,多态位点“GCAG”或缺失位点是第21位;在IL1R的No.41(SEQ ID NO:89)的情况中,多态位点“(A)9-12”是第21位。
“位置”显示SNP在基因组中的位置。SNP在5′侧翼区、内含子区、和3′侧翼区中的位置的表述以位于外显子1的5′最末端核苷酸上游1bp的核苷酸为-1位置。然后,朝着基因的5′端,核苷酸的编号是-2、-3、-4、...。内含子区指跨越位于外显子3′末端下游1bp的核苷酸至下一个外显子的区域。内含子的编号与位于该内含子5′端的外显子的编号相同。例如,位于外显子3与外显子4之间的内含子(即位于外显子3的3′端的内含子)称为内含子3。内含子区中SNP的位置的计数以紧挨着位于该内含子5′端的外显子/内含子相接处3′的第一个核苷酸为内含子核苷酸序列的位置1。带有“+”记号或无任何记号的数字指它们是朝着基因的3′端计数的;带有“-”记号的数字指它们是朝着基因的5′端计数的。例如,若由外显子3/内含子3相接处朝着基因3′端计数的第三个核苷酸是多态的,则该位置表述为“内含子3,+3”。相似的,若由内含子3/外显子4相接处朝着基因的5′端计数的第五个核苷酸是多态的,则该位置表述为“内含子3,-5”。位于最后一个外显子的3′端的区域称为3′侧翼区。此区中SNP的位置的计数以位于最后一个外显子的3′最末端核苷酸下游1bp的核苷酸为位置1。应当注意的是,在表1“位置”栏中关于MC2R17-MC2R20(SEQID NO:967-970)出现的数字是数据库中指出的数字;通过本发明的分析获得的数字显示在括号中。在“编号”栏中出现的数字对应于显示SNP位置的相应基因图谱(图9-73)中出现的数字。在图9-73中,还提供了多态性在公开的基因组数据库中的编号。通过使用表1、附图、和数据库中给出的信息,可以说明与多态性相邻的序列。这些信息是有用的,例如可用于制备与多态性相邻的PCR引物。
上述基因组数据库的实例包括但不限于由NCBI(国家生物技术信息中心,美国)和IMS-JST JSNP数据库网站(基因定型实验室,SNP研究中心,日本理化研究所,日本)提供的服务列表。
4.寡核苷酸探针或寡核苷酸引物的制备
可以根据表1所述核苷酸序列(SEQ ID NO:1-1168)来制备作为引物和/或探针用于本发明检测方法的寡核苷酸,例如在需要检测SNP时,而且可以合成这些序列本身,或者可以设计并合成引物和/或探针,使得它们编码这些序列的一部分。然而,此处应当注意的是,这些引物或探针的核苷酸序列必须包含SNP(表1“序列”栏中以大写字母指示的部分)。本发明还包括这些序列的互补链。
出于例示目的以SNP作为范例,设计引物或探针,使得SNP位点位于引物或探针的核苷酸序列的3′或5′端;或者,设计引物或探针,使得SNP位点位于与其核苷酸序列互补的序列的3′或5′端。或者,设计引物或探针,使得SNP位点位于其核苷酸序列或与其互补的序列的3′或5′端四个核苷酸、优选两个核苷酸以内。或者,设计引物或探针,使得SNP位点位于寡核苷酸全长核苷酸序列的中央。“中央”指中央区,其中由此朝着5′端计数的核苷酸数目与由此朝着3′端计数的核苷酸数目几乎相等。若寡核苷酸的核苷酸数目是奇数,“中央”指中央五个核苷酸,优选中央三个核苷酸,最优选真正中央的一个核苷酸。例如,若寡核苷酸由41个核苷酸组成,则“中央”指第19位至第23位核苷酸,优选第20位至第22位核苷酸,最优选第21位核苷酸。若寡核苷酸的核苷酸数目是偶数,则“中央”指中央四个核苷酸,优选中央两个核苷酸。例如,若寡核苷酸由40个核苷酸组成,则“中央”指第19位至第22位核苷酸,优选第20位核苷酸。在表1“序列”栏所示核苷酸序列中,若多态性是缺失多态性,则这些序列的实际长度是40,一个偶数。因此,若根据这些序列来设计由40个核苷酸组成的寡核苷酸,则“中央”指第19位至第22位核苷酸,优选第20位核苷酸。
当多态位点由多个核苷酸组成时,将探针或引物设计并制备成使得多态位点的核苷酸序列或与其互补的序列的整个或部分包含在探针或引物的核苷酸序列中。当由此制备的寡核苷酸用作探针时,有可能通过杂交或差异杂交的存在与否来测定等位基因。在下文中,将探针或引物DNA中那些与多态位点或其外围位点形成互补链的核苷酸称为“相应核苷酸”。可以设计探针或引物,使得相应核苷酸位于构成多态性的序列上的任何核苷酸处。“外围位点”指构成多态性的序列5′最末端外侧(5′侧)1-3个核苷酸的区域或构成多态性的序列3′最末端外侧(3′侧)1-3个核苷酸的区域。具体而言,可以设计探针或引物中的相应核苷酸,使得5′或3′端核苷酸在形成互补链时位于构成多态性的序列的5′末端侧、3′末端侧、或中央。在本发明中,优选的是,上文所述5′或3′端核苷酸位于构成多态性的序列的中央。还有可能设计相应核苷酸,使得它们位于构成多态性的序列的外围区。
例如,在制备侵入者探针和等位基因探针并通过稍后所述侵入者法来检测表1中PTGDR的No.13(SEQ ID NO:313)中的遗传多态性(TCC)时,可将等位基因探针设计成与多态位点TCC互补的核苷酸(即5′至3′方向的G、G、或A)是等位基因探针的相应核苷酸并杂交(见图4B的小图a-c)。例如,在图4B的小图(a)中,形成互补链的5′最末端相应核苷酸“G”位于构成多态性的核苷酸(TCC)的中央;在图4B的小图(b)中,形成互补链的5′最末端相应核苷酸“A”位于构成多态性的核苷酸(TCC)的“T”处。在图4B的小图(d)中,显示了等位基因探针,它被设计成它的相应核苷酸位于多态位点(下划线部分)的外围区(三个核苷酸)。
设计侵入者探针,使得它的3′端核苷酸“N”(A、T、C、或G之任一)的位置在杂交时对应于多态位点(TCC)任一核苷酸的位置。然而,最有效的是将侵入者探针设计成侵入者探针与等位基因探针之间存在一个核苷酸的重叠(图4C)。另一方面,为了检测另一种多态性(即TCC的缺失),可以设计侵入者探针和等位基因探针,使得在考虑TCC缺失(即由序列进行缺失)后位于缺失位点5′侧或3′侧1-3个核苷酸处的核苷酸将是重叠核苷酸。图4B的小图(e)显示了等位基因探针,它被设计成使得缺失位点两侧的两个核苷酸与其杂交。至于TaqMan探针,它们被设计成使得任何这些核苷酸TCC或缺失位点位于探针的中央。
设计核苷酸序列的长度,使得探针包含至少13个核苷酸,优选13-60个核苷酸,更优选15-40个核苷酸,最优选18-30个核苷酸。此寡核苷酸序列可以作为探针用于检测靶基因,而且它可以用作正向(有义)引物或反向(反义)引物。
本发明中所使用的寡核苷酸可以是由串联的两个区域组成的寡核苷酸,一个区域能够与基因组DNA杂交,而另一个区域不能与其杂交。连接的次序没有特别的限制;任何一个区域都可以位于上游或下游。根据表1所述含SNP序列的信息来设计此寡核苷酸的可杂交区。制备寡核苷酸,使得位于能够与基因组DNA杂交的区域的5′或3′最末端的核苷酸对应于目的SNP。随意设计上述寡核苷酸中不能与基因组DNA杂交的区域,使得它不与表1所述含SNP的序列杂交。此寡核苷酸可以作为探针主要用于在侵入者法中检测SNP。
