CN103561791A - 涂覆有紫杉醇组合物的可扩张装置 - Google Patents
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Abstract
医疗装置可用于局部和部分治疗剂递送。这些治疗剂或化合物可减少生物体对将所述医疗装置引入所述生物体的反应。此外,所述治疗药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合,包括防止血栓形成。所述药物、药剂和/或化合物还可用于治疗特定疾病,包括2型糖尿病患者的再狭窄、易损斑块和动脉硬化症。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的治疗剂和/或治疗剂组合的局部和/或部分给药,更具体地讲,涉及用于局部和/或部分递送治疗剂和/或治疗剂组合的可扩张医疗装置。
背景技术
许多个体患有因灌注心脏以及其他主要器官的血管逐渐阻塞而引起的循环系统疾病。在这些个体中,更严重的血管阻塞往往导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。引起缺血性心脏病的主要原因是动脉粥样硬化病灶,其限制或阻碍冠状动脉血液流动。经皮冠状动脉腔内成形术是一种旨在增加动脉血流量的医疗程序。经皮冠状动脉腔内成形术是冠状动脉血管狭窄最主要的治疗方法。这种手术的应周越来越多,因为与冠状动脉旁路手术相比,其成功率相对较高,并且具有微创性。与经皮冠状动脉腔内成形术相关联的局限性是可能在术后立即出现的急性血管闭塞和术后逐渐发生的再狭窄。另外,再狭窄是接受过隐静脉旁路移植术的患者所经历的一种慢性疾病。急性闭塞的机理似乎涉及多种因素,并且可由血管反冲引起,进而导致动脉闭塞和/或血小板和血纤维蛋白沿新疏通的血管的受损段沉积。
经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄是由血管损伤引发的逐步发展的过程。多个过程包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移以及细胞外基质合成每个均会促进再狭窄过程。
在血管成形术和/或支架植入术过程中,当冠状动脉内球囊导管受压扩张时,血管壁内的平滑肌细胞和内皮细胞受到损害,引起血栓形成和炎症反应。由血小板、侵入性巨噬细胞和/或白细胞释放或直接由平滑肌细胞释放的细胞衍生生长因子(例如血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等)会在中膜平滑肌细胞内引起增殖和迁移反应。这些细胞会从收缩表型向合成表型变化,合成表型的特征在于只具有少数收缩丝束以及具有大量粗面内质网、高尔基体和游离核糖体。增殖/迁移通常在损伤后一至两天内开始,并且在此后数天达到顶峰(Campbell和Campbell,1987;Clowes和Schwartz,1985)。
子细胞迁移到动脉平滑肌内膜层并且继续增殖和分泌大量细胞外基质蛋白质。增殖、迁移和细胞外基质合成持续进行,直到受损内皮层被修复,此时内膜中的增殖减缓,这通常发生在损伤后7至14天内。新形成的组织称为新生内膜。随后3至6个月内发生的血管进一步狭窄主要是由负性或缩窄型重塑引起的。
在发生局部增殖和迁移的同时,炎性细胞附着到血管受损部位。在损伤后3至7天内,炎性细胞迁移到血管壁更深层。在采用球囊损伤或支架植入的动物模型中,炎性细胞可在血管损伤部位停留至少30天(Tanaka等人,1993;Edelman等人,1998)。因此,炎性细胞存在并可能促发急性阶段和慢性阶段的再狭窄。
与内吸性药物治疗不同,支架已经被证明可用于显著地减少再狭窄。典型地,支架为球囊扩张型带槽金属管(通常为,但不限于不锈钢),其在血管成形冠状动脉腔内扩张时,可通过刚性支架为动脉壁提供结构支承。这种支撑有助于使血管管腔保持畅通。在两个随机临床试验中,支架通过增大最小腔管直径和降低但不消除6个月的再狭窄发生率而增大了经皮冠状动脉腔内成形术后的血管成形成功率(Serruys等人,1994;Fischman等人,1994)。
另外,支架的肝素涂层似乎对于减少支架植入术后的亚急性血栓形成具有额外的有益效果(Serruys等人,1996)。因此,利用支架持续地机械扩张缩窄的冠状动脉经证明可以提供某种再狭窄预防手段,并且在支架上涂肝素的做法已经证明在受损组织部位进行局部药物递送可行并具有临床效果。然而,在某些情况下,将任何类型的可植入装置留在体内可能都是不可取的。
因此,需要一种用于预防和治疗引起内膜增厚的血管损伤的药物/药物组合和相关局部递送装置,这种内膜增厚可以是生物诱导的(例如动脉硬化症),也可以是机械诱导的(例如通过经皮冠状动脉腔内成形术)。
发明内容
可利用根据本发明的一种用于局部和/或部分递送雷帕霉素和/或紫杉醇制剂的装置来克服上述缺点。
医疗装置可用于局部和部分治疗剂递送。这些治疗剂或化合物可减少生物体对将医疗装置引入该生物体的反应。此外,这些治疗药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合,包括防止血栓形成。药物、药剂和/或化合物还可用于治疗特定疾病,包括2型糖尿病患者的再狭窄、易损斑块和动脉硬化症。
药物、药剂或化合物将取决于医疗装置的类型、对引入医疗装置的反应和/或寻求治疗的疾病。用于将药物、药剂或化合物固定至医疗装置的涂层或载体的类型也可能取决于多种因素,包括医疗装置的类型、药物、药剂或化合物的类型以及其释放速率。
本发明涉及可暂时设置在体内以递送治疗剂和/或治疗剂组合再将其移除的球囊或其他可膨胀或可扩张装置。治疗剂可包括各种雷帕霉素和/或紫杉醇制剂。这种类型的递送装置在可能不适合支架的脉管中(例如在周围血管系统的较大血管中)可能特别有利。
使用时,球囊或其他可膨胀或可扩张装置可涂覆有治疗剂的一种或多种液体制剂并被递送至治疗部位。这种膨胀或扩张动作会促使治疗剂进入周围组织。该装置可根据位置而保持在原位10秒至约5分钟的时间。如果用于心脏中,则相对于其他区域如腿部需要较短的持续时间。
根据第一方面,本发明涉及一种医疗装置。该医疗装置包括:可扩张构件,其具有用于插入血管的第一直径和用于与血管壁进行接触的第二直径;和紫杉醇的非水性制剂,所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物,所述非水性制剂固定到并干燥到可扩张构件的表面的至少一部分上,所述干燥的非水性制剂包含最多10微克/平方毫米可扩张构件表面积治疗剂量的范围的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量%的量的抗氧化剂、相对于紫杉醇的量介于0.05重量%至约20重量%之间药学上可接受的范围的成膜剂、和基本上无挥发性的非水性溶剂。
根据另一方面,本发明涉及一种紫杉醇的非水性制剂,所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物。该非水性制剂包含治疗剂量范围的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量%的量的抗氧化剂、和相对于紫杉醇的量介于0.05重量%至约20重量%之间药学上可接受的范围的成膜剂。
附图说明
下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明,通过这些说明,本发明的上述及其他特征和优点将显而易见。
图1为根据本发明的生物活性研究的结果的图示。
图2A和2B示出根据本发明的治疗剂的液体制剂中的PTCA球囊的浸涂方法。
图3为根据本发明的用于涂覆PTCA球囊的第一方法的示意图。
图4为根据本发明的用于涂覆PTCA球囊的第二方法的示意图。
图5为根据本发明的涂覆的PTCA球囊上的支架的示意图。
图6为30天的迟发管腔丢失的图示。
图7为30天随访的最小管腔直径的图示。
图8包括根据本发明的载玻片上的三个干燥的涂覆溶液的一系列图像。
图9包括根据本发明的载玻片上的不含PVP的涂覆溶液的前后图像。
图10包括根据本发明的载玻片上的含有1%的K30的涂覆溶液的前后图像。
图11包括根据本发明的载玻片上的含有1%的K90的涂覆溶液的前后图像。
图12包括根据本发明的球囊表面上的三个干燥的涂覆溶液的一系列图像。
图13包括根据本发明的浸水和磨擦后球囊表面上的三个干燥的涂覆溶液的一系列图像。
具体实施方式
本发明的药物/药物组合和递送装置可用于有效预防和治疗血管疾病,包括损伤引起的血管疾病。治疗血管疾病时使用的多种医疗装置最终可能会诱发进一步的并发症。例如,球囊血管成形术是一种用于增加动脉血流量的手术,并且也是治疗冠状动脉血管狭窄最主要的疗法。然而,该手术通常会对血管壁造成一定程度的损伤,因而有可能会在日后加重疾病。尽管其他手术和疾病可能引起类似损伤,本发明的示例性实施例将针对再狭窄和相关并发症的治疗进行描述。
虽然本发明的示例性实施例将结合经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄以及相关并发症进行描述,但应当指出的是,通过使用任意数量的医疗装置局部递送药物/药物组合,可以治疗多种病症或提升医疗装置的功能和/或延长其寿命。例如,白内障手术后植入的用来恢复视力的眼内镜片往往会引起二次白内障,因此疗效降低。二次白内障往往是镜片表面细胞过度生长的结果,并且可通过将一种或多种药物与装置结合来尽可能地最小化。常常由于装置内部、表面或周围的组织内生或蛋白质累积而失效的其他医疗装置例如脑积水分流装置、透析移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入去纤颤器也可受益于装置-药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装置在与适当的一种或多种药剂组合使用时也可表现出有益效果。例如,通过将整形外科装置与例如骨成形蛋白之类的药剂结合,整形外科装置和骨组织的整合可得到改善以增强植入装置的稳定性。类似地,利用该药物-装置组合方法,其他外科手术器械、缝合线、缝钉、吻合装置、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接剂和密封剂、组织支架、各种绷带、骨替代物、管腔内装置、以及血管支撑件也可为患者提供增强的有益效果。血管周缠绕物尤其有用,其可单独使用或与其他医疗装置一起使用。血管周缠绕物可为治疗部位提供额外的药物。基本上,任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合,这样会比单独使用装置或药物具有更好的疗效。
除了各种医疗装置外,这些装置上的涂层也可用来递送治疗剂和药物制剂,其中包括:抗增殖剂/抗有丝分裂剂,所述抗增殖剂/抗有丝分裂剂包括自然产物,例如长春花生物碱(即,长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即,依托泊苷,替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶,其使L-天冬酰胺系统性地代谢并且使不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞失活);抗血小板剂,例如G(GP)llb/llla抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂;抗增殖剂/抗有丝分裂烷基化剂,例如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其类似物、链脲霉素)、三氮烯类(达卡巴嗪(DTIC));抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢物,例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});铂配位复合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特;激素(即雌激素);抗凝结剂(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂);纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗;抗迁移剂;抗分泌剂(布雷菲德菌素);抗炎剂:例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非甾体类试剂(水杨酸衍生物,即阿司匹林;对氨基苯酚衍生物,即对乙酰氨基酚;吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠);免疫抑制剂:(环胞素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯);抗血小板药:血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻滞剂;一氧化氮供体;反义寡核苷酸以及它们的组合;细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂;类视黄醇;细胞周期蛋白/CDK抑制剂;HMG辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物);以及蛋白酶抑制剂。
如美国专利No.3,929,992中所公开,雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的三烯大环抗生素。已经发现的是,雷帕霉素除了其他功效之外还能在体内抑制血管平滑肌细胞增殖。因此,雷帕霉素可用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞,尤其在出现生物或机械作用导致的血管损伤后,或在哺乳动物倾向于受到这类血管损伤的情况下。雷帕霉素可抑制平滑肌细胞增殖,并且不影响血管壁的再内皮化。
血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖,而雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。据信,在细胞周期的G1晚期抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用机制。然而据了解,在全身给药的情况下,雷帕霉素还可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和排异反应抑制功能的基础。
雷帕霉素(可减小新内膜增生幅度并缩短其持续时间的已知抗增殖剂)的分子水平作用机制仍处于研究过程中。然而,已经知道,雷帕霉素进入细胞并与称为FKBP12的高亲和力胞质蛋白结合。雷帕霉素和FKPB12的复合物继而又结合到称为“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”或TOR的磷脂酰肌醇(P1)-3激酶上,并对其产生抑制作用。TOR是一种蛋白质激酶,在与平滑肌细胞和T淋巴细胞内的致有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起着关键的介导作用。这些事件包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1(一种重要的蛋白质翻译调节因子)的磷酸化。
