CN1691945A - 雷帕霉素在抑制细胞死亡方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制需要抑制细胞死亡的哺乳动物的细胞死亡的方法，其中包括向所述的哺乳动物提供有效量的雷帕霉素。

Description

雷帕霉素在抑制细胞死亡方面的应用
发明的背景技术
本发明涉及一种抑制细胞死亡的方法，尤其是涉及雷帕霉素在抑制细胞死亡中的用途，特别是在细胞再生后。
近来公开的信息为适当的细胞类型可以再生损坏的组织，使其修复的观点提供了证据。Orlic(Nature 2001；410：701-705)和Quaini(NEJM 2002；346：5-15)的公开示范了该观点的两个实例。在Orlic等的公开中，发现骨髓细胞可以再生梗塞的心肌。在Quaini等的公开中，证实了移植的捐赠人的心脏可以被同时具有干细胞标记和肌细胞特征的接收人的细胞增殖。尽管该信息支持了组织再生的观点，但是在许多疾病过程中，存在着正在进行的免疫和自身免疫应答，它将会破坏注入的细胞。这种情况的实例可以在I型糖尿病中看到，其中胰岛素分泌细胞最初受到自身免疫过程的破坏，这种情况的实例也在慢性心力衰竭中看到，其中通过免疫破坏引起功能性心肌细胞的严重损失。在这两个例子中，重新注入干细胞会轻易地再被免疫系统破坏。
雷帕霉素是一种由Streptomyces hygrocopicus产生的大环三烯类抗生素，发现其不论是在生物体内还是在生物体外，都具有抗真菌活性，尤其是针对白色假丝酵母(Candida albicans)[C.Vezin etal.，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal et al.，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker et al.，J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，单独的雷帕霉素(美国专利4,885,171)或者和溶血性链球菌制剂结合(美国专利4,401,653)显示出了抗癌活性。
雷帕霉素的免疫抑制效果公开在FASEB 3，3411(1989)中。环孢霉素A和FK-506，以及其他的大环分子，也显示出作为免疫抑制剂的活性，因此可用于防止移植排斥[FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne etal.，Lancet 1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel etal.[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷帕霉素在过敏性脑脊髓炎试验模型中有效，该模型是多发性硬化症模型；在辅助性的关节炎模型，一种风湿性关节炎模型中有活性；并且能有效地抑制lgE类抗体的形成。
雷帕霉素也用于预防或者治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,321,009]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤疾病，例如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠道疾病[美国专利5,268,731]、平滑肌细胞增殖和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711]、成年人T-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利525,960A1]、眼部炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌[美国专利5,206,081]、心脏炎症[美国专利5,496,832]和贫血[美国专利5,561,138]。
本发明的描述
本发明提供一种抑制需要抑制细胞死亡的哺乳动物的细胞死亡的方法，其包括向所述哺乳动物提供有效量的雷帕霉素。尤其是，本发明可用于抑制在应答疾病或引起死亡的外伤时的细胞再生后的细胞死亡。
如这里所定义的，术语“雷帕霉素”定义了一类免疫抑制化合物，其包含基本的雷帕霉素母核(如下面所示)。本发明的雷帕霉素包括雷帕霉素母核经过化学或者生物方法的修饰，并且仍然保持免疫抑制的性质的雷帕雷素衍生物。因此，术语“雷帕霉素”包括雷帕霉素的酯、醚、肟、腙和羟胺以及其中在雷帕霉素母核上的官能团经过修饰的雷帕霉素，例如通过还原或氧化修饰。术语“雷帕霉素”也包括雷帕霉素的药学上可接受的盐，其既可以由于含有酸也可以由于含有碱部分而形成这种盐。
Figure A0380568000061
                       雷帕霉素
优选的雷帕霉素的酰和醚是在雷帕霉素母核的42-和/或31-位的羟基基团处形成的酯和醚、在27-位羟基基团处形成的酯和醚(在将27-酮化学还原以后)，以及在雷帕霉素母核的42-位酮基团(在将42-羟基氧化以后)处和27-酮基团形成的肟、腙和羟胺。
优选的雷帕霉素的42-和/或31-酯和醚公开在下面的专利中，其在这里都一并引入作为参考：烷基酯(美国专利4,316,885)；氨基烷基酯(美国专利4,650,803)；氟化的酯(美国专利5,100,883)；酰胺酯(美国专利5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利5,118,678)；甲硅烷基醚(美国专利5,120,842)；氨基酯(美国专利5,130,307)；乙缩醛(美国专利5,51,413)；氨基二酯(美国专利5,162,333)；磺酸和硫酸酯(美国专利5,177,203)；酯(美国专利5,221,670)；烷氧基酯(美国专利5,233,036)；O-芳基，-烷基，-烯基和-炔基醚(美国专利5,258,398)；碳酸酯(美国专利5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸盐(美国专利5,262,423)；氨基甲酸盐(美国专利5,302,584)；羟基酯(美国专利5,362,718)；有位阻的酯(美国专利5,385,908)；杂环酯(美国专利5,385,909)；偕二取代的酯(美国专利5,385,910)；氨基烷酸酯(美国专利5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利5,411,967)；氨基甲酸酯(美国专利5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美国专利5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,988)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,989)，氨基甲酸酯(美国专利5,489,680)；有位阻的N-氧化物酯(美国专利5,491,231)；生物素酯(美国专利5,504,091)；O-烷基醚(美国专利5,665,772)；和雷帕霉素的PEG酯(美国专利5,780,462)。这些酯和醚的制备公开在上面列出的专利中。