另外,设计本发明中所使用的引物,使得出于检查由SNP导致的功能变化、判断有效或无效、以及检查副作用的发生的目的而通过PCR进行扩增时表1给出的核苷酸序列包含SNP。设计引物的长度,使得引物包含至少15个核苷酸,优选15-30个核苷酸,更优选18-24个核苷酸。由模板DNA适当选择引物序列,使得扩增片段的长度为1000bp或更少,优选500bp以内(如120-500bp),更优选200bp以内(如120-200bp)。
例如,设计引物,使得有义或反义引物至少其中之一包含在由紧挨着SNP的5′或3′端的核苷酸分别朝着基因的5′或3′末端计数的1000bp、优选200bp、更优选100bp以内的区域中。
可以依照已知技术化学合成由此设计的寡核苷酸引物或探针。通常,用商品化化学合成仪来合成这些引物或探针。
还有可能预先用荧光物质(如FAM、VIC、雷德蒙染料、等)标记探针,从而使检测流程自动化。
5.试剂盒
上文所述寡核苷酸可以包括在遗传多态性检测试剂盒中。本发明的遗传多态性检测试剂盒包含实践本发明所必需的一种或多种成分。例如,本发明的检测试剂盒包含用于保存或供应进行切割测定法(如侵入者测定法)所必需的酶和/或反应成分的成分。本发明的试剂盒包含预定测定法所必需(合适)的任何和所有成分酶或成分。这些成分的实例包括但不限于寡核苷酸、聚合酶(如Taq聚合酶)、缓冲液(如Tris缓冲液)、dNTP、对照试剂(如组织样品、用作阳性和阴性对照的靶寡核苷酸、等)、标记和/或检测试剂(荧光染料诸如VIC、FAM)、固体支持物、指南、例示性图表和/或产品信息、抑制剂、和包装环境调节剂(如冰、干燥剂)。本发明的试剂盒可以是只包含部分必需成分的部分试剂盒。在这种情况中,使用者可以提供其余成分。本发明的试剂盒可以包含两个或多个分开的容器,每个都包含将要使用的部分成分。例如,在试剂盒中,第一个容器包含酶,而第二个容器包含寡核苷酸。酶的具体实例包括在适当保存缓冲液或容器中的结构特异性切割酶。寡核苷酸的具体实例包括侵入者寡核苷酸、探针寡核苷酸、用作对照的靶寡核苷酸、等。或者,可以以这样的方式提供一种或多种反应成分,使得它们预先分成特数量的部分。既然这些试剂盒包含早就定量确定用于本发明方法一个步骤的成分,那么不必再次测量或再次分装。还可以混合选定的反应成分并分成几份特定量。优选的是,反应成分应当预先分成几份并装在反应器中。反应器的具体实例包括但不限于反应管或孔或微量滴定板。尤其优选的是,预先分装的反应成分应当在反应器中通过例如脱水或冻干等手段保持干燥。
6.检测
使用如上所述制备的寡核苷酸作为引物,用DNA聚合酶扩增编码受体的基因(模板DNA)。或者,将如上所述制备的探针与模板DNA杂交,从而检测那些具有目的遗传多态性的DNA。可以依照常规方法来制备模板DNA,如氯化铯梯度离心、SDS裂解法、或酚/氯仿抽提。
(1)通过PCR进行的检测
可以通过聚合酶链式反应(PCR)来进行扩增。有用的DNA聚合酶的具体实例包括LA Taq DNA聚合酶(Takara)、Ex Taq聚合酶(Takara)、Gold Taq聚合酶(Perkin Elmer)、AmpliTaq(Perkin Elmer)、PfuDNA聚合酶(Stratagene)等。
扩增条件如下。变性步骤是于85-105℃保温10-40秒钟,优选于94℃保温20-30秒钟;退火步骤是于50-72℃保温20秒钟至1分钟,优选于60℃保温20秒钟至1分钟;而延伸步骤是于65-75℃保温1-4分钟,优选于72℃保温2-3分钟,以上构成一个循环,进行30-40个循环。然而,为了使模板DNA和引物充分变性,可以在开始上文所述扩增循环之前添加预变性步骤,即于95℃保温1-5分钟[若使用Gold Taq聚合酶(Perkin Elmer),则至少保温8-15分钟,优选10-12分钟]。同样,为了完全延伸扩增的DNA,可以在上述扩增循环之后添加延伸步骤,即于72℃保温1-10分钟。此外,如果不是立即对扩增产物进行检测,那么需要添加保存步骤,即将扩增产物保存于4℃以避免非特异扩增。由此,可以扩增编码受体的基因。
随后,将扩增产物进行琼脂糖凝胶电泳,随后用溴化乙锭、SYBR绿色溶液等染色,从而以一、二或三条条带(DNA片段)的形式检测扩增产物。由此,可以以DNA片段的形式检测编码受体的基因中包含遗传多态性的一部分。除了琼脂糖凝胶电泳以外,也可以进行聚丙烯酰胺凝胶电泳或毛细管电泳。还有可能使用预先经诸如荧光染料等物质标记的引物进行PCR,并检测扩增产物。还可以采用不需要电泳的检测方法;在这种方法中,将扩增产物结合到固体支持物诸如微型板上,并通过荧光、酶反应、等等手段来检测目的DNA片段。
(2)通过TaqMan PCR进行的检测
TaqMan PCR指使用荧光标记的等位基因特异性寡聚物和Taq DNA聚合酶进行PCR反应的方法。可以根据上文所述SNP信息来设计TaqMan PCR中所使用的等位基因特异性寡聚物(称为“TaqMan探针”)。用荧光报道染料R(如FAM或VIC)标记TaqMan探针的5′末端,同时用淬灭剂Q(淬灭物质)标记它的3′末端(图1)。因此,在这些条件下无法检测到荧光,因为淬灭剂吸收了荧光能量。由于TaqMan探针的3′末端是磷酸化的,因此TaqMan探针在PCR反应过程中不发生延伸反应(图1)。然而,在使用这种TaqMan探针连同Taq DNA聚合酶和设计用于扩增含SNP区域的引物一起进行PCR反应时,发生了下文所述反应。
首先,TaqMan探针与模板DNA中的特定序列发生杂交(图2a),同时由PCR引物发生延伸反应(图2b)。此时,具有5′核酸酶活性的Taq DNA聚合酶在PCR引物进行延伸反应时切割发生杂交的TaqMan探针。在切除TaqMan探针后,荧光染料脱离了淬灭剂的影响。然后,能够检测到荧光(图2c)。
例如,如图3所示,假设有两个等位基因:一个等位基因在SNP位点具有A(等位基因1),而另一个等位基因在SNP位点具有G(等位基因2)。用FAM标记对等位基因1特异的一种TaqMan探针,并用VIC标记对等位基因2特异的另一种TaqMan探针(图3)。将这两种等位基因特异性寡聚物加到PCR试剂中,然后对需要检测SNP的模板DNA进行TaqMan PCR。随后,用荧光检测仪测定FAM和VIC的荧光强度。当等位基因的SNP位点与TaqMan探针内与SNP对应的位点互补时,探针与等位基因发生杂交;并且Taq聚合酶切割探针的荧光染料,使其脱离淬灭剂的影响。结果是,检测到荧光强度。
若模板是等位基因1的纯合子,则辨认出FAM的强烈荧光强度,但是VIC的荧光几乎辨认不出。若模板是等位基因1与等位基因2的杂合子,则可以检测到FAM和VIC二者的荧光。
(3)通过侵入者法进行的SNP检测
