CN1690696A - 生物芯片测量方法和生物芯片测量装置 - Google Patents

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Abstract

一种生物芯片测量方法，其测量具有多个位点的生物芯片的数据，包括步骤：获得生物芯片的多个拍摄图像，所述图像的亮度各不相同、并且是利用不同的测量设定值而拍摄的；以及基于各拍摄图像中各位点的亮度来组合各位点的图像或各位点的数值，以产生一个与生物芯片相对应的合成数据。

Description

生物芯片测量方法和生物芯片测量装置
本申请基于2004年4月21日提出的日本在先专利申请No.2004-124897，并要求该申请的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及一种生物芯片测量方法和生物芯片测量装置，该方法和装置用来测量具有多个位点的生物芯片的数据，更具体地讲，涉及一种生物芯片测量方法和生物芯片测量装置的改进，用这种方法和装置在整个较宽测量区域内测量较宽动态范围内的诸如DNA微阵列的生物芯片的图像。
背景技术
以下文件涉及一种装置，这种装置在生物芯片的整个较宽测量区域内测量生物芯片。
JP-A-2001-311690被称为本发明的相关技术。
图5和图6是如JP-A-2001-311690中所述的生物芯片测量装置的一个实施例的原理示意图。图5表示非扫描型的生物芯片测量装置；图6表示扫描型的生物芯片测量装置，其中DNA芯片在横向(与光轴正交的方向)上被扫描。
图5中，从光源101发出的激发光(例如，激光束)通过透镜102变为平行光，再穿过微透镜阵列MA和光圈AP入射到透镜L后变成平行光，然后入射到分色镜103。可以使用具有微透镜ML的微透镜阵列MA来提高亮度，但是也可以不使用。
从分色镜103反射的激发光被物镜106汇聚，以照射DNA芯片8的样品表面。
由于该照射光，样品发出荧光(具有与激发光不同的波长)。荧光返回到物镜106后再入射到分色镜103。来自于样品的荧光透射过分色镜103后，穿过滤光器5，然后进入透镜108，所述滤光器5可屏蔽除荧光之外的任何光。利用该透镜108，在光探测器111上形成DNA芯片8的样品表面上的荧光图像。举例来说，光探测器可以是照相机。
如图6所示的扫描型生物芯片测量装置在原理上具有与图5所示相同的结构，但是所不同的是DNA芯片8在垂直于激发光的入射方向的方向上(箭头MV的方向)被扫描，并且使用一种能够透射荧光的玻璃或塑料基片作为DNA芯片8的基片，以将DNA放置在该基片(图中下面部分)上。
这种非扫描型或扫描型的生物芯片测量装置可以读取DNA芯片上多个位点的图像。当暗位点和亮位点出现在同一个DNA芯片上时，适当地改变或调整激发光的功率、光探测器的增益或光探测器的光积分时间，以使图像不饱和，并且不被噪声掩盖。
然而，如上所述的生物芯片测量装置存在下面一些有待解决的问题。
(1)在亮度的动态范围很宽的情况下，很难获得具有适当亮度的图像，即，既不太亮也不太暗的图像。
(2)当激发光的功率、光探测器的增益或光探测器的光积分时间改变时，很难获得多张图像之间的相互关系。例如，在使用光电倍增管作为光探测器时，因为增益具有非线性，所以需要在不同的设定值下测量同一个样品，并且在每一次测量时通过使用已测数据的回归计算来获得图像间的关系。因此在时间和精度上令人不满意。如果通过对一个位点改变设定值来获得大量数据，那么会不清楚将使用哪一个数据。
(3)此外，图像必须被数字化，但是将很多张图像数字化会花费很多时间。当位点的数量是M，图像张数为N时，那么需要M×N次处理。
(4)由于需要用使用者的眼睛来比较多张图像，对使用者来说很难把握或比较一种生物芯片。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物芯片测量方法和生物芯片测量装置，该方法和装置能够在短时间内正确地测量具有较宽动态范围的位点的生物芯片，这样整个生物芯片就会很容易地被把握和比较。