已经认识到,雷帕霉素通过抑制新内膜增生而减少再狭窄。然而,有证据表明,雷帕霉素也可以抑制再狭窄的另一个主要方面,即负性重塑。重塑过程的机理尚不清楚,但随着时间推移,该过程会导致外弹性膜收缩和管腔面积缩小,对人类来说,这段时间通常为大约3至6个月。
在没有支架阻碍的情况下,负性或缩窄型血管重塑可通过血管造影术量化为病变处的直径狭窄百分比。如果消除了病变处的迟发管腔丢失,则可以推断负性重塑已经被抑制。另一种确定重塑程度的方法涉及使用血管内超声(IVUS)测量病变处外弹性膜的面积。血管内超声是一种可以对外弹性膜和血管腔进行成像的技术。支架近端和远端的外弹性膜在从术后时间点到4个月和12个月随访期间的变化可以反映重塑变化。
雷帕霉素对重塑起作用的证据来自有关雷帕霉素涂层支架的人体植入物研究,这类研究表明,病变处和支架处的再狭窄程度很低。病变处参数通常是在支架两侧(即近端和远端)约5mm处测得。由于这些区域不存在控制重塑的支架,而且仍受球囊扩张影响,因此可以推断雷帕霉素对血管重塑具有预防作用。
由支架的局部递送药物/药物组合具有下列优点:即,通过支架的支撑作用预防血管回缩和重塑并预防新内膜增生或再狭窄的多个因素,以及减少炎症和血栓形成。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如,通过局部递送而非全身给药可以达到药物、药剂或化合物的较高组织浓度。此外,利用局部递送而非全身给药可以在保持较高组织浓度的同时降低全身毒性。同样,从支架局部递送而非全身给药时,单次手术即可达到目的,因此可以提高患者的顺从性。药物、药剂和/或化合物组合治疗的另一个有益效果是可以减少每种治疗性药物、药剂或化合物的剂量,从而限制其毒性,同时又能达到减少再狭窄、炎症和血栓形成的目的。因此,基于支架的局部治疗是一种改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物治疗比(功效/毒性)的方法。
支架常常作为植入管腔内的管状结构用于减少阻塞。通常,支架是以非膨胀形式插入管腔内,然后再自发膨胀或在第二装置的辅助下就地膨胀。典型的膨胀方法通过使用导管安装的血管成形术球囊来实现,该球囊会在狭窄血管或身体通道内膨胀,以剪切和破坏与血管壁成分相关的阻塞物,并得到扩大的管腔。
下表1的数据显示,对于雷帕霉素治疗组来说,即使在第12个月,病变处的直径狭窄百分比仍保持较低水平。因此,这些结果为雷帕霉素能减少重塑的假设提供了支持。
表1.0
接受雷帕霉素涂层支架的患者在血管造影术中病变处的直径狭窄百分
比(%,均值±SD和“n=”)
支持雷帕霉素能减少负性重塑的假设的其他证据来自“第一次用于人体”临床计划中获得的血管内超声数据,如下表2所示。
表2.0
接受雷帕霉素涂层支架的患者的IVUS匹配数据
数据显示近端或远端区域血管面积几乎没有减少,这表明在用雷帕霉素涂层支架处理过的血管内负性重塑受到抑制。
除采用支架本身之外,还没有其他方案可以有效解决血管重塑问题。因此,雷帕霉素可以代表一种控制血管重塑现象的生物学方法。
可以假设的是,雷帕霉素以多种方式起到减少负性重塑的作用。通过对受损后血管壁内的成纤维细胞增殖进行特异性抑制,雷帕霉素可以减少血管疤痕组织的形成。雷帕霉素也可以影响与胶原形成或代谢有关的重要蛋白质的翻译。
雷帕霉素可通过支架递送以控制负性重塑。雷帕霉素也可以使用口服剂型或慢性可注射储库剂型或贴剂全身递送(雷帕霉素的递送时间为约7天至约45天),最终达到足以抑制负性重塑的血管组织水平。当在使用或不使用支架的择期血管成形术前几天给药时,这种治疗方法可用于减少或防止再狭窄。
从猪模型和兔模型获得的数据表明,通过使雷帕霉素在以(35-430μg/15-18mm冠状动脉支架)的范围内的剂量从不易蚀聚合物支架涂层向血管壁内释放,新内膜增生的峰值减少量为50%至55%,如下表3所示。这种减少作用(在约28-30天时达到最大)通常在猪模型中不会延续到第90-180天的范围内,如下表4所示。
表3.0
雷帕霉素涂层支架的动物研究。
数值为均值±均值标准误差
1支架命名:EVA/BMA1X、2X和3X分别表示大约500μg、1000μg和1500μg的总质量(聚合物+药物)。TC为30μg、100μg或300μg不含药物的BMA的顶涂层;两相;由100μg不含药物的BMA层分隔的EVA/BMA中的2x1X层雷帕霉素。2植入支架前的负荷剂量首先为0.5mg/kg/d×3d,然后为0.25mg/kg/d×14d。
*p<0.05(EVA/BMA对照组)。**p<005(金属);
#炎症得分:(0=基本上无内膜参与;1=<25%的内膜参与;2=≥25%的内膜参与;3=>50%的内膜参与)。
表4.0
使用雷帕霉素涂层支架180天的猪模型研究。
数值为均值±均值标准误差
与上述动物血管壁相比,雷帕霉素从不易蚀聚合物支架涂层向人体血管壁的释放在支架内新内膜增生减少幅度和持续时间方面均有更好的效果。
以新内膜减少幅度和持续时间为依据,在植入雷帕霉素涂层支架的人体(雷帕霉素剂量与上述动物模型研究相同,使用相同聚合物基质)中,显示出的新内膜增生的减少幅度远大于动物模型中观察到的减少幅度。人体对雷帕霉素的临床反应表明,支架内的新内膜增生基本上可以完全消除(基于血管造影术和血管内超声测量结果)。如下表5所示,这些结果可以持续至少一年。
表5.0
采用雷帕霉素涂层支架治疗的患者(N=45位患者)
QCA=量化冠状动脉造影
SD=标准偏差
IVUS=血管内超声
通过支架递送时,雷帕霉素会在人体内产生意想不到的有益效果,原因是它可以导致支架内新内膜增生大幅度减少,这种效果可持续至少一年。这种在人体内的有益效果的幅度和持续时间无法通过动物模型数据来预测。
这些结果可与多个因素有关。例如,雷帕霉素在人体内的效果更好是由于其对人体血管病变处病理生理异常的作用机制比对血管成形术动物模型的病理生理异常更加敏感。此外,将涂覆到支架上的药剂与控制药物释放的聚合物涂层结合对于药物的疗效很重要。
如上所述,血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖,而雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。此外,已经知道,全身给药时,雷帕霉素可以防止T细胞增殖和分化。同样可以确定的是,当通过支架以小剂量持续给药一段时间(约2至6周)后,雷帕霉素可以在血管壁内产生局部抗炎性作用。这种局部抗炎的有益效果是明显而意想不到的。与平滑肌抗增殖效果相结合,雷帕霉素的这种双重作用模式可能是其优异疗效的原因。
因此,由局部装置平台递送的雷帕霉素可通过结合抗炎与平滑肌抗增殖效果来减少新内膜增生。局部装置平台包括支架涂层、支架外皮、移植物和局部药物输液管、多孔或无孔球囊或用于就地或局部递送药物、药剂或化合物的任何其他合适的装置。例如,如随后所述,局部递送药物、药剂或化合物可直接通过球囊上的涂层来进行。
表6对支架递送的雷帕霉素与支架递送的地塞米松做了比较,表中所示实验数据可以证明雷帕霉素的抗炎效果。地塞米松是用作参考标准的一种强效甾族抗炎剂。虽然地塞米松能够减小炎症得分,但雷帕霉素在减少炎症得分方面的效果远远超过地塞米松。此外,与地塞米松不同,雷帕霉素可以显著减少新内膜增生。
表6.0
*=显著性水平P<0.05
据发现,雷帕霉素在通过支架递送时还可以降低血管组织内的细胞因子水平。数据显示,雷帕霉素能够非常有效地降低血管壁内的单核细胞趋化蛋白(MCP-1)水平。MCP-1是血管受损过程中形成的促炎/趋化细胞因子的例子。MCP-1的减少表明,雷帕霉素对于减少促炎介质的表达和促进经支架局部递送的雷帕霉素的抗炎作用具有有益效果。已经认识到,血管在受伤后发炎是促进新内膜增生的重要原因。
雷帕霉素可以表现出抑制血管内局部炎性事件的作用,据信,这可以解释雷帕霉素在抑制新内膜方面的意想不到的优异效果。
如上所述,雷帕霉素在不同层次上产生下列理想效果:防止T细胞增殖、抑制负性重塑、减少炎症和防止平滑肌细胞增殖。虽然这些功效的准确机制还不完全清楚,但可以对已证实的机制加以拓宽。
关于雷帕霉素的研究表明,通过阻断细胞周期防止平滑肌细胞增殖是一种减少新内膜增生的有效策略。已经发现,在接受用支架局部递送的雷帕霉素的患者中,迟发管腔丢失和新内膜斑块体积持续大幅减少。本发明的各个实施例拓宽了雷帕霉素的机制,以包括额外的方法来抑制细胞周期并减少新内膜增生,而不会产生毒性。
细胞周期是一系列严格控制的调节细胞复制过程的生化事件。受合适的生长因子刺激时,细胞会从细胞周期的G0(静止)期前进到G1期。与在其后的细胞周期(即S、G2或M期)发挥作用的治疗剂相比,在DNA复制(S期)之前的G1期有选择地抑制细胞周期,具有在保持抗增殖功效的同时保存细胞及其存活力的治疗优点。
因此,利用在细胞周期的G1期选择性地作用的细胞周期抑制剂,可以防止血管和身体其他管腔内的内膜增生。这些细胞周期G1期抑制剂可以是小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸或DNA序列。更具体地讲,这些药物或药剂包括与细胞周期在G1期的进展有关的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(具体地讲为cdk2和cdk4)的抑制剂。
在细胞周期的G1期选择性地发挥作用的药物、药剂或化合物的例子包括小分子,例如夫拉平度及其结构类似物,已发现,此类药物可通过拮抗细胞周期蛋白依赖性激酶在G1晚期抑制细胞周期。可以使用提升称为P27的内生性激酶抑制蛋白kip(有时称为P27kip1)的治疗剂,该治疗剂可以选择性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶。这包括阻断P27降解或促进细胞生成P27的小分子、肽和蛋白质,其中包括可转染基因以生成P27的基因载体。可以使用通过抑制蛋白激酶阻断细胞周期的星形孢菌素及相关小分子。也可以使用蛋白激酶抑制剂,包括酪氨酸激酶抑制剂,此类抑制剂选择性地抑制蛋白激酶,以拮抗多种生长因子(例如PDGF和FGF)在平滑肌内引起的信号转导。
本文所讨论的任何药物、药剂或化合物都可以全身服用(例如经口腔、静脉、肌肉、皮下、鼻孔或皮内),也可以局部服用(例如通过支架涂层、支架包覆层、局部递送导管或球囊)。此外,上述药物或药剂可以被配制成速释或缓释,以使药物或药剂在3天至8周的时间内与靶组织保持接触。
如上所述,雷帕霉素和FKPB12的复合物结合到称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白或TOR的磷脂酰肌醇(PI)-3激酶上,并对其产生抑制作用。能够起到活性部位抑制剂或别构调节剂(即能进行别构调节的间接抑制剂)作用的TOR催化活性拮抗剂效果与雷帕霉素相似,但不需要FKBP12。TOR直接抑制剂的潜在优势包括能更好地渗透组织和具有更好的物理/化学稳定性。此外,其他潜在优势包括更大的可选择性和作用特异性,原因是拮抗剂可以特异性地作用于不同组织内众多TOR亚型中的某一种,同时,潜在的不同下游效应可提高药物的效果和/或安全性。
抑制剂可以是有机小分子(近似分子量1000),可以是合成或天然衍生产物。渥曼青霉素可以作为抑制这类蛋白质功能的药剂。抑制剂也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制剂可以全身服用(经口腔、静脉、肌肉、皮下、鼻孔或皮内)或局部服用(通过支架涂层、支架包覆层、局部药物递送导管)。例如,抑制剂可以从不易蚀聚合物支架涂层向人血管壁内释放。此外,抑制剂可以被配制成速释或缓释,以使雷帕霉素或其他药物、药剂或化合物在3天至8周的时间内与靶组织保持接触。
如上所述,冠状动脉支架植入结合球囊血管成形术对于治疗急性血管闭塞十分有效,并可降低再狭窄风险。血管内超声研究(Mintz等人,1996)表明,冠状动脉支架术可有效防止血管收缩,并且大多数支架植入后的迟发管腔丢失是由于斑块生长导致,很可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架术后迟发管腔丢失的发生率几乎是常规球囊血管成形术后观察到的发生率的两倍。常规球囊血管成形术与经由球囊的药物递送不同,因为球囊不会施加药物。因此,由于支架可预防至少一部分再狭窄过程,具有下列功效的药物、药剂或化合物与支架的组合可以提供最有效的血管成形术后再狭窄疗法:防止炎症和增殖或通过多种机制防止增殖。
此外,补充胰岛素的糖尿病患者如果安装雷帕霉素洗脱血管装置(例如支架),其再狭窄发生率可能会比非糖尿病患者或未补充胰岛素的糖尿病患者高。因此,药物组合可能是有益的。
本文所使用的雷帕霉素包括:雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的缀合物以及与雷帕霉素具有相同药理学性质(包括抑制TOR)的其他亲免疫因子。
虽然雷帕霉素的抗增殖功效可通过内吸性使用实现,但通过局部递送该化合物可以获得更好的结果。基本上,雷帕霉素作用于邻近该化合物的组织,并且随着与递送装置距离的增加药效不断降低。为了利用这种效果,人们希望雷帕霉素直接与管腔壁接触。
如本文所述,除了通过可植入医疗装置递送之外,经由装置局部或部分递送某些药物、药剂和/或化合物也有许多优点。然而,药物、药剂和/或化合物的功效可在某种程度上取决于其制剂。递送模式可决定药物的制剂。因此,不同递送装置可采用不同制剂。如上所述,药物可通过支架递送;然而,在随后详细描述的其他实施例中,可采用任何数量的装置。
在不采用大量表面活性剂、共溶剂等的情况下,形成水不溶性和亲脂性(对脂质具有亲和力和/或倾向于与脂质结合)药物(例如雷帕霉素和/或紫杉醇)的水溶液剂型通常是很困难的。通常,这些赋形剂(用作载体的惰性物质)例如吐温20和80、Cremophor和聚乙二醇(PEG)以不同程度的毒性到达周围组织。因此,需最小化有机共溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的使用以降低溶剂的毒性。基本上,水不溶性药物的液体制剂的关键在于找到赋形剂和共溶剂的良好组合以及添加剂在最终剂型中的最佳范围以平衡药物溶解度的改善和所需的安全边际。
如最近的药物洗脱支架(例如和药物洗脱支架)的临床试验的显著结果表明,从支架涂层释放的强效抗炎和抗肿瘤剂的延长的局部高浓度和组织保持性可基本上消除血管成形术后的新内膜生长。与裸金属支架相比,由支架释放的雷帕霉素对支架植入术后的再狭窄始终表现出优越的功效。然而,也存在用于局部递送或部分递送的非支架方法可能是有利的临床情况,包括分叉的结点、小动脉以及预先植入的支架的再狭窄。因此,可能需要仅需局部或部分沉积的强效治疗剂,并且该药物主要通过其良好的亲脂性和较长的组织保持性来发挥其药理功能。