侵入者法指通过等位基因特异性寡聚物与模板杂交来检测SNP的方法。在侵入者法中,使用两种未标记的寡聚物和一种荧光标记的寡聚物。两种未标记寡聚物之一称为“等位基因探针”。等位基因探针由两个区域组成,一个区域与基因组DNA(模板DNA)杂交而形成互补双链,另一个区域(称为“flap”)的序列与模板DNA的序列完全无关因,因而不与基因组DNA杂交。位于可杂交区域5′或3′最末端的核苷酸对应于SNP(图4A的小图(a))。上文所述flap序列是序列与稍后所述FRET探针互补的寡核苷酸。另一种寡聚物称为“侵入者探针”。此寡聚物被设计成与由SNP位点朝着基因组DNA的3′端互补杂交(图4A的小图(b))。然而,与SNP对应的核苷酸(图4A的小图(b)中的“N”)可以是任何核苷酸。由此,当基因组DNA(模板)与上文所述两种探针杂交时,侵入者探针的一个核苷酸(N)侵入SNP位点(图4A的小图(c))。结果是,在SNP位点形成三链。
另一方面,荧光标记的寡聚物的序列与等位基因完全无关。不管SNP的类型,该序列是共同的。该探针称为“FRET”探针(荧光共振能量转移探针)(图5)。用荧光染料R标记位于FRET探针(报道剂)5′端的核苷酸,同时将淬灭剂Q连接在报道剂的上游。因此,在这些条件下,淬灭剂吸收荧光染料,因而检测不到荧光。同样设计FRET探针中由5′端报道剂核苷酸起始的某个区域(称为“区域1”),使得它与探针中位于区域1的3′端的某个区域(称为“区域2”)在彼此面对时互补。因此,区域1和区域2在FRET探针内形成互补链(图5)。同样,设计位于此互补链形成区的3′端的区域,使得它与等位基因探针的flap杂交而形成互补链(图5)。
在侵入者法中,使用称为切割酶的一种酶,它是具有独特的内切核酸酶活性(在识别特定DNA结构的基础上进行切割)的酶之一(5′核苷酸酶)。切割酶是在基因组DNA、等位基因探针、和侵入者探针在SNP位点形成三链时在紧挨着SNP位点3′端的点切割等位基因探针的酶。因此,如图4A的小图(c)所示,当三种核苷酸形成三链时,切割酶识别5′flap并切除此flap。结果是,此SNP位点的结构得到切割酶的识别(图6的小图(a)),而且等位基因探针在其flap位点得到切割而释放flap(图6的小图(b))。随后,由等位基因探针释放的flap互补结合FRET探针,因为它具有与FRET探针互补的序列(图6的小图(c))。此时,fla 的SNP位点侵入FRET探针中早就形成了互补结合区的部分。切割酶再次识别此结构,并切除被荧光染料标记的核苷酸。由此切除的荧光染料不再受淬灭剂的影响,并发出荧光(图6的小图(d))。当SNP与等位基因探针中与SNP对应的核苷酸不匹配时,不形成切割酶能够识别的特定DNA结构,如图7所示。因此,探针不受切割,也检测不到荧光。
例如,当SNP是T/C时,制备T的侵入者探针和等位基因探针,以及具有与SNP对应的FAM相连报道剂的FRET探针。另外,同样制备C的侵入者探针和等位基因探针,以及具有与SNP对应的VIC相连报道剂的FRET探针。然后,将它们混合以进行SNP检测。结果是,若SNP是T/T纯合子,则发出FAM的荧光;若SNP是C/C纯合子,则发出VIC的荧光;而若SNP是T/C杂合子,则发出FAM和VIC二者的荧光。因为FAM和VIC具有不同的荧光波长,所以可以将它们区分开来。可以用荧光读板仪或用于收集反应过程中生成的荧光数据的装置(实时荧光检测仪)来检测被荧光染料标记的产物。实时荧光检测仪的具体实例包括ABI 7700序列检测系统(Applied Biosystems)。
(4)通过SniPer法进行的检测
为了通过SniPer法检测SNP,有可能通过检查RCA扩增的存在与否来区分等位基因。简而言之,将将要用作模板的基因组DNA线性化。然后,将探针与此基因组DNA杂交。当探针序列和作为模板的基因组DNA的序列彼此互补并形成互补链时,基因组DNA可以通过连接反应而转变成环状DNA。结果是,环状DNA进行RCA。另一方面,当探针的末端与基因组DNA不匹配时,DNA不连接成为环状DNA。因此,不进行RCA反应。由此,在Sniper法中,设计与基因组DNA退火且能够环化的单链探针。此单链探针称为挂锁探针(padlock probe)。设计此挂锁探针两个末端的序列,使得它们对应于将要检测的SNP。然后,将此挂锁探针与基因组DNA混合以进行连接。若挂锁探针的两个末端与基因组DNA的SNP位点彼此互补,则挂锁探针的两个末端通过连接相连,生成环状探针。若挂锁探针的两个末端与基因组DNA的SNP位点彼此不互补,则探针不变成环状。因此,只有那些与待检测SNP互补的挂锁探针变成环状,并通过DNA聚合酶得到扩增。通过检测这种扩增的存在与否,可以检测SNP。为了检测,使用在它们的相应末端分别具有荧光染料和淬灭剂且还具有发夹结构的合成寡核苷酸。
(5)通过MALDI-TOF/MS法进行的检测
MALDI-TOF/MS(Matrix Assisted Laser Disorption-Time ofFlight/Mass Spectrometry)是一种在SNP定型中使用质谱仪的方法。
此方法由下列步骤组成。
(i)含SNP的DNA片段的PCR扩增和纯化
设计PCR引物,使得它们与SNP位点的核苷酸之间没有重叠。然后扩增DNA片段。通过外切核酸酶、碱性磷酸酶等处理除去引物、dNTP等,从而由扩增反应产物纯化扩增片段。
(ii)引物延伸(热循环)和纯化
向靶区(即PCR产物)的模板中加入十倍或更多的引物,并通过热循环进行引物延伸。设计此处所用引物,使得它们的3′末端与SNP位点的核苷酸毗邻。引物的长度为15-30个核苷酸,优选20-25个核苷酸。在进行多聚体(multiplex)反应时,向5′末端添加与模板不互补的序列。在85-105℃(优选94℃)与35-40℃(优选37℃)这两个温度之间进行20-30个循环(优选25个循环)的热循环。用纯化试剂盒等纯化由此得到的反应产物,使之适于质谱仪。
(iii)用质谱仪对DNA进行质谱术
将纯化后的延伸反应产物施加到质谱仪上以测定目标产物的质量。简而言之,将纯化产物与基质混匀,并将0.5-1.0μl混合液点到MALDI板上。将板干燥后,将激光施加到样品上以制备光谱图。
(6)通过DNA测序法进行检测
在本发明中,可以通过单核苷酸延伸反应来检测多态性。简而言之,向含有目的基因的反应系统中加入用不同荧光化合物标记的四种双脱氧核苷酸。然后,进行单核苷酸延伸反应。在这种情况中,待延伸的核苷酸即多态位点。同样,进行终止DNA合成和用荧光标记DNA分子的3′末端这两种反应。将四种反应液在测序胶的相同泳道或毛细管上进行电泳。用荧光检测仪检测用于标记的荧光染料的差异,从而将DNA条带测序。或者,用荧光检测系统或质谱系统等等检查经过单核苷酸延伸的寡核苷酸,从而根据荧光染料的差异确定哪种核苷酸得到延伸。除了荧光标记的双脱氧核苷酸以外,引物也可以是荧光标记的,并且与未标记的双脱氧核苷酸一起使用。
(7)DNA微阵中的检测
DNA微阵指上面固定了核苷酸探针的固体支持物,包括DNA芯片、基因芯片、微型芯片、珠阵等。