本发明提供的一种生物芯片测量方法，其测量具有多个位点的生物芯片的数据，包括步骤：获得生物芯片的多个拍摄图像，所述图像的亮度各不相同、并且是利用不同的测量设定值而拍摄的；以及基于各拍摄图像中各位点的亮度来组合各位点的图像或各位点的数值，以产生一个与生物芯片相对应的合成数据。
由此，具有宽动态范围的位点的生物芯片能够在短时间内被正确地测量，并且会很容易地把握整个生物芯片。
本发明的生物芯片测量方法还包括步骤：对于各位点，在将亮度与饱和等级进行比较的情况下，利用另一拍摄图像的同一位点的图像或数值来替换其亮度达到饱和等级的位点的图像或数值，所述另一拍摄图像具有其亮度低于饱和等级的位点；以及对于各位点，在将亮度与噪声等级进行比较的情况下，利用另一拍摄图像的同一位点的图像或数值来替换其亮度低于或等于噪声等级的位点的图像或数值，所述另一拍摄图像具有其亮度高于噪声等级的位点。
在本发明的生物芯片测量方法中，使用亮度的方差值来比较亮度与噪声等级。
本发明的生物芯片测量方法还包括步骤：基于各位点的亮度来编辑各位点的图像，然后将各位点的图像转换为数值，以产生合成数据。
本发明的生物芯片测量方法还包括步骤：转换多个拍摄图像中所有拍摄图像，然后基于各位点的数值编辑各位点的数值，以产生数据。
本发明的生物芯片测量方法还包括步骤：编辑各位点的数值，然后编辑各位点的图像，以重新构成一个图像。
在本发明的生物芯片测量方法中，在测量之前，校准测量设定值和图像亮度之间的关系。
在本发明的生物芯片测量方法中，在测量的同时，基于混合于样品中的标记物的亮度来校准测量设定值和图像的亮度之间的关系。
在本发明的生物芯片测量方法中，设置测量设定值，以便多个拍摄图像的亮度以相等的倍率、2的幂、指数、对数，或几何级数的形式来表现。
在本发明的生物芯片测量方法中，多个拍摄图像是通过对多个拍摄图像进行加法和减法运算来生成的中间合成图像。
在本发明的生物芯片测量方法中，通过改变照射光的功率、光探测器的增益或测量时间而使测量设定值变化。
在本发明的生物芯片测量方法中，生物芯片是DNA、RNA、蛋白质、糖脂或者代谢物的芯片或微阵列。
本发明也提供了一种生物芯片测量装置，其测量具有多个位点的生物芯片的数据，该装置包括：图像处理部分，其通过使用所述的生物芯片测量方法来产生合成图像。
根据本发明的生物芯片测量方法和生物芯片测量装置，能够在短时间内正确地测量具有较宽动态范围的位点的生物芯片，并且容易把握整个生物芯片。
附图说明
图1A和1B示出了根据本发明在短时间内拍摄的图像的具体实施例视图；
图2A和2B示出了根据本发明在长时间内拍摄的图像的具体实施例视图；
图3A和3B示出了依照本发明的方法生成合成图像的具体实施例视图；
图4是表示实施本发明方法的生物芯片测量装置的一个实施例的原理示意图；
图5是传统的非扫描型生物芯片测量装置的一个实施例的原理示意图；以及
图6是传统的扫描型生物芯片测量装置的一个实施例的原理示意图。
具体实施方式
下面将参考附图对本发明进行详细说明。本发明涉及一种生物芯片测量装置和一种生物芯片测量方法，用来测量具有多个位点的生物芯片的数据。
下面说明本发明的生物芯片测量方法的实施方式。在此实施方式中，基于各拍摄图像中各位点的亮度值本身，有选择地部分使用生物芯片的多个拍摄图像，这些图像的亮度各不相同、且是利用不同的测量设定值拍摄的；并且组合各位点的图像或各位点的数值，以产生一个与生物芯片相对应的合成数据。
下面说明测量步骤。
(1)不移动生物芯片测量装置上DNA芯片的安装位置的情况下，通过改变设定值(例如，图像拍摄时间)来拍摄多张图像。
(2)使用DNA芯片阵列上与位点位置(局部位置)有关的已知信息来确定各图像上位点的位置。
(3)在检查各图像中所有位点的亮度的同时，进行如下替换。