相比于全身递送的药剂或经由可植入医疗装置递送的药剂,强效治疗剂(例如雷帕霉素)的局部或部分递送溶液具有许多优点。例如,可通过使药物直接沉积在动脉壁中获得较高的组织浓度。根椐沉积位置,可实现与通过药物洗脱支架所得药物浓度分布不同的药物浓度分布。此外,利用局部或部分递送溶液,则无需诸如支架的永久性植入装置,从而消除了与之相关的潜在副作用,例如炎性反应和长期组织损伤。然而,重要的是应注意,局部或部分递送溶液可结合药物洗脱支架或其他涂覆的可植入医疗装置使用。溶液或液体制剂的另一个优点在于在液体制剂中调整赋形剂会易于改变药物分布和保持特征。此外,可恰好在通过预包装的多室注射装置进行注射之前混合液体制剂,以提高剂型的储存寿命和储藏期限。
开发了一系列液体制剂用于通过渗液球囊(weeping balloon)和导管注射针来局部或部分递送水不溶性化合物,例如西罗莫司及其类似物(包括CCI-779、ABT-578和依维莫司)。西罗莫司及其类似物为雷帕霉素。这些液体制剂将药理活性但水不溶性化合物的表观溶解度增加了2至4个数量级(与这些化合物在水中的溶解度极限相比)。这些液体制剂依靠使用很少量的有机溶剂例如乙醇以及较大量的安全两亲(属于或涉及具有连接到非极性、水不溶性水合链的极性、水溶性基团的分子)赋形剂例如聚乙二醇(PEG200、PEG400)和维生素E TPGS来提高化合物的溶解度。高水不溶性化合物的这些液体制剂在室温下稳定且易流动。某些赋形剂(例如维生素E TPGS和BHT)可用于通过其抗氧化性质来提高西罗莫司化合物的贮存稳定性。
如下所示的表7汇总了四种不同液体制剂的赋形剂、共溶剂和药物的浓度。每种组分的浓度均由液相色谱确定并表示为体积重量数。从表7中可以看出,采用2%的乙醇浓度、25%的水浓度和75%的PEG200浓度得到西罗莫司浓度为4mg/ml。
表7
制剂B1 | 制剂A1 | |
西罗莫司浓度(mg/mL) | 1.79 | 1.0 |
EtOH浓度(%) | 3.83 | 2 |
H2O浓度(%) | 7.7 | 25 |
PEG200浓度(%) | 88.5 | 73 |
制剂B1 | 制剂A1 | |
西罗莫司浓度(mg/mL) | 2.0 | 4 |
EtOH浓度(%) | 2.0 | 2.0 |
H2O浓度(%) | 25 | 25 |
PEG200浓度(%) | 75 | 75 |
如上所述,可将PEG200用作赋形剂并将乙醇和水用作共溶剂来获得包含4mg/ml西罗莫司的液体制剂。西罗莫司的这种浓度是西罗莫司在水中的溶解度的约四百至约一千倍。添加有效共溶剂PEG200可确保高浓度的西罗莫司直到用水稀释5至10倍才开始从溶液中析出。需要高浓度的西罗莫司以在其递送至部位之后保持有效和较高局部浓度的西罗莫司。液体制剂在室温下易流动并且与多个递送装置兼容。具体地讲,在猪类研究中,这些制剂中的每一种均通过以下导管成功注射,得自佛罗里达州迈阿密的Cordis公司(Cordis Corporation,Miami,F1orida)以商标名称CRESCENDOTM命名的输液导管(如随后更详细地描述)和得自加利福尼亚州圣莱安德罗的EndoBionics公司(EndoBionics,Inc.,San Leandros,Califomia)的EndoBionics Micro SyringeTM输液导管(如上文更详细地描述)。
西罗莫司的另一种液体制剂包含水和乙醇作为共溶剂以及维生素ETPGS作为赋形剂。该液体制剂采用以下方法获得。将200毫克西罗莫司和2克乙醇添加至预称重的20毫升闪烁小瓶。将该小瓶涡旋和超声处理,直至西罗莫司完全溶解。然后将大约600毫克的维生素E TPGS添加至乙醇和西罗莫司的溶液中。再次涡旋该小瓶,直至获得透明的淡黄色溶液。然后使用氮气将该小瓶中乙醇的量减少至大约229毫克。在单独的小瓶中,将300毫克维生素E TPGS溶解在11毫升纯化水中,同时进行涡旋。然后将维生素E TPGS和水的溶液添加至含有西罗莫司、维生素E TPGS和乙醇的第一小瓶中。然后剧烈涡旋第一小瓶并持续三分钟。所得西罗莫司溶液为透明的且顶部有泡沫。在室温下静置后,泡沫逐渐消失。西罗莫司的HPLC分析表明最终溶液中西罗莫司浓度为15mg/ml。最终溶液的乙醇浓度小于2%,如上所述,这对将乙醇保持为非活性成分是很重要的。因此,将维生素ETPGS用作赋形剂而非PEG导致最终制剂中具有较高浓度的西罗莫司。
如下所示的表8汇总了采用不同比率的乙醇、维生素E TPGS和水的西罗莫司的多种水性制剂的组成和目测结果。采用与上文所述大致相同的工序产生了由表8中所含数据表示的溶液,不同的是西罗莫司与维生素E TPGS的比率不同。
表8
除5号以外的所有上述制剂在室温和冷藏条件下仍为稳定溶液。表8中的结果表明维生素E TPGS可在宽泛的浓度范围内使用,以增加西罗莫司在水溶液中的溶解度。
CCI-779的水性制剂为西罗莫司类似物,其采用乙醇、维生素E TPGS和水制备。该液体制剂在与如上所述相类似的条件下制备。由于其在乙醇中具有较好的溶解度,与2克西罗莫司相比,仅使用0.8克乙醇来溶解200毫克CCI-779。在乙醇的量减少至大约230毫克之后,将11毫升包含300毫克维生素E TPGS的纯化水添加至装有乙醇和CCI-779的小瓶中。将混合的溶液涡旋三分钟并产生透明溶液。CCI-779的HPLC分析表明CCI-779在最终溶液中的浓度为15mg/ml。乙醇在最终溶液中的浓度小于2%。因此,以上结果与西罗莫司所获得的结果大致相同。
如上所述,可采用多种基于导管的递送系统来递送上述液体制剂。一种此类基于导管的系统为CRESCENDOTM输液导管。CRESCENDOTM输液导管指示用于将溶液例如肝素化盐水和血栓溶解剂选择性地递送至冠状动脉脉管。该输液导管还可用于递送本文所述的液体制剂(包括西罗莫司的液体溶液)。输液区包括由两个可膨胀球囊构成的区域,这些球囊在导管的远端具有多个孔。输液区与管腔是连续的,该管腔延伸穿过导管并终止于近端毂中的鲁尔口(Luer port)。输注溶液通过输液口进行手动注射来完成。导管还包括导丝管腔和射线不可透标记带,该标记带设置在输液区中央以标记其在荧光检查中的相对位置。
较大量的安全两亲赋形剂(例如维生素E TPGS、PEG200和PEG400)可单独或组合使用,以提高药物在制剂制备期间的溶解度和稳定性。维生素E TPGS还可在部署医疗装置并与血管组织接触期间提高向局部组织中的药物转移。药物从外表面的转移增强和药物随后沉积在局部组织中提供了长期的药效和积极的功效,例如血管成形术或支架植入术后新内膜形成减少。除了提高水不溶性药物在制剂制备期间的溶解度之外,这些赋形剂还可在水基本上变干时有助于在装置表面上形成非结晶药物制剂,并且在与局部组织接触时有利于药物制剂与医疗装置的涂层快速脱离。
独立地,开发了一系列水性可注射制剂用于局部或部分递送治疗冠状动脉病的紫杉烷。紫杉烷包括紫杉醇和多西紫杉醇。在本发明的一个优选实施例中,治疗剂为紫杉醇,其为通过结合至微管蛋白形成异常有丝分裂纺锤体来破坏微管形成的化合物。简而言之,紫杉醇为高度衍生的双萜(Wani等人,J.Am.Chem.Soc.(《美国化学学会志》)93:2325,1971),其已得自短叶红豆杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))的收获的干燥树皮以及太平洋紫杉的安德氏紫杉霉(Taxomyces Andreanae)和内生真菌(Endophytic Fungus)(Stierle等人,Science(《科学》)60:214-216,-1993)。“紫杉醇”(在本文中应当理解为包括前药、类似物和衍生物,例如TAXOL.RTM.、TAXOTERE.RTM.、多西紫杉醇、紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3′N-去苯甲酰-3′N-t-丁氧基羰基类似物)可易于采用本领域的技术人员已知的技术来制备(参见例如Schiff等人,Nature(《自然》)277:665-667,1979;Long和Fairchild,Cancer Research(《癌症研究》)54:4355-4361,1994;Ringel和Horwitz,J.Natl.Cancer Inst.(《国立癌症研究所杂志》)83(4):288-291,1991;Pazdur等人,Cancer Treat.Rev.(《癌症治疗综述》)19(4):351-386,1993;WO94/07882;WO94/07881;WO94/07880;WO94/07876;WO93/23555;WO93/10076;WO94/00156;WO93/24476;EP590267;WO94/20089;美国专利No.5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5,202,448;5,200,534;5,229,529;5,254,580;5,412,092;5,395,850;5,380,751;5,350,866;4,857,653;5,272,171;5,411,984;5,248,796;5,248,796;5,422,364;5,300,638;5,294,637;5,362,831;5,440,056;4,814,470;5,278,324;5,352,805;5,411,984;5,059,699;4,942,184;Tetrahedron Letters(《四面体快报》)35(52):9709-9712,1994;J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)35:4230-4237,1992;J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)34:992-998,1991;J.Natural Prod.(《天然产物杂志》)57(10):1404-1410,1994;J.Natural Prod.(《天然产物杂志》)57(11):1580-1583,1994;J.Am.Chem.Soc.(《美国化学学会志》)110:6558-6560,1988),或者得自多种商业来源,包括例如密苏里州圣路易斯的西格玛化工有限公司(SigmaChemical Co.,St.Louis,Mo.)(T7402--来自短叶红豆杉)。
此类紫杉醇衍生物或类似物的代表性例子包括7-脱氧-多西紫杉醇、7,8-环丙紫杉烷、N-取代的2-氮杂环丁酮、6,7-环氧紫杉醇、6,7-改性紫杉醇、10-去乙酰氧紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇(来自10-去乙酰浆果赤霉素III)、紫杉醇的磷酰氧基和碳酸酯衍生物、紫杉醇2′,7-二(1,2-苯二羧酸钠、10-去乙酰氧基-11,12-二氢紫杉醇-10,12(18)-二烯衍生物、10-去乙酰氧基紫杉醇、前体紫杉醇(2′-和/或7-O-酯衍生物)、(2′-和/或7-O-碳酸酯衍生物)、紫杉醇侧链的不对称合成、氟代紫杉醇、9-脱氧代紫杉烷、(13-乙酰-9-脱氧代浆果赤霉素III、9-脱氧代紫杉醇、7-脱氧-9-脱氧代紫杉醇、10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧代紫杉醇、含有氢或乙酰基和羟基及叔丁氧羰基氨基的衍生物、磺化2′-丙烯酰紫杉醇和磺化2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物、琥珀酰紫杉醇、2′-γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯、2′-乙酰紫杉醇、7-乙酰紫杉醇、7-甘氨酸氨基甲酸紫杉醇、2′-OH-7-PEG(5000)-氨基甲酸紫杉醇、2′-苯甲酰基和2′,7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物、其它前药(2′-乙酰紫杉醇;2′,7-二乙酰基紫杉醇;2′琥珀酰紫杉醇;2′-(β-丙氨酰)紫杉醇);2′γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯;2′-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物;2′-戊二酰紫杉醇;2′-(N,-N-二甲基甘氨酰)紫杉醇;2′-(2-(N,-N-二甲氨基)丙酰)紫杉醇;2′邻羧酸苯甲酰紫杉醇;紫杉醇的2′脂族羧酸衍生物;前药{2′-(N,-N-二乙氨基丙酰)紫杉醇、2′(N,-N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、7(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、2′,7-二-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、7(N,N-二乙氨基丙酰)紫杉醇、2′,7-二(N,N-二乙氨基丙酰)紫杉醇、2′-(L-甘氨酰)紫杉醇、7-(L-甘氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-甘氨酰)紫杉醇、2′-(L-丙氨酰)紫杉醇、7-(L-丙氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-丙氨酰)紫杉醇、2′-(L-亮氨酰)紫杉醇、7-(L-亮氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-亮氨酰)紫杉醇、2′-(L-异亮氨酰)紫杉醇、7-(L-异亮氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇、2′-(L-缬氨酰)紫杉醇、7-(L-缬氨酰)紫杉醇、2′7-二(L-缬氨酰)紫杉醇、2′-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇、7-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-苯基丙氨酰)紫杉醇、2′-(L-脯氨酰)紫杉醇、7-(L-脯氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-脯氨酰)紫杉醇、2′-(L-赖氨酰)紫杉醇、7-(L-赖氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-赖氨酰)紫杉醇、2′-(L-谷氨酰)紫杉醇、7-(L-谷氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-谷氨酰)紫杉醇、2′-(L-精氨酰)紫杉醇、7-(L-精氨酰)紫杉醇、2′,7-二(L-精氨酰)紫杉醇}、含有改性苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物、紫杉特尔(taxotere)、(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇、和紫杉烷(例如,浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-去乙酰浆果赤霉素III、短叶苏木醇、云南紫杉素和紫杉素)。