作为DNA微阵(如DNA芯片)测定法的具体实例,可以给出GeneChip测定法(Affymetrix;美国专利号6,045,996、5,925,525、和5,858,659)。GeneChip技术使用固定在芯片上的寡核苷酸探针的小型、高密度微阵。例如,通过光照化学合成法(Affymetrix)(这是固相化学合成法和半导体工业中使用的光刻生产技术的联合应用)来制造探针阵列。通过使用光刻掩模使得芯片化学反应位点的边界清楚,并进行特定化学合成步骤,由此可以构建将寡核苷酸探针固定在设计位置的高密度阵列。在大型玻璃基板上同时合成多探针阵列。随后,将此基板干燥,并将单个探针阵列包装在注射塑造的塑料盒中。此盒保护阵列免于外界环境的影响,还担当杂交室。
首先,将待分析的多核苷酸进行分离、通过PCR扩增、并用荧光报道基团标记。然后,使用流体站将经标记DNA与阵列一起保温。将此阵列插入扫描仪中以检测杂交模式。以结合在探针阵列上(即掺入靶序列)的荧光报道基团的发光的形式收集杂交数据。通常,与靶序列完全匹配的探针产生的信号比有些部分与靶序列不匹配的那些探针要强。由于阵列上各个探针的序列和位置是已知的,因此有可能根据互补来确定与探针阵列反应的靶多核苷酸的序列。
在本发明中,还有可能使用具有电子方式捕获的探针的DNA微型芯片(Nanogen;参阅例如美国专利号6,017,696、6,068,818、和6,051,380)。通过使用微电子学,Nanogen的技术能够向/由半导体微型芯片上的特定测试位点转移带电分子,并将它们浓缩。将对某些SNP或变异特异的DNA捕获型探针以电子方式排列在微型芯片的特定位点上或分派地址。由于DNA带强烈负电,因此它能够以电方式移动至带正电区域。
首先,用正电荷以电子手段激活微型芯片上的测试位点或一排测试位点。然后,将含DNA探针的溶液加到微型芯片上。由于带负电荷的探针快速移动至带正电区域,因此探针在微型芯片的该位点上浓缩并与其化学结合。清洗此微型芯片,并将另一种DNA探针溶液加到微型芯片上,使得DNA探针特异结合芯片。
随后,分析测试样品中是否存在靶DNA分子。通过判断与测试样品中互补DNA杂交的DNA捕获探针的类型来进行这种分析。测试样品可以有例如通过PCR扩增的目的基因。通过使用电荷,靶分子可以移动至微型芯片上的一个或多个测试位点并浓缩。由于样品DNA在各个测试位点处的电子浓缩,样品DNA和与其互补的捕获探针之间的杂交快速进行。例如,由于这些操作,杂交在几分钟内发生。为了由各个测试位点清除未结合的DNA或非特异结合的DNA,将该位点的极性或电荷转变成负电荷,从而使未结合的DNA或非特异结合的DNA返回溶液。在这种方法中,可以使用例如利用激光的荧光扫描仪来检测特异结合。
另外,在本发明中,还有可能使用利用因表面张力差异而在平面(芯片)上的流体分离现象的阵列技术(ProtoGene;参阅例如美国专利号6,001,311、5,985,551、和5,474,796)。ProtoGene技术基于流体因化学涂层造成的表面张力差异而在平面上彼此分离的事实。由于可以根据上文所述原理来分离寡核苷酸探针,因此有可能通过含探针试剂的喷墨印刷而直接在芯片上合成探针。将具有由表面张力限定的反应位点的阵列安置在位于一组(4个)压电喷管下面的X/Y移动台上。每个压电喷管分别含有四种标准DNA核苷酸。此移动台沿阵列的每行移动,从而向每个反应位点供应适当试剂(如amidite)。将阵列的整个表面浸泡在对阵列中的测试位点共同的试剂中,然后是清洗液。随后,旋转阵列以除去这些溶液。
使用Protogene技术将对待检测的SNP或变异特异的DNA探针固定在芯片上。然后,使芯片接触通过PCR扩增的目的基因。杂交后,清除未结合的DNA,随后通过适当方法来检测杂交。
另外,有可能使用“珠阵”(Illumina公司;参阅例如PCT国际公开号WO 99/67641和WO 00/39587)来检测多态性。Illumina公司利用了珠阵技术,其中联合使用了经历自我联合的光纤束与珠和阵列。根据光纤束的直径,每个光纤束具有数百万条纤维。用对于检测某些SNP或变异特异的寡核苷酸包被珠。将各种类型的珠以特定量混合从而形成阵列特异集合。为了测定,使珠阵接触由受试者制备的样品。然后,通过任何适当方法来检测杂交。
7.药物评估
在本发明中,根据如上所述获得的SNP的检测结果等等,有可能评估由受体介导的药物的功效和安全性。
药物评估可以通过定型系统来进行。简而言之,依照上文所述任一种检测方法,比较毒性(副作用)发生组与未发生组之间的等位基因频率。选择导致两组之间等位基因频率差异的多态性作为认可毒性发生的指标。作为统计学检验,通常进行χ方检验,但是也可以使用其它统计学处理,诸如Fisher检验。使用这些结果作为指标,也有可能允许配体对受体的结合活性、药物对结合活性的抑制效果的强度、配体刺激具有受体的细胞等等后的细胞应答和药物对效果的抑制活性、受体的表达水平等反应配体的结合水平、抗受体抗体的结合水平等。对于所有遗传多态性,检查与作用或毒性的因果关系。然后,只选择那些显示与作用或毒性有关的遗传多态性位点。通过在反应板、卡、玻璃基片等上预先制备用于分析遗传多态性的所有探针或引物以及每种技术所必需的试剂,并添加人类受试者的基因组DNA用于反应,由此可以检查等位基因模式。当受试者具有与作用或毒性有关的遗传多态性时,有可能预测药物在该受试者中是否会展示功效或毒性。可以以相似方式评估药物的功效。同样,与副作用或功效有关的遗传多态性随药物而变化。因此,通过对每种药物的相关遗传多态性进行定型,有可能预测相关药物的功效或副作用。
由此,将相关遗传多态性的频率与有效/无效或存在/缺乏副作用进行比较。当存在等位基因频率差异时,可以对相关药物做出判断。
例如,若在施用药物A后显示毒性(副作用)的个体的SNP分析结果在统计学上显示90%的那些个体具有T/T(如检测FAM的荧光强度),而且若未显示毒性(副作用)的个体的SNP分析结果显示只有10%的那些个体具有T/T而他们的90%具有C/C,则可以将药物A评估为不应当对具有T/T的个体进行给药。
8.药物筛选
可以将本发明中如上所述获得的遗传多态性信息与编码相应受体的受试者基因或与其互补的序列的遗传多态性信息进行比较。由此,上述信息可以作为指标用于分析作用于受体的药物(即由受体介导的药物)的功效和安全性。还可能使用上文所述遗传多态性信息来分析药物功效和安全性方面的个体差异。因此,本发明中获得的遗传多态性信息可以作为信息源,用于选择最有效的药物来治疗疾病,或者用于选择将要使用的药物和/或药物的剂量。
至于方法,可以使用“7.药物的评估”中描述的评估方法。简而言之,可以这样说,在上述分部中认为与副作用或功效有关的遗传多态性影响配体结合相关受体的能力、受体的信号转导能力、以及由转录/翻译衍生的受体表达水平。同样,遗传多态性与副作用或功效的发生机制具有任何因果关系,甚至是间接的。药物制造商等在临床前试验或临床试验中检查并确认了药物的敏感性。因此,若位于编码酶的基因中的遗传多态性中存在与严重副作用有关的多态性,则有可能缺失它或有条件的使用药物。在功效方面,可以进行相似评估。根据关于副作用和功效的这些信息,有可能进行药物筛选。