(3.1)首先，准备好最亮的拍摄图像，例如，用CCD照相机作为光探测器、以T1秒的图像拍摄时间(例如，30秒)所拍摄的图像。
(3.2)从所有位点中搜索具有饱和亮度的位点，然后在位点单元中、用暗一级的拍摄图像替换该位点的图像(称作图像数据，或简称数据，等等)，所述暗一级的拍摄图像例如是以T2秒(例如，10秒)的图像拍摄时间所拍摄的同一个位点的图像。与此同时，分别记录关于替换位点以及图像拍摄时间(T1和T2)的信息。
(3.3)再次搜索其亮度饱和的位点。也就是说，搜索在上述替换后亮度饱和的位点。在位点单元中，对于亮度饱和的位点来说，用亮度更暗一级的拍摄图像来替换该位点的图像，所述更暗一级的拍摄图像例如是以T3秒(例如，1秒)的图像拍摄时间所拍摄的同一个位点的图像。与此同时，分别记录关于替换位点以及时间T1和T3的信息。
(3.4)重复以上步骤，直至达到所有的位点都是不饱和的状态。如果需要，在较暗的条件下进行重测。
(4)使用已替换图像和记录下来的信息执行下面的步骤。
(4.1)考虑图像的预定动态范围(例如，16位)来确定转换率K1，以使最亮的位点的亮度不会超过最大等级(这种情况下为65535)。例如，K1＝0.9。
(4.2)通过使用转换率K1和各位点的时间信息(T1到T3)，转换已替换图像中各位点的亮度，从而来生成最终的合成图像。
例如，以下面的方法减小亮度。
对于拍摄时间为T1的饱和位点，其亮度以K1×(T3/T1)＝0.9/30的倍率增大。
对于拍摄时间为T2的饱和位点，其亮度以K1×(T3/T2)＝0.9/10的倍率增大。
对于拍摄时间为T3的位点，其亮度以K1的倍率增大。
由此，能够在最终的合成图像的画面中确定这样的较暗位点：即，该较暗位点的图像不能以拍摄时间T3来拍摄。这是因为：在T3情况下表现得较大的背景噪声，在T1情况下在该位点会表现得较小。对于在T1时已饱和的、且没有经过比较的位点而言，其亮度在最终的合成图像的画面上很容易被比较。此外，由于这样的图像只有一张，所以只需要进行一次图像数字化分析，并且不需要对测量(校准)进行回归计算。
由此，能够在最终的合成图像的画面中确定这样的较暗位点：即，该较暗位点的图像不能以拍摄时间T3来拍摄。这是因为：在T3情况下表现得较大的背景噪声，在T1情况下在该位点会表现得较小。对于在T1时已饱和的、且没有经过比较的位点而言，其亮度在最终的合成图像的画面上很容易被比较。
由于这样的图像只有一张，所以只需要进行一次图像数字化分析，并且不需要对测量(校准)进行回归计算。
图1A到3B示出了拍摄图像和最终的合成图像的具体实施例。
图1A示出了以短时间(T1)拍摄的图像。图1B示出了图1A中用圆圈标记的位点A，B和C所表现的亮度等级。位点A和B的亮度介于噪声等级和饱和等级之间，因此其图像可见，而且两个位点之间亮度差别明显。然而，由于位点C的亮度低于噪声等级，所以其图像不可见。
图像2A和2B示出了以长时间(T2)拍摄的图像。关于位点A，B和C的亮度，如图2B所示，位点A和B是饱和的，其在亮度上没有区别，但是，位点C是介于饱和亮度和噪声之间的中间等级，因此其图像可见。
如果应用本发明的方法对这两个拍摄图像进行图像处理，那么会产生如图3A所示的合成图像。也就是说，在图2A的最亮的拍摄图像中，具有饱和亮度的位点A和B的图像利用图1A中所拍摄的暗一级的同一位点图像来替换。由于图2A中其他位点都是不饱和的，所以不进行替换。然后，以上述方法来获得转换率K1，并基于转换率K1和各位点的时间信息来减小各位点的已替换图像的亮度，以产生图3A的合成图像。
这种情况下，如图3B所示，噪声等级在位点A和B处较大，而在位点C处较小。
对于图3A中用圆圈标记的部分D在另一个实施方式中会有用处，其将会在后面进行说明，在此省略其说明。
图4是示出执行上述生物芯片测量方法的生物芯片测量装置的实施例的原理示意图。在此实施方式中，使用了如图5所示的非扫描型生物芯片测量装置，该装置用于测量具有多个位点的生物芯片的数据。与图5的不同点是，使用照相机120作为光探测器111，并新增加了图像处理部分200。