如上所述,在不采用大量表面活性剂、共溶剂等的情况下,形成水不溶性和亲脂性药物(例如紫杉醇,包括类似物和衍生物)的水溶液制剂通常是很困难的。通常,赋形剂例如吐温20、吐温80、cremaphor和聚乙二醇相对于周围组织具有不同程度的毒性。因此,需最小化这些药剂和有机共溶剂(例如DMSO、NMP和乙醇)的使用以降低溶液相对于周围组织的毒性。基本上,水不溶性化合物的可成功注射制剂的关键在于找到赋形剂和共溶剂的良好组合或平衡以及添加剂在最终剂型中的最佳范围以平衡药物溶解度的改善和所需的安全边际。
本文所公开的紫杉醇的一系列水性可注射制剂用于通过如本文所述的渗液球囊、导管注射针和其他基于导管的递送系统进行局部或部分递送。此类可注射制剂使通过基于导管的装置递送药物活性但水不溶性化合物成为可能。可注射制剂按照剂量可为水溶液或悬浮液。在这些制剂中,与化合物在水中的溶解度极限相比,药物的溶解度可增加若干数量级。
这些可注射制剂依靠使用很少量的有机溶剂例如乙醇(通常小于2%)以及较大量的安全两亲赋形剂例如PEG200、PEG400和维生素E TPGS来提高药物的溶解度。高水不溶性化合物的这些可注射制剂在室温下稳定且易流动。包括维生素E、维生素E TPGS和BHT在内的某些赋形剂也可用于通过其抗氧化性质来提高紫杉醇或其他紫杉烷化合物的贮存稳定性,如本文更充分地描述。另一方面,可采用类似的溶解度增强剂获得较高的药物浓度来形成水不溶性化合物的稳定悬浮液或乳液以供局部或部分注射。可调节这些悬浮液或乳液的pH值以提高制剂的稳定性。与溶液制剂相比,这些悬浮液制剂更可能在注射部位保持更持久地释放药物。
如下所示的表9汇总了采用乙醇、PEG400和水的组合的紫杉醇的多种可注射液体制剂。具体地讲,制备表9中示出的制剂,并且分析其各种组分的浓度。这些浓度由液相色谱确定并表示为体积重量数。乙醇的浓度优选地为2%或更小,以避免乙醇成为制剂中的活性成分。通过使紫杉醇的浓度为0.5mg/ml并使PEG400浓度为50%,最终溶液具有中等粘度。较高浓度的PEG400和紫杉醇会产生更粘稠的溶液。当紫杉醇的浓度大于1mg/ml并且溶液用纯水稀释时,紫杉醇从溶液中析出。这些制剂中的每一种均可通过Cordis CRESCENDOTM输液导管和EndoBionics Micro SyringeTM输液导管成功注射。
表9
紫杉醇的另一种水性液体或可注射制剂采用乙醇、PEG400和水以及乙醇、维生素E TPGS、PEG400和水来制备。在制备第一制剂时,将100mg紫杉醇添加至预称重的20ml闪烁小瓶中的400μl乙醇中。将紫杉醇和乙醇的混合物涡旋并在60℃浴中加热10分钟。一旦药物完全溶解,然后就添加20ml PEG400以得到最终紫杉醇浓度5mg/ml。该溶液保持透明。在单独的实验中,将含有维生素E TPGS的一系列20ml闪烁小瓶在50℃水浴中加热或温热10分钟。同时,也将蒸馏水在50℃水浴中温热。一旦每个小瓶中的维生素E TPGS熔融,就将蒸馏水添加至维生素E TPGS小瓶中并涡旋1分钟,并使其在水浴中静置2小时。维生素E TPGS在水中的最终浓度为1%、5%和15%。然后将本文所述的紫杉醇储液(5mg/ml)与维生素ETPGS溶液混合以制备最终紫杉醇制剂。结果在下文给出的表10中列出。在一个优选的实施例中,溶液包含1.25mg/ml紫杉醇、3.75%维生素ETPGS、0.5%乙醇和25%PEG400。该溶液是透明的并具有低粘度,因此可通过基于导管的系统使用。
表10
紫杉醇的其他水性制剂采用乙醇、维生素E TPGS和水以不同比率制成。这些制剂采用与上文所述相同的工序制成,不同的是PEG400从制剂中省去。最终溶液的组成和观察结果在下文给出的表11中示出。在混合和涡旋时,表11中示出的所有制剂均为透明溶液。一旦溶液的温度逐渐冷却至室温,除选自组号1之外的所有制剂就成为紫杉醇和维生素E TPGS的浑浊悬浮液。
表11
这种可注射紫杉醇悬浮液的实用性在于其可通过EndoBionics MicroSyringeTM输液导管注射并可能从注射部位更持久地释放紫杉醇。在沉淀的维生素E TPGS的存在下,紫杉醇的毒性也可能降低。也可将其他赋形剂例如另外的抗氧化剂和稳定剂添加至制剂,以在不显著改变制剂性质的情况下增加储藏期限。
从上述数据中可以看出,制备的紫杉醇的实际水性液体制剂最多2.5mg/ml,其为紫杉醇在水中的溶解度的约1000倍。添加有效共溶剂PEG200/PEG400可防止如此高浓度的紫杉醇从溶液中析出,直到稀释5至10倍时。优选如此高的浓度,以便在以小注射量递送至局部部位之后可保持有效和较高局部浓度的紫杉醇。溶液制剂在室温下易流动,并且如本文所示,与任何数量的基于导管的递送系统兼容。可通过改变PEG和维生素E TPGS的混合比例来调节可注射制剂的粘度。另外,在不显著影响最终注射溶液的粘度的情况下,可包括另外的赋形剂。粘度为使注射部位处动脉壁的潜在损伤最小化的关键。
重要的是应注意,可注射制剂的概念可针对其他紫杉烷化合物。例如,可使用所公开的药剂和方法配制任何紫杉醇类似物。根椐化合物的水溶性,可选择各种安全的溶剂和赋形剂选择和量(例如丙酮、环糊精)来优化制剂。抗氧化化合物例如维生素E混合物、维生素E TPGS和BHT可用于增加液体制剂的贮存稳定性。大量制剂赋形剂例如甘露糖醇、蔗糖、海藻糖(trehelose)可用于产生稳定的冻干制剂。可调节大量两亲化合物例如维生素E TPGS以调节药物在局部递送后的组织扩散和保持。
除了输液导管外,高水不溶性化合物的这些液体制剂也是稳定的并且还可用于涂覆诸如PTCA球囊的医疗装置的外表面。
另一方面,可采用类似的溶解度增强剂获得高于上述制剂的药物浓度来形成水不溶性化合物的稳定溶液、悬浮液或乳液以涂覆医疗装置的外表面。可调节这些悬浮液或乳液的pH值以提高药物制剂的稳定性。
可通过改变PEG和维生素E TPGS的混合比例来调节液体制剂的粘度。另外,在不显著影响最终涂覆溶液的粘度但提高药物在制剂和涂层中的稳定性的情况下,可包括另外的赋形剂。
尽管本文主要阐述抗再狭窄药剂,但本发明也可用于单独递送其它药剂或递送其它药剂与抗再狭窄药剂的组合。可通过主要经腔内、主要经腔壁或主要经这两种方式传递且可单独或组合递送的用于本发明的一些治疗药剂包括(但不限于):抗增殖药、抗凝血酶、免疫抑制剂(包括西罗莫司)、抗脂剂、抗炎剂、抗肿瘤药、抗血小板药、血管生成剂、抗血管生成剂、维生素、抗有丝分裂剂、金属蛋白酶抑制剂、NO供体、雌二醇、抗硬化剂和血管活性剂、内皮生长因子、雌激素、β-阻滞剂、AZ阻滞剂、激素、他汀类药物、胰岛素生长因子、抗氧化剂、膜稳定剂、钙拮抗剂、类视黄醇、比伐卢定、苯妥帝尔(phenoxodiol)、依托泊苷、噻氯匹啶、双嘧达莫和曲匹地尔,这些药剂单独使用或与本文所提及的任何治疗剂组合使用。治疗药剂还包括:肽、脂蛋白、多肽、编码多肽的聚核苷酸、脂质、蛋白质-药物、蛋白质缀合物药物、酶、寡核苷酸及其衍生物、核糖酶、其它遗传物质、细胞、反义引物、寡核苷酸、单克隆抗体、血小板、阮病毒、病毒、细菌和真核细胞(例如,内皮细胞、干细胞)、ACE抑制剂、单核细胞/巨噬细胞或脉管平滑肌细胞,这些仅仅是其中的一些例子。所述治疗剂还可以是在施用给宿主时可代谢成所需药物的前药。此外,治疗药剂还可在掺入治疗层之前预先配制成微胶囊、微球、微泡、脂质体、类脂质体、乳液、分散体等等。治疗药剂还可以是可通过某些其他形式的能量(例如,光或超声能量)或通过其他可全身给药的其它循环分子来激活的放射性同位素或试剂。治疗剂可行使多种功能,包括调节血管生成、再狭窄、细胞增殖、血栓形成、血小板凝聚、凝块及血管舒张。
抗炎剂包括(但不限于):非甾体抗炎剂(NSAID),例如,芳基乙酸衍生物,如双氯芬酸;芳基丙酸衍生物,如萘普生;和水杨酸衍生物,如二氟苯水杨酸。抗炎剂还包括糖皮质激素(类固醇),例如地塞米松、阿司匹林、泼尼松龙和曲安西龙、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特以及非甾体抗炎剂。抗炎剂可与抗增殖剂联合使用以减缓组织与抗增殖剂的反应。
药剂还可包括抗淋巴细胞剂;抗巨噬细胞物质;免疫调节剂;环氧合酶抑制剂;抗氧化剂;降胆固醇药;他汀类药物和血管紧张素转化酶(ACE);纤溶剂;内源性凝血连锁的抑制剂;抗高脂蛋白血药;及抗血小板剂;抗代谢药,例如,2-氯脱氧腺苷(2-CdA或克拉屈滨);免疫抑制剂,包括,西罗莫司、依维莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌;抗白细胞剂,例如,2-CdA、IL-1抑制剂、抗CD116/CD18单克隆抗体、针对VCAM或ICAM的单克隆抗体、锌原卟啉;抗巨噬细胞物质,例如,可升高NO的药物;针对胰岛素的细胞敏化剂,包括格列酮;高密度脂蛋白(HDL)及衍生物;以及HDL的合成复制物,例如,立普妥、洛维他汀、普拉那他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀以及斯达汀衍生物;血管扩张剂,例如,腺苷和双嘧达莫;一氧化氮供体;前列腺素以及它们的衍生物;抗TNF化合物;高血压药物,包括β-阻滞剂、ACE抑制剂和钙通道阻滞剂;血管活性物质,包括血管活性肠多肽(VIP);胰岛素;针对胰岛素的细胞敏化剂,包括格列酮、P par激动剂和二甲双胍;蛋白激酶;反义寡核苷酸,包括reste正NG;抗血小板剂,包括替罗非班、依非巴肽和阿昔单抗;心脏保护剂,包括VIP、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、apoA-Imilano、氨氯地平、尼可地尔、西洛他松和噻吩并吡啶;环氧合酶抑制剂,包括COX-1和COX-2抑制剂;以及增加糖分解代谢的抑制剂,包括奥帕曲拉。可用于治疗炎症的其它药物包括降脂剂、雌激素和孕激素、内皮素受体激动剂以及白介素-6拮抗剂和脂联素。
还可使用基于基因疗法的方法与可扩张医疗装置结合来递送药剂。基因疗法指将外源基因递送至细胞或组织,由此致使靶细胞表达外源基因产物。基因通常通过机械方法或载体介导方法来递送。
可将本文所述的一些药剂与保持药剂活性的添加剂组合。例如,可使用包括表面活性剂、抗酸剂、抗氧化剂和去垢剂在内的添加剂来将蛋白质药物的变性和聚集作用降到最低。可使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂。非离子赋形剂的例子包括(但不限于):糖类,其包括山梨糖醇、蔗糖、海藻糖;葡聚糖类,其包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙氨基乙基(DEAE)葡聚糖;糖类衍生物,其包括D-氨基葡萄糖酸和D-葡萄糖二乙基缩硫醛;合成聚醚,其包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);羧酸,其包括D-乳酸、乙醇酸和丙酸;对疏水性界面具有亲和力的表面活性剂,包括正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正辛基-β-D-葡糖苷、PEO-脂肪酸酯(例如,硬脂酸酯(myrj59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯(例如,吐温80,PEO-20脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,SPAN60、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯;甘油基脂肪酸酯(例如,甘油单硬脂酸酯)、PEO-烃-醚(例如,PEO-10油基醚);曲通X-100;及芦布若尔。离子洗涤剂的例子包括(但不限于):脂肪酸盐,其包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌;磷脂,包括卵磷脂和磷脂酰胆碱;(PC)CM-PEG;胆酸;十二烷基硫酸钠(SDS);多库酯(AOT);以及牛黄胆酸。
尽管抗氧化剂可与任何数量的药物(包括本文所述的所有药物)一起使用,但本发明的示例性实施例针对雷帕霉素并且更具体地针对包含雷帕霉素的药物洗脱可植入医疗装置进行描述。如上文简要阐述,分子或分子的特定部分可对氧化特别敏感。在雷帕霉素中,分子的缀合三烯部分特别容易氧化。基本上,氧使缀合三烯部分的碳链断裂并且雷帕霉素的生物活性降低。此外,氧化过程常见的是,药物分解成一个或多个不同的化合物。因此,将抗氧化剂与雷帕霉素混合或共混合可能是特别有利的。具体地讲,为了得到最好的结果,重要的是将抗氧化剂与药物在尽可能最大的程度上共混合。更重要的是,将抗氧化剂的物理位置靠近药物设置是成功的关键。抗氧化剂优选地能够自由地与氧结合,以使得氧不会使上述部分分解并最终使药物降解。假定雷帕霉素可掺入到聚合物涂层或基质中,特别重要的是抗氧化剂可保持靠近药物而非聚合物。影响这种情况的因素包括聚合物基质的组分、药物以及将聚合物/药物涂层施加至可植入医疗装置的方式。因此,为了得到所需结果,选择合适的抗氧化剂、将所有元素混合的过程和施加混合物优选地经调整以适合特定应用。
测试多种抗氧化剂以确定其在防止雷帕霉素或更具体地讲西罗莫司降解方面的功效。进行筛选实验以评估各种抗氧化剂在含有西罗莫司的四氢呋喃(THF)溶液中的溶解度以及防止单独地和底层聚合物基质中的西罗莫司氧化所需的抗氧化剂的百分比。THF为可溶解西罗莫司的溶剂。重要的是应注意,可采用其他溶剂。采用了两组对照。对照#1包含不含抗氧化剂的THF与西罗莫司和/或聚合物的溶液,对照#2包含THF与西罗莫司和/或聚合物的溶液,其中THF含有来自THF供货商的标示量(label claim)为250ppm的BHT作为稳定剂。换句话讲,BHT为THF溶剂的添加组分以防止该溶剂氧化。如下所示的表12为各种混合物的基质。所有百分比均以重量/体积给出。
表12
如下所示的表13鉴定要评估的样品。所有百分比均以重量/体积给出。表13中的样品不含聚合物。同样如下所示的表14鉴定要评估的样品,其中溶液现包含聚合物(包括PBMA和PEVA)。
表13:仅含西罗莫司、不含聚合物的溶液
样品ID# | 实际%抗氧化剂 |
AA1A | 0.026抗坏血酸 |
AA2A | 0.50抗坏血酸 |
AP1A | 0.01抗坏血酸棕榈酸酯 |
AP2A | 0.02抗坏血酸棕榈酸酯 |
BHT1A | 0.006BHT |
BHT2A | 002BHT |
C2A | 对照#2-250ppm BHT |
TP1A | 0.048生育酚 |
TP2A | 0.082生育酚 |
C1A | 对照#1 |
表14:含有西罗莫司和聚合物的溶液
样品ID# | 实际%抗氧化剂 |
AA1B | 0.022抗坏血酸 |
AA2B | 0.508抗坏血酸 |
AP1B | 0.01抗坏血酸棕榈酸酯 |
AP2B | 0.02抗坏血酸棕榈酸酯 |
BHT1B | 0.006BHT |
BHT2B | 0.02BHT |