优选的雷帕霉素的27-酯和醚公开在美国专利5,256,790中，其在这里一并作为参考。这些酯和醚的制备公开在上面列出的专利中。
优选的雷帕霉素的肟、腙、和羟胺公开在美国专利5,373,014、5,378,836、5,023,264和5,563,145中，其在这里一并引入作为参考。这些肟、腙和羟胺的制备公开在上面列出的专利中。42-氧代雷帕霉素的制备公开在5,023,263中，其在这里一并引入作为参考。
特别优选的雷帕霉素包括雷帕霉素[美国专利3,929,992]、与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸形成的雷帕霉素的42-酯[美国专利5,362,718]、和42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素[美国专利5,665,772]。
在可以施用的情况下，当雷帕霉素包含合适的碱基部分时，可以与有机酸或者无机酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、和公知的可接受的相似的酸形成药学上可接受的盐。当雷帕霉素包含合适的酸基部分时，也可以与有机碱和无机碱例如碱金属盐(例如钠，锂，或钾)、碱土金属盐、铵盐，包括1-6个碳原子的烷基铵盐或者在每个烷基上包含1-6个碳原子的二烷基铵盐，以及每个烷基上包含1-6个碳原子的三烷基胺盐成盐。
根据本发明所用的术语“提供”表示提供本发明所函盖的化合物或者物质，意味着即可以直接施用这种化合物或者物质，也可以实施其前药、衍生物，或者可以在人体内形成等价的量的本发明的化合物或物质的类似物。
根据本发明所用的术语“细胞再生”的意思是新的细胞生长重新注入因为疾病或者外伤而被破坏或者死亡的细胞或组织。
根据本发明，雷帕霉素可用于抑制细胞死亡，尤其是在细胞死亡或外伤后的细胞再生之后。特别是，本发明的雷帕霉素用于抑制在因为自身免疫疾病、衰老性疾病，外伤而导致的受损伤的细胞和组织中再生细胞的死亡。疾病或外伤例如冠状动病、充血性心力衰竭、糖尿病(I型和II型)、阿尔茨海默氏病、痴呆、失忆、风湿性关节炎、神经病、软组织疾病，以及脊椎损伤或者退化都导致局部的细胞死亡。这些细胞包括但是不限于胰腺贝塔细胞、血管组织、心脏组织、脑细胞，包括神经元、肝细胞、肝脏细胞、表皮细胞、骨细胞和脊髓组织。在用各种药物治疗或者通过身体自然的恢复过程，后死亡或损伤都可以恢复。如果缺乏有效的抑制细胞死亡的处理，则疾病过程中会杀死正在重建的细胞。本发明的雷帕霉素可用于抑制再生的胰腺贝塔细胞、血管组织、心脏组织、脑细胞、包括神经元、肝细胞、肝脏细胞、表皮细胞、骨细胞和脊髓组织的死亡。
应当明白的是，雷帕霉素的有效剂量依赖于应用的特定化合物、给药的模式、疾病及其严重程度、治疗的条件，以及与单个的被治疗者有关的各种身体素质的不同而变化。根据本发明的应用，当每千克体重每日口服大约5μg到0.75mg的剂量时，可以获得满意的效果。每天期望的计划的剂量根据给药的途径而变化。
当雷帕霉素作为组合处方的一部分给药时，在所要的治疗周期内服用该组合中的每种成分的剂量。该组合物中的成分可以同时给药；也可以服用包含两种成分的单元剂型或分立的单元剂型，也可以在治疗周期的不同时期内服用该组合的各组分，或者可以服用一种作为另一种的预处理。
这些剂量可以以任何可用了将这里的活性化合物导入到接受者的血液中的方式，包括口服、输液、注射(包括静脉的、腹膜内的和皮下的注射)、直肠给药、鼻内给药、阴道给药和透皮给药。为了本公开的意图，透皮给药应理解为包括所有的跨过身体的表面和身体通道的内衬包括上皮和黏膜组织的给药。这种给药可以使用含在洗液、乳液、泡沫剂、贴、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中的本发明化合物或者其药学上可接受的盐来实施。
包含本发明的活性化合物的口服制剂可以包括任何常规的用于口服的形式，包括片剂、胶囊、颊剂、药片、锭剂和口服液、悬浮液或者溶液。胶囊可以包含活性化合物和惰性添加剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状的纤维素，例如结晶和微晶纤维素、面粉、凝胶、树胶等的混合物。有用的片剂可以使用常规的压缩方法制备、湿造粒法或者干造粒法并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或者稳定剂，包括但是不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、糖胶、糊精、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉末状糖。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面调整剂。典型的表面改性剂的实例包括但是不限于泊咯沙姆(poloxamer)188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、聚山梨糖酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。优选泊咯沙姆(poloxamer)188用作表面改性剂。这里的口服制剂可以利用标准的延迟或者定时释放制剂来改变活性化合物的吸收性能。优选的雷帕霉素的口服制剂公开在美国专利5,559,121、5,536,729、5,989,591和5,985,325中，其在这里一并引入作为参考。
在某些情况下，希望可以直接以气雾剂的形式将化合物给药到呼吸道。