另外,通过在临床试验(由I期至III期试验)中对有副作用发生的志愿者的病例和无副作用发生的病例进行遗传多态性频率分析,有可能检测与副作用或功效有关的上文所述多态性以外的新遗传多态性。通过以与上文所述相同的方式检查这些多态性,有可能进行药物筛选。
                      附图简述
图1显示了TaqMan探针。
图2显示了TaqMan PCR法的略图。
图3显示了用荧光染料标记的探针。
图4A显示了侵入者法的略图。
图4B显示了侵入者探针与等位基因探针之间的位置关系。
图4C显示了侵入者探针与等位基因探针之间的位置关系。
图5显示了FRET探针。
图6显示了侵入者法的略图。
图7显示了不与等位基因匹配的探针。
图8显示了通过连接反应区分等位基因的略图。
图9显示了CD20(CD20抗原基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AP001034.4
图10显示了CD33[CD33抗原(gp67)基因的结构和SNP的位置。
登录号:AC063977.5
图11显示了CSF3R[集落刺激因子3受体(粒细胞)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AL445245.3
图12显示了IL1R1(I型白介素1受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC007271.3
图13显示了IL1R2(II型白介素1受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC005035.1、AC007165.3
图14显示了IL2R(白介素-2受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL157395.16、AL137186.18
图15显示了HER2(c-erb-B-2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC079199.3
图16显示了IFNAR1[干扰素(α、β、和ω)受体1基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AP001716.1
图17显示了PGR(孕酮受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC020735.5
图18显示了ACTH[黑皮质素2受体(MC2R)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AP001086.4和Y10259.1
图19显示了ICAM1[细胞间粘附分子1(CD54),人鼻病毒受体基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AC011511.9
图20显示了VCAM1(脉管细胞粘附分子1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL157715.5
图21显示了ITGB2[白细胞整合蛋白,β2(抗原CD18(p95);淋巴细胞功能相关抗原1;巨噬细胞抗原1(mac-1)β亚基)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AL163300.2
图22显示了PTGDR[前列腺素D2受体(DP)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AL355833.4
图23显示了PTGER1[前列腺素E受体1(亚型EP1),42kD基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AC008569.6
图24显示了PTGER2[前列腺素E受体2(亚型EP2),53kD基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AL365475.1
图25显示了PTGER3(前列腺素E受体3基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL031429.11、AL158087.11
图26显示了PTGFR[前列腺素F受体(FP)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AL136324.6
图27显示了GNA12(血栓烷A2受体/G蛋白α12基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC006028.3
图28显示了TBXA2R(血栓烷A2受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC005175.1
图29显示了BLTR2(七跨膜受体BLTR2基因;白三烯B4受体BLT2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL096870.5
图30显示了CYSLT1(半胱氨酰白三烯受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL445202.21
图31显示了CYSLT2(半胱氨酰白三烯受体2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL137118.20
图32显示了PTAFR(血小板激活因子受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC027421.3
图33显示了BDKRB1(缓激肽受体B1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL355102.5
图34显示了BDKRB2(缓激肽受体B2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AF378542.2
图35显示了ADRB1(肾上腺素能β-1-受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC005886.2
图36显示了ADRB2(肾上腺素能β-2-受体表面基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC011334.4