C2B | 对照#2-250ppm BHT |
TP1B | 0.054生育酚 |
TP2B | 0.102生育酚 |
C1B | 对照#1 |
如上所述,测试表13和14中的每种样品以确定各种抗氧化剂的溶解度以及其在防止药物降解方面的有效性。所有抗氧化剂均可溶于含有西罗莫司溶液的溶剂和含有西罗莫司和聚合物溶液的溶剂中。每种抗氧化剂的溶解度均通过目测试样来确定。
如下所示的表15鉴定所选样品,在温度设定于六十摄氏度(60℃)的烘箱中放置五(5)天后评估其药物含量(标示量百分比或%LC)。五(5)天后采用西罗莫司的药物测试分析来评估这些样品。在示例性实施例中,采用了HPLC分析。重要的数值为溶液的标示量百分比数(%LC),其指示剩余或恢复的药物量。抗氧化剂、BHT、生育酚和/或抗坏血酸对试验的严苛的环境条件提供了显著的防护。较低的%LC数值在不含抗氧化剂的溶液样品中是显而易见的。
表15:在60℃下储存5天后的含有西罗莫司和聚合物的溶液
样品ID# | 实际%抗氧化剂 | %LC |
AA2B | 0.508抗坏血酸 | 96.4 |
AP2B | 0.02抗坏血酸棕榈酸酯 | 82.5 |
BHT2B | 0.02BHT | 94.8 |
TP2B | 0.102生育酚 | 97.3 |
C2B | 对照#2-250ppm BHT | 99.5 |
C1B | 对照#1 | 70.0 |
C1B | 对照#1 | 69.2 |
如下所示,表16和表17分别提供了在六十摄氏度(60℃)下保持四(4)周后不含聚合物的样品的%LC结果和含有聚合物的样品的%LC结果。
表16
表17
从对表16和17中列举的%LC或药物恢复的综述看出,较高%浓度的生育酚、BHT和/或抗坏血酸对试验的严苛的环境条件提供了显著的防护。然而,由于在60℃储存条件下样品可能从样品上松散的顶盖处发生溶液蒸发,较高的%LC数值在含有250ppm BHT的所有对照中是显而易见的。
在环境条件而非60℃下采用相同的组成测试另外的样品;然而,试验周期延长至七周。结果在如下所示的表18中给出。
表18
从表18的综述中可以看出,结果基本上类似于在六十摄氏度(60℃)下保持五(5)天和四(4)周获得的%LC数据的结果。因此,在优选的示例性实施例中,生育酚、BHT和/或抗坏血酸可用于显著降低氧化引起的药物降解。
参见图1,以图形格式示出了与上述针对施加至钴-铬18mm支架的溶液所述相同的药物筛选结果。在此测试中,采用两组溶液样品,一种包括含有抗氧化剂的西罗莫司和聚合物溶液,一种包括不含抗氧化剂的西罗莫司和聚合物溶液。所用抗氧化剂为0.02重量%BHT/底层固体总量。该测试用于确定在两种条件下在0至12周的时段内的药物含量变化%;这两种条件即,40℃和75%相对湿度,和环境条件(25℃)。从图表中可看出,向溶液中添加BHT在环境条件下于8周和12周均减轻了药物降解。因此,如果未使底涂覆溶液稳定,则必须采用其他技术;即,冷冻和/或真空干燥。
根据本发明的另一个示例性实施例,球囊或其他可膨胀或可扩张装置可暂时设置在体内以递送治疗剂治疗剂和/或治疗剂组合,然后将其移除。治疗剂可包括雷帕霉素的如上所述的液体制剂或其任何其他制剂。在可能不适合支架的脉管中(例如在周围血管系统的较大血管中或在脉管中的分叉点处)或在无需支架的长期支撑的脉管中,这种类型的递送装置可能特别有利。
使用时,球囊或其他可膨胀或可扩张装置可涂覆有治疗剂的一种或多种液体制剂并被递送至治疗部位。这种膨胀或扩张动作会促使治疗剂进入周围组织。该装置可根据位置而保持在原位10秒至约5分钟的时间。如果用于心脏中,则相对于其他区域如腿部需要较短的持续时间。
球囊或其他可膨胀装置可以任何合适的方式涂覆,包括浸涂和喷涂,如上所述。此外,还可采用各种干燥步骤。如果特定剂型需要多个涂层,则可在涂层之间采用额外的干燥步骤。
除了本文描述的溶解度增强剂和有机溶剂之外,还可在制剂中使用其他抗氧化剂赋形剂以稳定涂层中的药物,例如西罗莫司(雷帕霉素)。此类抗氧化剂包括BHT、BHA、维生素E、维生素E TPGS、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯、白藜芦醇及其许多合成和半合成衍生物和类似物等。这些抗氧化剂赋形剂还可起到额外的作用,例如有利于在与动脉壁接触时药物涂层从球囊表面的释放。这些和其他类似的赋形剂将在干燥过程之后保留在涂层中并用于加速涂层中的药物与疾病部位处的球囊表面脱离。通过使用这些药剂使得药物涂层与球囊的分离增强可能是由于其在放置于生理位置例如动脉内部时吸收水分的固有倾向所致。涂层在递送部位的溶胀和物理扩张将有助于药物涂层到病变动脉组织中的递送效率。根据具体赋形剂的性质,它们还可具有增强从涂层到病变细胞和组织中的药物运输的附加有益效果。例如,还可将诸如西洛他唑(cilostazol)和双嘧达莫(dipyridamole)的血管扩张药用作赋形剂来改善药物的胞内运输。另外,某些赋形剂也可增强药物向局部组织中的跨膜运输甚至封存。
球囊涂覆条件还可在形成最终药物涂层的最佳形态方面起到重要作用,因为球囊上的药物涂层基质的干燥速度、后续涂覆时间(第二、第三、第四涂层等,如果需要的话)的暴露时间可重新溶解此前铺设的涂层。本发明的一个变型是可将水含量渐增的涂覆制剂用于后续涂覆步骤中以最小化此前铺设的涂层并增加涂层重量和每个涂覆步骤的均匀度。与透明水溶液(高有机溶剂含量)相反,最终涂覆溶液可甚至为乳液(高水含量和/或高药物含量)以完成涂覆过程。
以下实验包括在内以阐明用于形成所公开的供局部递送的西罗莫司和紫杉醇的水性液体制剂的原理和配方。许多赋形剂可互换以增强制剂的一个方面或另一个方面,而不影响特定制剂的功效。
在第一个实验中,配制将PEG400和BHT用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约100.5mg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500,批号RB5070),然后添加约9.8mg的PEG400(奥德里奇公司)和10.1mg的BHT(奥德里奇公司)。然后在振摇下添加1ml乙醇以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将1ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液变得浑浊并且有机溶液中的西罗莫司随即析出。在搅拌时,西罗莫司保持不溶。涂覆制剂的组成在表19中示出。
表19:采用PEG400、BHT的水性涂覆溶液(A1制剂)
由于西罗莫司的溶解度,未对此具体配方进行另外的实验。
在第二个实验中,配制将PEG400和BHT用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约99.0mg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500,批号RB5070),然后添加约10.1mg的PEG400(奥德里奇公司)和9.9mg的BHT(奥德里奇公司)。然后在振摇下添加一毫升半(1.5ml)乙醇以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将0.5ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液在搅拌时保持透明和稳定。涂覆制剂的组成在表20中示出。
表20:采用PEG400、BHT的水性涂覆溶液(A3)
将表20的透明溶液制剂转移至载玻片以用于涂层形态研究。使用吉尔森移液器(Gilson pipetteman)将20ul涂覆溶液向预称重的载玻片上转移三次。使载片上的涂覆斑点在层流罩中于室温下干燥。涂覆斑点在干燥后逐渐变得不透明。测量带涂覆斑点的载片的重量并将其记录在表21的第1行和第4行中。确定涂覆溶液的药物含量转移效率为大约95%。
表21:涂覆制剂以及涂覆载玻片的重量
在第三个实验中,配制将PEG400和BHT用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约101.0mg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500,批号RB5070),然后添加约10.0mg PEG1000(奥德里奇公司)和10.2mg BHT(奥德里奇公司)。然后在振摇下添加一点三毫升(1.3ml)丙酮以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将0.7ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液立即变得浑浊。在搅拌时,部分药物从该溶液中析出并粘住小瓶壁。涂覆制剂的组成在表22中示出。
表22:采用PEG1000、BHT的水性涂覆制剂(A5)
制剂A5 | 2mL溶液中的实际量 | |
西罗莫司浓度(mg/ml) | 50 | 101.0 |
PEG1000(mg/ml) | 5 | 10.0 |
BHT(mg/ml) | 5 | 10.2 |
EtOH(%) | 65 | 1.3 |
H2O | 35 | 0.7 |
将表22的制剂的溶液的透明部分转移至载玻片以用于涂层形态研究。使用吉尔森移液器(Gilson pipetteman)将20ul涂覆溶液向预称重的载玻片上转移三次。使载片上的涂覆斑点在层流罩中于室温下干燥。涂覆斑点在干燥后逐渐变得不透明。测量带涂覆斑点的载片的重量并将其记录在表18的第5行和第7行中。确定涂覆溶液的药物含量转移效率为大约76%。药物转移效率降低最有可能是由于在添加水时西罗莫司从上述溶液中沉淀所致。因为不容易控制最终涂层重量,所以该制剂不适合涂覆。
在第四个实验中,配制将PEG400和BHT用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约95.5mg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500批号RB5070),然后添加约9.9mg PEG400(奥德里奇公司)和10.2mg BHT(奥德里奇公司)。然后在振摇下添加一点二毫升(1.2ml)丙酮以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将0.8ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液立即变得浑浊并且在室温下保持为稳定乳液。涂覆制剂的组成在表23中示出。
表23:采用PEG400、BHT的水性涂覆制剂(B1)
将表23的制剂的稳定乳液转移至载玻片以用于涂层形态研究。使用吉尔森移液器(Gilson pipetteman)将20ul涂覆溶液向预称重的载玻片上转移三次。使载片上的涂覆斑点在层流罩中于室温下干燥。涂覆斑点在干燥后逐渐变得不透明。测量带涂覆斑点的载片的重量并将其记录在表21的第2行中。将涂覆溶液B1类似地转移至各种量的载玻片(结果记录在表21的第3行和第9行中)以测试干燥速度对涂层外观和形态的效果。确定涂覆溶液的药物含量转移效率为90%以上。第2行中的小转移量提供了较好的涂层形态,因为涂覆膜在载片上为透光的、最透明的和均匀的。当将较大量的涂覆乳液转移至载片(第3行和第9行)时,涂层变得略微不透明。结果表明,在载片和球囊的涂覆中可能有利的是采用多层涂覆以获得最佳涂层形态和外观。
在第五个实验中,配制将PEG400和BHT用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约100.5mg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500批号RB5070),然后添加约10.1mg PEG400(奥德里奇公司)和9.9mg BHT(奥德里奇公司)。然后在振摇下添加一点五毫升(1.5ml)丙酮以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将0.5ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液在室温下保持为透明和稳定溶液。涂覆制剂的组成在表24中示出。
表24:采用PEG400、BHT的水性涂覆制剂(C1)
制剂C1 | 2mL溶液中的实际量 | |
西罗莫司浓度(mg/ml) | 50 | 100.5 |
PEG1000 | 25 | 10.1 |
BHT(mg/ml) | 5 | 9.9 |
丙酮(%) | 75 | 1.5 |
H2O(%) | 25 | 0.5 |
将表24的制剂的透明溶液转移至载玻片以用于涂层形态研究。使用吉尔森移液器(Gilson pipetteman)将50ul涂覆溶液向预称重的载玻片上转移。使载片上的涂覆斑点在层流罩中于室温下干燥。涂覆斑点在干燥后逐渐变得不透明。测量带涂覆斑点的载片的重量并将其记录在表21的第6行中。将较大量的涂覆溶液Cl类似地转移至各种量的载玻片(结果记录在表21的第10行中)以测试干燥速度对涂层外观和形态的效果。确定涂覆溶液的药物含量转移效率为95%以上。该实验表明,与得自第四个实验的稳定乳液相比,较高百分比的有机溶剂(丙酮)会产生透明溶液。然而,涂覆膜结果为浑浊和不透明的。该形态可能是由于涂覆溶液中较高百分比的丙酮(75%)(与第四个实验的制剂的丙酮百分比为60%相比)的较快干燥速度所致。这种略低的丙酮浓度导致干燥过程较慢并且外观更加均匀和透明。
在第六个实验中,配制将PEG400、BHT和PVA用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约100.lmg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500批号RB5070),然后添加约10.1mg PEG400(奥德里奇公司)、9.9mg BHT(奥德里奇公司)和9.7mg聚(乙烯醇)(PVA,80%水解,得自奥德里奇公司)。然后在振摇下添加一点五毫升(1.5ml)丙酮以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将0.5ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液在室温下保持为透明和稳定溶液。涂覆制剂的组成在表25中示出。
表25:采用PEG400、BHT、PVA的水性涂覆制剂(C2)
制剂C2 | 2mL溶液中的实际量 | |
西罗莫司浓度(mg/ml) | 50 | 100.1 |
PEG400 | 25 | 10.1 |
BHT(mg/ml) | 5 | 9.9 |
PVA(mg/ml) | 5 | 9.7 |
丙酮(%) | 75 | 1.5 |
H20(%) | 25 | 0.5 |
将约100ul透明溶液转移至载玻片以形成膜。该膜的重量为4.8mg(96%的转移效率)并且该膜形成平滑和均匀的薄膜。此外,将3.0×20mmPTCA球囊浸入涂覆溶液中保持10秒,然后拉出以在层流罩中干燥。药物涂层的干重在表26中列出。涂层看起来从半透明变为透明。持续时间为约5秒的第二次浸渍使重量另外增加2.6mg并且涂层变得更加粘稠和更加不透明。