本发明化合物也可以通过非肠道或者腹膜内方式给药。这些游离碱或药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或者悬浮液可以和表面活性剂如羟丙基纤维素在水中合适混合而制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在通常存储和应用的条件下，这些制剂中包含防腐剂以防止微生物生长。
合适的可注射应用的药物形式包括无菌水溶液或者分散体以及用于临时制备可注射水溶液或分散体的无菌粉末。在所有的情况下，这种形式必须是无菌的并且必须是在某种程度上是流体以易于注射。其在生产和存储的条件下必须是稳定的并且必须防止例如细菌和真菌的微生物的污染。载体可以是溶剂或者分散媒质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。优选的雷帕霉素的非肠胃给药的制剂公开在美国专利5,530,006、5,516,770和5,616,588中，其在这里一并引入作为参考。
栓剂制剂可以使用传统的材料制备，这些材料包括可可油，添加或者不添加蜡用以改变栓剂的熔点的以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基料例如各种分子量的聚乙烯醇。

Claims (27)

1.一种抑制需要抑制细胞死亡的哺乳动物中在细胞再生后的细胞死亡的方法，包括向所述的哺乳动物提供有效量的雷帕霉素。
2.权利要求1的方法，其中所述的细胞再生发生在由冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、糖尿病(I型和II型)、阿尔茨海默氏病、痴呆、失忆、风湿性关节炎、神经病、软组织疾病或者脊椎损伤或者退化所引起的细胞或者组织损伤之后。
3.权利要求1或2的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素。
4.权利要求1或2的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的酯、醚、肟、腙或羟胺。
5.权利要求4的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的42-酯或42-醚。
6.权利要求5的方法，其中所述的雷帕霉素是与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的42-酯。
7.权利要求5的方法，其中所述的雷帕霉素是42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
8.一种抑制需要抑制细胞死亡的哺乳动物中在细胞或组织的细胞再生后，胰腺贝塔细胞、血管组织、心脏组织、脑细胞，包括神经元、肝细胞、肝脏细胞、皮肤细胞，骨细胞或脊髓组织死亡的方法，包括向所述哺乳动物提供有效量的雷帕霉素。
9.权利要求8的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素。
10.权利要求8的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的酯、醚、肟、腙或羟胺。
11.权利要求10的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的42-酯或42醚。
12.权利要求11的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕雷素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的42-酯。
13.权利要求11的方法，其中所述的雷帕霉素是42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
14.一种在需要增强细胞再生的哺乳动物中增强细胞再生的方法，包括向所述的哺乳动物提供有效量的雷帕霉素。
15.权利要求14的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素。
16.权利要求14的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的酯、醚、肟、腙或羟胺。
17.权利要求16的方法，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的42-酯或42-醚。
18.权利要求17的方法，其中所述雷帕霉素是雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的42-酯。
19.权利要求17的方法，其中所述的雷帕霉素是42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
20.雷帕霉素在制备用于抑制在哺乳动物中在细胞再生后的细胞死亡药物中的用途。
21.雷帕霉素在制备用于抑制在哺乳动物中在细胞或组织的细胞再生后的胰腺贝塔细胞、血管组织、心脏组织、脑细胞，包括神经元、肝细胞、肝脏细胞、皮肤细胞、骨细胞或脊髓组织的细胞死亡的药物中的用途。
22.雷帕霉素在制备用于增强哺乳动物中的细胞再生的药物中的用途。
23.根据权利要求20到22中任意一项的用途，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素。
24.根据权利要求20到22中任意一项的用途，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的酯、醚、肟、腙或羟胺。
25.根据权利要求24的用途，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素的42-酯或42-醚。
26.根据权利要求25的用途，其中所述的雷帕霉素是雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的42-酯。
27.根据权利要求25的用途，其中所述的雷帕霉素是42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
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