图37显示了HRH1(组胺H1受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC020750.3
图38显示了HRH2(组胺H2受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AB023486.1
图39显示了HRH3(组胺H3受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL078633.32
图40显示了HTR3A[5-羟色胺(血清素)受体3A基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AP001874.3
图41显示了AGTR1(血管紧张素受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC024897.23
图42显示了AGTRL1(血管紧张素受体样1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AP001786.4
图43显示了AGTR2(血管紧张素受体2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC069480.2
图44显示了AVPR1A(精氨酸血管升压素受体1A基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC025525.3
图45显示了AVPR2(精氨酸血管升压素受体2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:U52112.1
图46显示了PTGIR[前列腺素I2(前列环素)受体(IP)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AC025983.3
图47显示了DRD1(多巴胺受体D1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC091393.1
图48显示了ITGA2B[整合蛋白α2b(IIb/IIIa复合物的血小板糖蛋白IIb,抗原CD41B)基因]的结构和SNP的位置。
登录号:AC019152.5
图49显示了FOLR1(叶酸受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:U20391.1
图50显示了TNFR1(肿瘤坏死因子受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC006057.5
图51显示了ADORA2A(腺苷A2a受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AP000355.1
图52显示了AVPR1B(精氨酸血管升压素受体1B基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AF152238.1
图53显示了MC2R(黑皮质素2受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AP001086.4和Y10259.1
图54显示了ADORA1(腺苷A1受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC105940.2
图55显示了ADORA2B(腺苷A2b受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC006251.3
图56显示了ADORA3(腺苷A3受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL390195.10
图57显示了ADRA1A(肾上腺素能α-1A-受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC025712.4
图58显示了ADRA2A(肾上腺素能α-2A-受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL158163.11
图59显示了ADRA2B(肾上腺素能α-2B-受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC092603.2
图60显示了EDG1(内皮分化、鞘脂G-蛋白偶联受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL109741.19
图61显示了EDG4(内皮分化、溶血磷脂酸G-蛋白偶联受体4基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC011458.7
图62显示了EDG5(内皮分化、鞘脂G-蛋白偶联受体5基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC011511.12
图63显示了GPR1(G蛋白偶联受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC007383.4
图64显示了GPR2(G蛋白偶联受体2基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC027146.1
图65显示了GPR3(G蛋白偶联受体3基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL096774.9
图66显示了GPR4(G蛋白偶联受体4基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC011480.3
图67显示了MC1R(黑皮质素1受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC092143.3
图68显示了MC3R(黑皮质素3受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL139824.22
图69显示了MC4R(黑皮质素4受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC091576.11
图70显示了OXTR(催产素受体基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AF176315.2
图71显示了SSTR1(抑生长素受体1基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AL450109.3