表26:浸涂后球囊表面上的药物涂层重量
配衡重量(g) | w/1涂层重量(g) | 1涂层净重(g) | |
球囊1 | 0.0139 | 0.0169 | 0.003 |
球囊2 | 0.0159 | 0.0188 | 0.0029 |
球囊3 | 0.0471 | 0.0511 | 0.004 |
然后在轻度搅拌下将涂覆球囊浸入去离子水(DI水)中保持两分钟。然后将球囊夹在夹具上并置于层流罩中干燥30分钟。球囊上的涂层变得不透明,同时球囊上有白色薄膜。平均来说,涂层损失了约14-54%的药物涂层。结果在下表27中列出。
表27:浸水后涂层重量的损耗
在第七个实验中,配制将PEG400、BHT、PVA和Brij35用作溶解度和运输增强剂的水性涂覆溶液。向配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约100.0mg西罗莫司(雷帕霉素,贮存号124623500批号RB5070),然后添加约10.1mg PEG400(奥德里奇公司)、9.9mg BHT(奥德里奇公司)、10.1mg聚(乙烯醇)(PVA,80%水解,得自奥德里奇公司)和5.7mg Brij35(聚氧乙烯二醇十二烷基醚,一种非离子表面活性剂,奥德里奇公司)。然后在振摇下添加一点五毫升(1.2ml)丙酮以溶解上述组分。一旦溶液变得完全透明,就将0.8ml水缓慢添加到该溶液中。混合溶液在室温下保持为透明和稳定溶液。涂覆制剂的组成在表28中示出。
表28:采用PEG400、BHT、PVA的水性涂覆制剂(B2)
与来自第四个实验的B1的稳定乳液相比,该涂覆溶液为透明的。这可能是由于添加了PVA和Brij35所致,该添加有助于西罗莫司在混合溶液中溶解。将约100ul透明溶液转移至载玻片以形成膜。该膜的重量为4.6mg(92%的转移效率)并且该膜形成平滑和均匀的薄膜。此外,将3.0×20mmPTCA球囊浸入涂覆溶液中保持10秒,然后拉出以在层流罩中干燥。药物涂层的干重为2.2mg。涂层看起来从半透明变为透明。第二次浸渍使重量另外增加3.0mg并且涂层变得更加不透明。第三次浸渍使涂层重量另外增加3mg。另外,浸渍速度是很重要的,因为长时间暴露于涂覆溶液中会使此前铺设的涂层溶解。每个浸渍步骤后的涂层重量以及最终涂层重量在表29中列出。
表29:浸涂后球囊表面上的药物涂层重量
从研究可看出,在三个浸渍步骤后将4-7mg涂层添加至球囊表面。涂层看起来从透明变为半透明。
在研究的最后步骤中,然后在轻度搅拌下将涂覆球囊浸入去离子水(DI水)中保持两分钟。然后将球囊夹在夹子上并置于层流罩中干燥30分钟。球囊上的涂层变成球囊上不透明的白色薄膜。平均来说,涂层损失了约70重量%,如表30中所示。
表30:浸水后涂层重量的损耗
额外使用在接触水时水合的Brij35(表面活性剂)和PVA(水溶性聚合物)可能进一步促进涂层损耗。可调节Brij35和PVA在最终制剂中的量以控制从球囊表面释放的药物百分比。
上文列出的水性制剂中的一些适于用作PTCA球囊表面涂层,尤其通过制剂B1、B2、C1和C2进行举例说明。可调节各种赋形剂,以控制涂覆溶液具有更好的稳定性并在部署时易于从球囊表面脱离。
如表21中列出的制剂B1和C1(其中诸如丙酮的有机溶剂与水之间达到了良好的平衡)以及任选使用的赋形剂例如PEG、PVA和BHT可用于控制药物涂层从球囊表面分离。这些赋形剂(PEG、Brij35和PVA)按照其两亲性质还应有利于药物运输到组织中并还应提高其组织保持性。表25中示出的制剂C2和表26中示出的制剂B2所用的另外的脱离促进剂例如PVA和非离子表面活性剂(Brij35)也有助于药物涂层从球囊表面分离。
因此,下表31基于上述各个制剂B1、B2、C1和C2列举了表面涂层的优选制剂范围。
表31:制剂汇总
B1 | C1 | B2 | C2 | |
西罗莫司浓度(mg/ml) | 50 | 50 | 50 | 50 |
PEG400(mg/ml) | 5 | 5 | 5 | 5 |
BHT(mg/ml) | 5 | 5 | 5 | 5 |
Brij35(mg/ml) | N/A | N/A | 2.5 | 2.5 |
丙酮/H2O | 60/40 | 75/25 | 60/40 | 75/25 |
重要的是应注意,球囊或其他医疗装置可以任何合适的方式涂覆。例如,球囊可以喷涂,将涂层刷涂或擦涂在其上,或者浸涂。图2A示出了浸入小瓶204内容纳的涂覆溶液、悬浮液和/或乳液202中的球囊200,图2B示出了涂覆球囊206。如本文所述,该过程可重复多次以得到所需药物浓度。
重要的是应注意,当采用球囊或其他可扩张构件来递送药物和/或治疗剂时,球囊或其他可扩张构件扩张至比血管的标称直径高至少10%的直径。这种过度扩张起到多种功能,包括促进药物和/或治疗剂进入周围组织。此外,膨胀或扩张的水平和持续时间可影响靶组织中药物吸收的程度。
雷帕霉素的另一种制剂可经特定调整以适于球囊递送。更具体地讲,公开了设计用于从球囊或其他可扩张装置的表面释放很短时间的雷帕霉素的制剂。药物涂覆装置表现出足够的功效的重要要求包括将选择用于治疗再狭窄的活性药物成分(API)以足够的数量正确地涂覆到可植入医疗装置(尤其是PTCA球囊)的表面上,并且在装置表面与病变接触时在短时间内以足够的数量释放在干预部位处。提出了多种组成和涂覆方法来获得足够强效可治疗病变(例如冠状动脉中的新生狭窄(de novo stenosis)或血管成形术后的再狭窄,例如支架内再狭窄)的制剂。设计此制剂的主要挑战在于多个技术要求:制备药物制剂使得其附着到球囊表面直到递送至组织中,在储存和通过脉管运输至干预部位期间使涂层保持稳定,并且在部署时释放足够数量的涂层。这些要求通常需要具有可用于相反目的的性质的不止一种赋形剂或不止一组赋形剂。例如,可能需要赋形剂来提高涂覆制剂对球囊表面或球囊折叠部中的表面的粘附力以使得涂层中的API在扩张时不会损耗。另一方面,可能需要赋形剂来促进API与上述表面脱离并进入动脉组织,以执行其预期的抗再狭窄和/或抗增殖功能。这两个要求在本质上通常是相互矛盾的,并且需要实验来微调或平衡最终制剂中的这些对立的要求。
在确定制剂的实验中,据观察丁基化羟基甲苯(BHT)似乎在提高西罗莫司对装置或球囊表面的粘附力方面有效,西罗莫司为一种雷帕霉素,其在用作药物洗脱支架中的API时显示出显著功效。若干评估西罗莫司涂层对球囊表面的粘结性和西罗莫司在病变部位的最终递送百分比的方法似乎表明,在粘附力测试期间与西罗莫司成一定比率的BHT(0.5至5%w/w)在提高雷帕霉素涂层对球囊表面的粘附力和保持性方面有效。此外,本文详述的猪类研究还表明,与未涂覆的对照相比,含有与西罗莫司涂覆制剂混合的5%BHT的PTCA球囊上的雷帕霉素涂层在抑制标准猪冠状动脉内膜增殖模型中的内膜增生方面有效。
进行了多个实验来确定满足上述最低要求的制剂。虽然通过将BHT用于球囊表面来改善西罗莫司制剂且其最终抗增殖功效得以增强的准确机制尚未全面地理解,合理的是,假设其提高了雷帕霉素对球囊表面的粘附力或使最终制剂更加适形,从而使制剂或涂层更牢固地保留在球囊表面上,同时由于其更具亲水性而增加雷帕霉素涂层在病变部位的释放。因此,该特定应用中的BHT可具有多种作用。
根据一组典型的球囊涂覆制剂,雷帕霉素溶于含有以预选比率与水混合的多种有机溶剂(例如乙醇、丙酮或异丙醇(IPA)的溶剂体系中。有机溶剂与水之间通常的比率为3.4/1(体积/体积)。将药物和BHT添加至有机溶剂中进行充分溶解,然后添加水来制备最终涂覆制剂。西罗莫司在涂覆制剂中的目标浓度根据以下计算来设计,西罗莫司在球囊表面上的最终表面密度应当为球囊表面的最多约7μg/mm2,但通过分析法如高压液相色谱法(HPLC)确定的该表面上的最终雷帕霉素浓度或密度低于目标浓度。用于本制剂和猪类研究中的球囊导管的直径为3.5mm、长度为20mm、总标称表面积为220平方毫米。满足该描述的球囊可从Cordis公司商购获得并以名称FIREPTCA球囊(3.5×20mm)出售。涂层中的西罗莫司最终目标浓度为约1.54mg/球囊。这些球囊安装有标准裸金属支架,例如BxVELOCITY冠状动脉支架或任何新一代冠状和/或周围支架(可得自Cordis公司)。在实验期间,还观察到,在丙酮/乙醇/水的溶剂体系中,在施加西罗莫司药物涂层之前,含有亲水性涂层的FIREPTCA球囊与未经亲水性表面处理的类似FirePTCA球囊相比不太有利于耐用药物涂层。在涂层粘结性试验期间,亲水性球囊表面上的药物涂层损失显著更多的药物。该观察并不意外,因为亲水性处理设计用于降低表面的粘著性。因此,药物涂覆制剂应优选地施加至未改性的球囊表面。
根据第一个实验,制备含有0%、1%和5%(w/w)BHT的多种西罗莫司的球囊涂覆制剂。向包含3.4ml IPA的小瓶中添加220mg西罗莫司和2.2mg BHT(1%BHT制剂)。在溶剂中的西罗莫司和BHT经搅拌并完全溶解时,添加1ml水并搅拌形成最终涂覆制剂。最终涂覆制剂中的西罗莫司的浓度为50mg/ml。类似地制备含有0%和5%(11mg)BHT的制剂。将西罗莫司涂覆溶液(16ul)吸移到折叠的FIREPTCA球囊的折叠部并在室温下干燥。图3示出示出使用吸移管300将西罗莫司制剂302精确递送到递送导管308的端部上的球囊306的折叠部304中。采用相同的工序向球囊表面第二次施加每种制剂并进行干燥以完成涂覆工艺。重要的是应注意,可采用任何数量的工艺来涂覆球囊。例如,球囊可如上所述进行浸涂或使制剂喷涂在球囊400的表面,如图4中所示。在此过程中,采用喷雾头402将制剂404递送到球囊400的表面上。此外,可采用各种注射器泵和/或微分配器来涂覆球囊表面或球囊折叠部的表面。另外,球囊可被整体涂覆或仅涂覆某些区域例如球囊折叠部。
然后在模拟药物涂覆球囊的部署工序的润湿-粘附力测试中测试涂覆的FIREPCTA球囊。西罗莫司损耗试验包括以下步骤:使药物涂层球囊通过标准止血阀,然后通过引导导管(得自美创尼克公司(MedtronicCorporation)的Medtronic导管JL3.56French),然后在搅拌的血液中孵育一分钟(37摄氏度)。孵育后留在球囊中的西罗莫司的量通过HPLC进行测定,以达到试验期间西罗莫司损耗的百分比。每种制剂的药物损耗试验结果在表32中给出。
表32:在涂覆制剂中含有变化浓度的BHT的西罗莫司涂层的损耗
表32中的试验结果清楚地表明含有5%BHT的西罗莫司溶液可有效降低模拟部署工序期间西罗莫司的损耗。该数据还表明在丙酮/乙醇/水溶剂体系中,PTCA球囊上的亲水性处理会不利地影响西罗莫司在球囊表面上的保持性或粘附力。含有5%BHT的西罗莫司溶液被确定为优选制剂并且进一步用于关于其在标准猪损伤和再狭窄模型中的功效的猪类试验中,该试验的细节随后给出。
根据第二个实验,在猪损伤模型中测试涂覆有5%BHT溶液的PTCA球囊的功效。根据上述工序制备西罗莫司和BHT(5%BHT,w/w)的球囊涂覆制剂。总体而言,制备西罗莫司和BHT(5%BHT,w/w)的三种涂覆溶液和一种不含BHT的涂覆溶液以供研究。将得自Cordis公司的标准西罗莫司-洗脱冠状动脉支架用作研究的对照。在研究中对经亲水性处理的FIREPTCA球囊(3.5mm×20mm,表面积为220mm2)和未经亲水性处理的球囊均进行测试。四种制剂组成在下表33中示出。通过HPLC测量西罗莫司的最终涂覆密度和扩张期间的西罗莫司损耗。通过液相色谱-质谱法(LC-MS)测量猪冠状动脉中的组织浓度。在第30天通过标准定量冠状动脉造影(QCA)测定内膜增生的量。
表33:猪内膜增生模型研究中测试的西罗莫司涂覆制剂
具体地讲,制备2.5ml的每种涂覆溶液,并且向PTCA球囊表面施加16μl涂覆溶液两次并进行干燥,然后如上所述进行使用。在空气中(干燥状态)扩张后以及在猪冠状动脉中部署后的药物涂层损耗的百分比在表34中示出。
表34:扩张后的西罗莫司涂层损耗
从表34中的数据可清楚地看出,在西罗莫司制剂涂覆之前在PTCA球囊上进行亲水性涂覆或处理确实导致干燥状态扩张期间药物涂层中具有更多的药物损耗并从而导致部署后较少的药物保持在涂层中。这并不意外,因为亲水性涂层被设计用于降低表面的粘著性并可能排斥随后的涂覆,并有利于部署后与亲水性涂层的涂层分离。在未经先前亲水性处理的球囊表面上放置两种涂覆制剂导致干燥状态扩张期间的药物涂层损耗较少并且在部署后在球囊上保持更多的药物。
从下示表35所展示的数据可清楚地看出,对于在施加西罗莫司涂覆之前具有亲水性涂层的两组而言,向涂覆制剂中添加5%BHT确实导致较高的初始组织浓度。
表35:植入后各个时间的西罗莫司组织浓度
对于使用在西罗莫司和BHT5%涂覆之前经过先前亲水性处理的球囊的两组而言,似乎丙酮/乙醇组的初始组织浓度较高,据推测这与扩张期间涂层的不同物理状态有关。在IPA/水组中有关的西罗莫司的略低初始组织浓度与部署后保留在球囊表面的略低量的西罗莫司相关联。无论何种制剂,在20分钟、24小时、8天和30天时的西罗莫司组织浓度均为类似的药物洗脱支架中示出的以上所有治疗有效水平,通常在1ng西罗莫司/mg组织的范围内。
将西罗莫司和BHT涂覆球囊以及对照西罗莫司-洗脱冠状动脉支架用于标准猪冠状动脉植入研究中。在研究中球囊扩张期间将球囊超过预定尺寸(over-sizing)控制在10-20%。端点为植入后30天的迟发管腔丢失(使用QCA)。30天PK研究中的四种西罗莫司涂覆球囊和西罗莫司-洗脱冠状动脉支架对照的代号和制剂在表36中列出,不同组的30天迟发管腔丢失在图6中通过图表示出。
表36:用于猪30天植入研究的制剂
可有利的是,采用裸金属支架结合药物涂层球囊来进一步降低血管封闭的可能性。此外,将裸金属支架放置在药物涂层球囊以对其进行递送还可用于保护球囊表面或折叠部上的药物涂层。图5示出药物涂层球囊502上的支架500。
根据一个示例性实施例,本发明涉及形成紫杉醇组合物的非水性液体制剂,其包含紫杉醇、抗氧化剂、膜增强剂或成膜剂以及至少一种挥发性的非水性溶剂。制剂优选地通过任何合适的装置固定到医疗装置的表面上并进行干燥以使得基本上没有残余溶剂保留。如本文中所用,术语非水性应意指有机溶剂而非水,术语膜增强剂应意指增强涂层或膜的形成的天然衍生的或合成的材料,其中此类试剂并入的正常范围介于约0.01%(w/w)至约20.0%(w/w)之间,术语挥发性应指在一(1)个大气压下沸点低于150摄氏度的材料和或溶剂。紫杉醇组合物可用作可扩张医疗装置(例如球囊)上的涂层,使得装置的扩张有利于涂层与组织之间的接触,并且有利于液体制剂吸收到包含其中采用该装置的血管壁的组织中。
本文示出的多个实验表明紫杉醇和西罗莫司在猪冠状动脉植入物模型中诱导了有效的抗再狭窄和抗炎反应。这些上述实验还显示在涂覆、折叠和包装过程期间以及在向脉管中的部署部位转送期间,这些制剂通常具有大量的涂层损耗。因此,需要进一步增强紫杉醇制剂对球囊表面的粘附力以最小化活性药物;即,紫杉醇的损耗。因此,通过将成膜剂和/或膜增强剂用作组合物的一部分来形成一系列非水性制剂并将其涂覆到载玻片和球囊导管上,以证实药物涂层与球囊表面的增强的粘附力。