图72显示了SSTR3(抑生长素受体3基因)的结构和SNP的位置。
登录号:Z82188.2
图73显示了GPR10(G蛋白偶联受体10基因)的结构和SNP的位置。
登录号:AC067895.2
                用于执行本发明的最佳模式
下面,将参照下文实施例更具体的描述本发明。然而,本发明的技术范围不限于此实施例。
实施例1:SNP信息的获取
(1)DNA提取
在存在EDTA时由彼此没有血缘关系的48名个体采集血样。如下所述,依照《Genome Analysis Laboratory Manual》即基因组分析实验室手册(Yusuke Nakamura编,Springer Verlag,东京)所述方法进行DNA提取。
将10ml血样转移到50ml Falcon管中,并于室温以3000rpm离心5分钟。用移液器除去上清液(血清)后,加入30ml RBC裂解缓冲液(10mM NH4HCO3、144mM NH3Cl),并混匀直至沉淀松开。然后,将混合物于室温静置20分钟。于室温以3000rpm离心5分钟后,用移液器除去上清液(血清),获得白细胞沉淀。加入30ml RBC裂解缓冲液,并将上述操作重复两次。向由此得到的白细胞沉淀中加入4ml蛋白酶K缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM NaCl、1mM EDTA(pH8.0))、200μl 10% SDS、和200μl 10mg/ml蛋白酶K,并颠倒混匀。将由此得到的混合物于37℃静置过夜。随后,向混合物中加入4ml酚,然后在旋转器(Rotat或T-50,Taitec)中缓慢颠倒4小时混匀。于室温以3000rpm离心10分钟后,将由此得到的上层收集到一个新管中。向管中加入4ml酚/氯仿/异戊醇(体积比25∶24∶1),并以与上文所述相同的方式颠倒2小时混匀。然后,将混合物离心。将由此得到的上层收集到一个新管中,向管中加入4ml氯仿/异戊醇(体积比24∶1),并以与上文所述相同的方式颠倒30分钟混匀。然后,将混合物离心。将由此得到的上层收集到一个新管中,向管中加入400μl 8M醋酸铵和4ml异丙醇,并颠倒混匀。将白色丝状沉淀(DNA)回收到2ml管中,向管中加入1ml 70%乙醇,并颠倒混匀。将DNA回收到新的2ml管中,并晾干。然后,加入500μl TE溶液(10mM Tris-HCl(pH7.4)、1mMEDTA(pH7.4))进行裂解,从而得到基因组DNA样品。
(2)PCR
由GenBank DNA数据库获得基因组序列。使用RepMask电脑程序清除重复序列后,设计PCR引物,使得PCR产物的长度为大约1kb。使用由彼此没有血缘关系的48名个体获得的且配制成相同浓度的DNA样品作为基因组DNA。每三名个体的DNA样品在一个管中等量混匀。在PCR中使用60ng这种混合物。使用Ex-Taq(2.5U;Takara)和GeneAmpPCR System 9700(PE Applied Biosystems)进行PCR。于94℃反应2分钟后,进行35个循环:于94℃变性30秒钟,于60℃或55℃退火30秒钟,并于72℃延伸1分钟。
(3)测序
使用ArrayIt(Telechem)纯化PCR产物,并使用BigDyeTerminator RR Mix(PE Applied Biosystems)进行测序反应。简而言之,使用GeneAmp PCR System 9700(PE Applied Biosystems),于96℃反应2分钟后,进行25个循环:于96℃变性20秒钟,于50℃退火30秒钟,并于60℃延伸4分钟。测序反应后,使用ABI PRISM3700 DNA分析仪分析序列。
(4)SNP的检测
使用PolyPhred电脑程序(Nickerson等人,1997,Nucleic AcidsRes.,25:2745-2751)检测并分析SNP。
(5)结果
关于SNP获得的结果如表1所示。图9-73显示了经过分析的受体的名称、缩写、和GenBank数据库登录号、编码它们的基因的结构、以及SNP的位置。在图9-73中,外显子在以水平线表示的相关基因上以空心方框或黑线表示。在基因的上面用实线指出了SNP的位置,并提供了数字。在图9-40和49-73中,在相关基因的下面用实线指出了SNP以外的多态性的位置,并提供了数字。
                     工业适用性
依照本发明,提供了用于分析SNP的方法。依照本发明的方法,有可能选择适用于目标疾病的药物。因此,本发明的方法极其有用。
                       序列表
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SEQ ID NO:1032:n代表t重复10-12次(第21位)。
SEQ ID NO:1033:n代表a重复19-24次(第21位)。
SEQ ID NO:1035:n代表a重复11-14次(第21位)。
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SEQ ID NO:1082:n代表插入gatg或缺失(第21位)。
SEQ ID NO:1083:n(第20位)代表插入acctgtagcgctgcgctacccaa,并且n(第21位)代表插入gatg或缺失。
SEQ ID NO:1084:n代表插入acctgtagcgctgcgctacccaa(第20位)。
SEQ ID NO:1089:n代表ttttcaattaggcaa或缺失(第21位)。
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SEQ ID NO:1107:n代表插入t(第32位)。
SEQ ID NO:1110:n(第19位)代表插入c或g,n(第21位)代表g或缺失。
SEQ ID NO:1111:n(第10位)代表插入t或g,n(第21位)代表插入t。
SEQ ID NO:1112:n代表插入t或g(第10位)。
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SEQ ID NO:1143:n代表插入a(第21位)。
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SEQ ID NO:1162:n代表ttccttccac或缺失(第21位)。

Claims (24)

1.用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码受体的受试者基因中的至少一种遗传多态性。
2.用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并且使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码受体的受试者基因中的至少一种遗传多态性;其中所述多态位点是在SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列或与其互补的序列中存在的至少一种多态位点。
3.用于检测遗传多态性的方法,包括:生成寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得探针和/或引物包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点,或者,当编码受体的所述基因和与其互补的所述序列至少其中之一得到扩增时,使得多态位点包含在扩增片段中;并且使用由此生成的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物检测编码受体的受试者基因中的至少一种遗传多态性;其中所述寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物是至少一种选自具有SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列中含多态位点的至少13个核苷酸的序列或与含多态位点的至少13个核苷酸的序列互补的序列的探针和引物组的类型。
4.依照权利要求3的方法,其中寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物的长度是13-60个核苷酸。
5.依照权利要求1-4任一项的方法,其中关于多态位点的信息如表1所示。
6.依照权利要求1-5任一项的方法,其中生成含多态位点的寡核苷酸探针和/或寡核苷酸引物,使得位于其5′或3′末端或其中央部分的核苷酸是多态位点。
7.依照权利要求1-5任一项的方法,其中含多态位点的寡核苷酸探针是由彼此相连的两个片段组成的,一个片段能够与编码受体的基因或与其互补的序列杂交,另一个片段不能与其杂交,而且所述多态位点位于可杂交片段的5′或3′末端。
8.依照权利要求1-7任一项的方法,其中多态性是单核苷酸多态性、由多个核苷酸的缺失、替代、或插入引起的多态性、或VNTR或微卫星多态性。
9.用于评估药物的方法,包括:根据通过依照权利要求1-8任一项的方法获得的检测结果评估由受体介导的药物的功效和安全性。
10.用于评估药物的方法,包括:根据通过依照权利要求1-8任一项的方法获得的检测结果评估由受体介导的药物的敏感程度。
11.用于选择药物的方法,包括:使用通过依照权利要求9或10的方法获得的评估结果作为指标来选择将要使用的药物。
12.用于选择药物的方法,包括:将编码受体的基因或与其互补的序列中的多态性信息与由受试者获得的编码受体的基因或与其互补的序列中的多态性信息进行比较;在由受体介导的药物的功效和/或安全性方面分析个体差异;并根据获得的分析结果选择将要使用的药物和/或药物的剂量。
13.依照权利要求1-12任一项的方法,其中受体是选自下组的至少一种:CD20,CD33,CSF3R,IL1R1,IL1R2,IL2R,HER2,IFNAR1,PGR,ACTH,ICAM1,VCAM1,ITGB2,PTGDR,PTGER1,PTGER2,PTGER3,PTGFR,GNA12,TBXA2R,BLTR2,CYSLT1,CYSLT2,PTAFR,BDKRB1,BDKRB2,ADRB1,ADRB2,HRH1,HRH2,HRH3,HTR3A,AGTR1,AGTRL1,AGTR2,AVPR1A,AVPR2,PTGIR,DRD1,ITGA2B,FOLR1,TNFR1,ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3,AVPR1B,ADRA1A,ADRA2A,ADRA2B,EDG1,EDG4,EDG5,GPR1,GPR2,GPR3,GPR4,GPR10,MC1R,MC2R,MC3R,MC4R,OXTR,SSTR1和SSTR3。
14.一种寡核苷酸,它被制备成包含在编码受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点。
15.一种寡核苷酸,它被制备成包含在编码选自下组的任何受体的基因或与其互补的序列中存在的多态位点:CD20,CD33,CSF3R,IL1R1,IL1R2,IL2R,HER2,IFNAR1,PGR,ACTH,ICAM1,VCAM1,ITGB2,PTGDR,PTGER1,PTGER2,PTGER3,PTGFR,GNA12,TBXA2R,BLTR2,CYSLT1,CYSLT2,PTAFR,BDKRB1,BDKRB2,ADRB1,ADRB2,HRH1,HRH2,HRH3,HTR3A,AGTR1,AGTRL1,AGTR2,AVPR1A,AVPR2,PTGIR,DRD1,ITGA2B,FOLR1,TNFR1,ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3,AVPR1B,ADRA1A,ADRA2A,ADRA2B,EDG1,EDG4,EDG5,GPR1,GPR2,GPR3,GPR4,GPR10,MC1R,MC2R,MC3R,MC4R,OXTR,SSTR1和SSTR3。
16.依照权利要求14或15的寡核苷酸,它被制备成位于其5′或3′末端或其中央部分的核苷酸是多态位点。
17.依照权利要求14或15的寡核苷酸,其中含多态位点的寡核苷酸是由彼此相连的两个片段组成的,一个片段能够与编码受体的基因或与其互补的序列杂交,另一个片段不能与其杂交,而且所述多态位点位于可杂交片段的5′或3′末端。
18.一种寡核苷酸,其中包含在SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列或与其互补的序列中存在的至少一个多态位点。
19.一种寡核苷酸,其由SEQ ID NO:1-1168所示任何核苷酸序列中的至少13个核苷酸的序列或与所述至少13个核苷酸的序列互补的序列组成,所述至少13个核苷酸的序列包含第21位核苷酸。
20.依照权利要求19的寡核苷酸,其长度为13-35个核苷酸。
21.一种寡核苷酸,其选自由SEQ ID NO:1-1168所示核苷酸序列和与其互补的序列组成的组。
22.一种寡核苷酸,其长度为13-60个核苷酸,在包含SEQ ID NO:1-1168所示任何核苷酸序列或其互补序列中的多态位点的基因组DNA区域中设计的,使得它位于多态位点朝基因组DNA区域的5′和/或3′末端1000bp距离内。
23.一种微阵列,其中依照权利要求14-22任一项的寡核苷酸固定在支持物上。
24.一种遗传多态性检测试剂盒,其中包含依照权利要求14-22任一项的寡核苷酸和/或依照权利要求23的微阵列。
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