非水性制剂或组合物提供了优于水性制剂或组合物的多个优点。与非水性制剂相比,水性制剂需要较长的处理时间,因为其需要较长的时间来干燥。此外,非水性制剂的稳定性低于其非水性对应物。待用在可扩张装置如球囊上的组合物的所需特性包括良好的涂层粘附力、良好的释放动力学、良好的成膜性质和药物或治疗剂稳定性。在本文所述的示例性实施例中,抗氧化剂(例如BHT)用于促进最终制剂与装置的粘附力、稳定治疗剂以及用于通过破坏治疗剂的结晶度以促进从装置表面的释放来促进有利的释放动力学和组织吸收。在本文所述的示例性实施例中,成膜剂(例如PVP)用于促进最终组合物与装置表面的更佳粘附力,从而起到治疗剂在制备和递送期间从装置过早释放的作用。此外,抗氧化剂和成膜剂均用于增加治疗剂从装置以及到周围组织中的运输。
以下实验用于阐明上文简述的原理和制剂。许多赋形剂可互换以增强制剂的一个方面或另一个方面,而不影响特定制剂的功效。随后给出这些赋形剂的完整清单。
在根据本发明的第一组实验中,制备包含紫杉醇(作为市售剂型的PTX,也称为)、丁基化羟基甲苯(BHT)以及K90和K30(聚乙烯吡咯烷酮),得自BASF的PVP)的一系列乙醇溶液。K90是得自BASF的特定等级的PVP,根据制造商的说明,其具有80-100的K值以及约360KD的高分子量(Mn)。含有1%的K90、1%的K30的PTX涂覆溶液的组成和不含PVP的对照组成在表37中示出。
表37:紫杉醇、BHT和K30或K90的乙醇溶液
具体地讲,向两个配衡的10-ml闪烁小瓶中添加约25mg紫杉醇(Calbiochem,目录号580555,批号D00077065),然后添加约1.3mg的BHT(得自EMD,批号K36760774)和1ml乙醇(目录号:EX0278-6,批号:50043,得自EMD)。然后盖紧这两个闪烁小瓶,并用实验室涡旋混合器将固体溶剂混合物搅拌约三十秒,然后置于通风罩中。通过涡旋器将小瓶搅拌若干次,直到药物和BHT充分溶解形成均匀溶液。
独立地,乙醇中的K90储液(1mg/ml)通过称量10mg的K90加入到配衡的闪烁小瓶中,然后加入10ml乙醇来制备。然后将小瓶盖紧和涡旋并置于通风罩中,直到K90充分溶解。然后将等分试样的250μl的上述储液添加至上述紫杉醇/BHT溶液(PXBK90-1)中,以使最终K90浓度相对于紫杉醇为1%(w/w)。含有1%的K90的涂覆溶液的最终组成在表37中示出。对照小瓶不含有任何K90。
并行制备含有1%的K30的PTX/BHT涂覆溶液。该工序类似于制备1%的K90溶液所用的工序。乙醇中的K30储液(1mg/ml)通过称量10mg的K30加入到配衡的闪烁小瓶中,然后加入10ml乙醇来制备。然后将小瓶盖紧和涡旋并置于通风罩中,直到K30充分溶解。然后将等分试样的250μl的上述储液添加至上述紫杉醇/BHT溶液(PXBK30-1)中,以使最终K30浓度相对于紫杉醇为1%(w/w)。对照小瓶不含有任何K30。含有1%的K30的涂覆溶液和对照涂覆溶液的最终组成在表37中示出。
一旦制备了这三种涂覆溶液,就使用校准的埃彭道夫吸管(Eppendorfpipette)以25μl增量将其沉积到三个单独的常规玻璃盖玻片上并在通风罩内于室温下干燥。为了实现所需的涂层厚度和密度并观察涂层形态变化,将涂覆溶液在载片上进行最多三次沉积。然后将涂覆的载片在通风罩中干燥过夜。通过配有数字光学相机的基恩士显微镜(Keyence microscope)来捕获玻璃盖玻片上每个干燥涂层的形态。图像在图8中示出。
图8中示出的图像表明,与图8左侧上的对照涂层(PXB-0)相比,添加含量为1%的K30和K90足以使干燥涂层透明,对照涂层为载玻片上不透明的白色和粉状块体。图像中涂层的三个环代表涂覆溶液在载玻片上的三次沉积。这些环表明,涂覆溶液的快速蒸发防止其充分溶解此前铺设在载片上的涂层。然而,薄膜(PXBK30-1和PXBK90-1)均为透明的并且对玻璃粘附良好。
为了评估上述薄膜对玻璃的粘附力,在室温下将涂覆的载片浸入去离子水(DI水)中保持五分钟。然后将载片干燥并使用无棉绒实验室Kimwipe纸巾进行轻度轴向磨擦。涂层在浸水和磨擦前后的图像在图9至11中示出。
图9的图像B示出,与图像A中的完整涂层相比,载片上的整个涂覆区域中有涂层损耗,这表明浸水和轻度涂搽磨擦足以将涂层的一部分从玻璃表面松开和除去。
图10的图像B示出,与图像A中的完整涂层相比,载片上的整个涂覆区域中无可测量的涂层损耗,这表明浸水和轻度涂搽磨擦不能将涂层整体从玻璃表面除去。图像B中的略微较不透明的图像表明,在浸渍期间,水能够渗入涂层并除去水溶性K30的一部分且可能除去BHT。涂层完整性也可能受到影响。
图11的图像B示出,与图像A中的完整涂层相比,载片上的整个涂覆区域中无可测量的涂层损耗,这表明浸水和轻度涂搽磨擦不能将涂层的任何部分从玻璃表面除去。浸水和Kimwipe磨擦后图像B中的完整涂层表明水不能渗入涂层以改变涂层的外观或完整性。通过添加K90来提高涂层对玻璃的粘附力和涂层完整性比添加K30更加有效,如图10中所示。考虑到K90的Mn远高于K30,这并不意外。该远远更高的Mn使K90成为较好的成膜聚合物。
在初步评估载玻片上的K30和K90增强薄膜的涂层形态和粘附力后,对标准PTCA球囊进行一系列涂层研究。使用内扩张器(endoflator)将球囊充气至约两个大气压并用乙醇浸渍的无棉绒Kimwipe清洁。将清洁的球囊风干两分钟,然后涂覆各种紫杉醇/BHT/PVP涂覆溶液。将涂覆溶液沉积在充气球囊(两个大气压)的表面上,同时逐渐旋转该球囊。使用埃彭道夫吸管来沉积施加最多三次的涂层。涂层施加之间允许两分钟的干燥时间。将最终涂覆球囊在通风罩中风干过夜,然后用配备有数字照相机的基恩士显微镜进行评估。充气至约三个大气压后的涂覆球囊在图12中示出。
图12中的图像示出,所有球囊涂层均具有良好的涂层外观。这可能是由于向球囊表面施加了较少量的涂层。接下来的步骤会需要远远更高的涂层浓度,这导致球囊表面的药物有效范围为最多10μg/mm2。然而,含有K90的薄膜似乎在球囊上显示出更均匀和无条痕的涂层。
然后将这些球囊涂层在水中浸渍五分钟并用Kimwipe吸干。然后用夹紧力沿球囊上的涂层轴向施加一片干净的Kimwipe,以模拟涂层在血管中向治疗部位转送期间的损耗。球囊在浸水和磨擦后的图像在图13中示出。
图13中的图像示出,对照涂层(顶片,不含PVP)在浸水和磨擦后损失了该涂层的一部分。含有1%的K30的涂层主要沿着该涂层的中间部分也损失了该涂层的一部分,并且具有条痕状外观。这可能是由于Kimwipe在涂搽过程中所保持的图形所致。另一方面,含有1%的K90的涂层在磨擦过程后表现出无可测量的涂层损耗。这表明K90在抵抗进水并保持薄膜对球囊表面的粘附力方面最为有效。K30和K90在涂层配方中约1%的范围部分地基于前面的实验,其中K30和K90均可有效控制涂层均匀度并提高涂层对球囊表面的粘附力。
以上研究表明当以最佳水平用于涂覆制剂中时,生物相容性合成水溶性聚合物聚(乙烯吡咯烷酮)导致更具改善的涂层外观以及更佳的物理磨擦抗性,该抗性与涂覆球囊在膨胀之前通往治疗部位很有可能遇到的抗性相似。这些研究还表明,与K30相比,K90在形成薄膜上似乎更有效并且可以更好地提高涂层对进水和磨擦力的抗性。然而,这项调查结果并不一定意味着,在体内测试时,K90比K30更有用,因为涂层易于从球囊脱离对于在部署部位进行涂层转移后的这种情况是所需的。
除了PVP之外,其他药用载体或成膜剂和/或膜增强剂包括羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素和HPMC、羟乙基纤维素、烷基纤维素例如乙基纤维素和甲基纤维素、羧甲基纤维素;羧甲基纤维素钠、亲水性纤维素衍生物、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG);醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯基酯(polyvinylacetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯;聚(甲基丙烯酸烷基酯);和聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚(乙烯醇)(PVA)、羧基乙烯基聚合物、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、羟丙基环糊精、α、β、γ环糊精或衍生物及其他葡聚糖衍生物、衍生自丙烯酸类或甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸类和甲基丙烯酸酯的共聚物。
其他合适聚合物成膜剂和/或膜增强剂的例子单独或组合地包括紫胶、葡聚糖、小核菌葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶、纤维素、天然树胶、海藻提取物、植物渗出物、琼脂、琼脂糖、褐藻胶、藻酸钠、海藻酸钾、角叉菜胶、k-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、墨角藻聚糖、帚叉藻聚糖胶、昆布多糖、沙菜、麒麟菜、阿拉伯树胶、印度胶、卡拉牙胶、黄蓍树胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、秋葵胶、榠栌车前子(quince psyllium)、亚麻籽、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactin)、果胶、小核菌葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精、阿拉伯树胶、卡拉牙胶、瓜耳、琼脂与羧甲基纤维素的溶胀性混合物、包含甲基纤维素与微交联琼脂混合物的溶胀性混合物、藻酸钠与刺槐豆胶聚合物或玉米蛋白的共混物、蜡以及氢化植物油。
除了BHT之外,其他合适的抗氧化剂包括焦亚硫酸钠;生育酚,例如α、β、δ-生育酚酯和α-生育酚乙酯;抗坏血酸或其药学上可接受的盐;抗坏血酸棕榈酸酯;没食子酸烷基酯例如没食子酸丙酯、Tenox PG、Tenox s-1;亚硫酸盐或其药学上可接受的盐;BHA;BHT;和单硫代甘油。白藜芦醇(3,5,4′-三羟基-反式-二苯乙烯)。
根据一个优选的实施例,最终涂覆组合物包含量最多五(5)重量%的抗氧化剂(例如BHT)、范围在约0.05%至约二十(20)重量%,更优选范围在约0.1%至约五(5)重量%,更优选范围在约一(1)%至约二(2)%的成膜剂和/或膜增强剂(例如PVP)、治疗有效剂量最多10μg/mm2装置表面积(例如球囊表面积),更优选范围在约2μg/mm2至约4μg/mm2装置表面积并且基本上无溶剂残留的药物或治疗剂,例如紫杉醇。将液体制剂施加到装置上,然后进行干燥直至基本上无残留溶剂,从而形成最终涂覆组合物。
尽管所示出并描述的据信是最为实用和优选的实施例,但显然,对所述和所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说不言自明,并且可使用这些变更形式而不脱离本发明的精神和范围。本发明并非局限于所述和所示的具体构造,而是应该理解为与落入所附权利要求书的范围内的全部修改形式相符。
Claims (10)
1. 一种医疗装置,包括:
可扩张构件,所述可扩张构件具有用于插入血管的第一直径和用于与血管壁进行接触的第二直径;和
紫杉醇的非水性制剂,所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物,所述非水性制剂固定到并干燥到所述可扩张构件的表面的至少一部分上,所述干燥的非水性制剂包含最多10微克/平方毫米可扩张构件表面积范围内治疗剂量的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量%的量的抗氧化剂、相对于紫杉醇的量介于0.05重量%至约20重量%之间药学上可接受的范围的成膜剂、和基本上无挥发性的非水性溶剂。
2. 根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述可扩张构件包括球囊。
3. 根据权利要求2所述的医疗装置,还包括设置在所述球囊上方的支架。
4. 根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯。
5. 根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述成膜剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
6. 一种紫杉醇的非水性制剂,所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物,所述非水性制剂包含治疗剂量范围的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量%的量的抗氧化剂、和相对于紫杉醇的量介于0.05重量%至约20重量%之间药学上可接受的范围的成膜剂。
7. 根据权利要求6所述的紫杉醇的非水性制剂,其中所述抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯。
8. 根据权利要求6所述的紫杉醇的非水性制剂,其中所述成膜剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
9. 根据权利要求6所述的紫杉醇的非水性制剂,还包括挥发性的非水性溶剂。
10. 根据权利要求9所述的紫杉醇的非水性制剂,其中所述挥发性的非水性溶剂包括乙醇。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106163603A (zh) * | 2014-04-01 | 2016-11-23 | 泰尔茂株式会社 | 用于球囊涂敷的定位方法 |
WO2020258834A1 (zh) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | 山东瑞安泰医疗技术有限公司 | 一种药物洗脱球囊导管及其制备方法 |
CN113041404A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-06-29 | 北京化工大学 | 一种基于疏水改性多孔淀粉的具有超声成像能力的医用导管的制备方法及其产品 |
CN115350338A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-18 | 万瑞飞鸿(北京)医疗器材有限公司 | 一种药物复合涂层、血管支架及其制备方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10806830B2 (en) | 2012-10-26 | 2020-10-20 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
JP2015536709A (ja) | 2012-10-26 | 2015-12-24 | ウロトロニック・インコーポレイテッドUrotronic, Inc. | 非血管狭窄のための薬物被覆バルーンカテーテル |
US10850076B2 (en) | 2012-10-26 | 2020-12-01 | Urotronic, Inc. | Balloon catheters for body lumens |
US11504450B2 (en) | 2012-10-26 | 2022-11-22 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US11938287B2 (en) | 2012-10-26 | 2024-03-26 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US10881839B2 (en) | 2012-10-26 | 2021-01-05 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US10898700B2 (en) | 2012-10-26 | 2021-01-26 | Urotronic, Inc. | Balloon catheters for body lumens |
US20140255451A1 (en) * | 2013-03-07 | 2014-09-11 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable Medical Device Comprising A Macrocyclic Triene Lactone Drug And Minimal Antioxidant Stabilizer And Method Of Fabrication |
AU2016211717B2 (en) * | 2015-01-26 | 2020-05-14 | Mercator Medsystems, Inc. | Methods and systems for inhibiting vascular inflammation |
US11904072B2 (en) | 2015-04-24 | 2024-02-20 | Urotronic, Inc. | Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures |
US10888640B2 (en) | 2015-04-24 | 2021-01-12 | Urotronic, Inc. | Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures |
KR20200008166A (ko) | 2017-05-26 | 2020-01-23 | 머케이터 메드시스템즈, 인크. | 재협착의 치료를 위한 조합 요법 |
US11654267B2 (en) | 2018-03-14 | 2023-05-23 | Mercator Medsystems, Inc. | Medical instrument and medical method for localized drug delivery |
US20210361918A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-11-25 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
CN110917410B (zh) * | 2019-11-14 | 2020-11-24 | 浙江大学 | 一种基于双层异相结构的心血管支架涂层及其制备方法 |
WO2023054762A1 (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 경상국립대학교병원 | 생체 흡수성 혈관 스캐폴드과 약물 용출성 스텐트 삽입 후 발생한 관상동맥 재협착증의 치료 방법 |
CN116271254B (zh) * | 2022-07-08 | 2024-04-02 | 上海申淇医疗科技有限公司 | 球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1668278A (zh) * | 2002-07-15 | 2005-09-14 | 爱尔康公司 | 用于眼科药物递送的生物可侵蚀膜剂 |
CN1799650A (zh) * | 2005-12-30 | 2006-07-12 | 李文涛 | 生物可降解载药物高分子材料支架的制备方法 |
CN101549187A (zh) * | 2008-03-31 | 2009-10-07 | 科迪斯公司 | 采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置 |
US20100233236A1 (en) * | 2008-03-31 | 2010-09-16 | Zhao Jonathon Z | Drug coated expandable devices |
US20100331816A1 (en) * | 2008-03-31 | 2010-12-30 | Dadino Ronald C | Rapamycin coated expandable devices |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
US5278324A (en) | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
TW197439B (zh) | 1991-04-04 | 1993-01-01 | Ueno Pharmaceutics Applic Res Co Ltd | |
CA2071160A1 (en) | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
US5350866A (en) | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
AU3140093A (en) | 1991-11-22 | 1993-06-15 | University Of Mississippi, The | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
AU4242993A (en) | 1992-05-21 | 1993-12-13 | Penn State Research Foundation, The | Cultured (taxus) tissues as a source of taxol, related taxanes and other novel anti-tumor/anti-viral compounds |
WO1993024476A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5248796A (en) | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
US5274137A (en) | 1992-06-23 | 1993-12-28 | Nicolaou K C | Intermediates for preparation of taxols |
US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5254580A (en) | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
US5202448A (en) | 1992-08-14 | 1993-04-13 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into baccatin III |
WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696461B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
US5411984A (en) | 1992-10-16 | 1995-05-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble analogs and prodrugs of taxol |
US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
US5279949A (en) | 1992-12-07 | 1994-01-18 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp |
WO1994020089A1 (en) | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Enzon, Inc. | Taxol-based compositions with enhanced bioactivity |
US5412092A (en) | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
US5395850A (en) | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
BR0010262A (pt) * | 1999-05-03 | 2002-01-15 | Battelle Memorial Institute | Composição para formar um aerossol, processo de preparação e de aerossolização de uma composição, e, dispositivo gerador de aerossol |
PT1303261E (pt) * | 2000-07-24 | 2005-06-30 | Sugen Inc | Sistema para administracao de drogas auto-emulsionaveis, para drogas lipofilas extremamente insoluveis em agua |
WO2003035135A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-05-01 | Boston Scientific Limited | Optimized dosing for drug coated stents |
US20070128242A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Zhao Jonathan Z | Polymeric compositions for controlled release or delivery of pharmacologically active agents |
US9248121B2 (en) * | 2006-08-21 | 2016-02-02 | Abbott Laboratories | Medical devices for controlled drug release |
CN101264347A (zh) * | 2007-11-27 | 2008-09-17 | 天津百畅医疗器械科技有限公司 | 缓解血管再狭窄而涂敷在球囊导管气囊表面的药物涂层 |
ES2676314T3 (es) * | 2010-03-25 | 2018-07-18 | Lutonix, Inc. | Recubrimientos que liberan fármacos para dispositivos médicos |
-
2011
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2012
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2013
- 2013-10-31 IL IL229171A patent/IL229171A0/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1668278A (zh) * | 2002-07-15 | 2005-09-14 | 爱尔康公司 | 用于眼科药物递送的生物可侵蚀膜剂 |
CN1799650A (zh) * | 2005-12-30 | 2006-07-12 | 李文涛 | 生物可降解载药物高分子材料支架的制备方法 |
CN101549187A (zh) * | 2008-03-31 | 2009-10-07 | 科迪斯公司 | 采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置 |
US20100233236A1 (en) * | 2008-03-31 | 2010-09-16 | Zhao Jonathon Z | Drug coated expandable devices |
US20100331816A1 (en) * | 2008-03-31 | 2010-12-30 | Dadino Ronald C | Rapamycin coated expandable devices |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106163603A (zh) * | 2014-04-01 | 2016-11-23 | 泰尔茂株式会社 | 用于球囊涂敷的定位方法 |
CN106163603B (zh) * | 2014-04-01 | 2019-11-15 | 泰尔茂株式会社 | 用于球囊涂敷的定位方法 |
WO2020258834A1 (zh) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | 山东瑞安泰医疗技术有限公司 | 一种药物洗脱球囊导管及其制备方法 |
CN113041404A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-06-29 | 北京化工大学 | 一种基于疏水改性多孔淀粉的具有超声成像能力的医用导管的制备方法及其产品 |
CN115350338A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-18 | 万瑞飞鸿(北京)医疗器材有限公司 | 一种药物复合涂层、血管支架及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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