照相机120能够以设定的图像拍摄时间来拍摄样品表面的荧光图像。图像处理部分200包括：控制部分，用于预置照相机120的图像拍摄时间、并驱动照相机以设定的时间来拍摄图像；存储部分(未图示)，用于在顺次地改变图像拍摄时间的同时存储照相机120拍摄的每一个图像；位点位置探测部分(未图示)，用于基于已知信息来探测各图像中位点的位置；以及图像处理部分(未图示)，用于借助于本发明的方法通过读取每一个存储的图像来执行产生合成图像的处理。
下面说明具有这种结构的生物芯片测量装置的操作过程。在操作过程中，来自光源101的激发光照射到样品表面，然后由照相机120拍摄样品表面上的图像，这个过程与图5所示的读取装置的操作过程类似，在此不进行说明。下面仅说明本发明所特有的操作过程。
在拍摄样品表面上的图像过程中，样品的位置是固定的。以设定的图像拍摄时间，顺次地拍摄样品表面的图像，并且将拍摄的图像存储在图像处理部分200中。
在图像处理部分200中，通过使用关于生物芯片上位点的位置的已知信息，来探测和确定各图像中位点的位置。
拍照后，检查各拍摄图像中所有位点的光能，并从这些拍摄图像中选出最亮的拍摄图像。然后从该图像上搜索具有饱和亮度的位点。如果存在任何具有饱和亮度的位点，那么该位点的图像会被已拍摄的暗一等级的同一位点的图像替换。替换时，替换前和替换后的各图像的图像拍摄时间连同该位点一起存储在图像处理部分200中。
替换图像后，图像处理部分200在已替换图像中再次搜索具有饱和亮度的位点。如果存在任何具有饱和亮度的位点，那么该位点的图像会被已拍摄的暗一级的同一位点的图像替换。替换前和替换后的各图像的图像拍摄时间连同该位点一起存储在图像处理部分200中。
重复该替换步骤，直至具有饱和亮度的位点消失。
然后，图像处理部分200通过使用已替换图像和已经记录的信息，来执行下面的步骤，以产生合成图像。
首先，考虑图像的预定动态范围来确定转换率K1，以使最亮的位点也不会超过最大等级。然后，通过使用转换率和各位点的时间信息，转换已替换图像中各位点的亮度，来生成合成图像。
本发明的生物芯片测量方法和生物芯片测量装置不限于上面的实施方式，而且可以在不脱离本发明的本质和范围的情况下，以不同的方式来进行改进和变化。下面列出几种改进方案。
(1)拍摄图像之间的亮度差别，不但可以通过调整图像的拍摄时间，而且可以通过调整激发光(激光)的功率或者照相机(光探测器)的增益来实现。预先确定读取装置的测量设定值和亮度(等级)之间的关系。
(2)可以不象本实施方式那样从较亮的拍摄图像(例如，图像拍摄时间为30秒的图像)开始替换图像，而是可以从较暗的拍摄图像(例如，拍摄时间为1秒的图像)开始替换图像。
在这种情况下，当在应该存在有位点的位置上看不到该位点时，即，该位点亮度的平均值几乎等于在没有样品的位置上所测量的背景(背景光)，就认为该位点被噪声掩盖了，因此用亮一级的位点来替换该位点。通过使用亮度的标准偏差的离散程度来进行方差分析，可以更正确地确定该位点是否被噪声掩盖。
对于背景光，可以使用除了该位点(图3A中的D)之外的任何其他位置，或已知与样品无关的位点(没有光点的位点，或者样品中明显不存在基因的光点的位点)。
(3)下面说明产生较亮的拍摄图像(以下称作亮图像)和较暗的拍摄图像(以下称作暗图像)的方法。
(3.1)在相同设定值下多次测量用于改变图像明暗程度的参数(例如，积分时间，激光功率)的数值，其中，最暗的图像使用一张图像(例如，以1秒的图像拍摄时间所拍摄的图像)，较亮的图像顺次地使用相加的图像(例如，两个1秒的图像相加，或者10个1秒的图像相加)。
(3.2)在亮度为2的幂(例如，1秒、2秒、4秒、8秒，以及16秒)的条件下，选择用于改变亮度的参数。因为亮度为2的幂，以这样的系列产生的图像使用除法中的移位运算来产生合成图像(例如，除以4就是16位到14位的转换)。使用CPU的这种运算具有的优点为：运算处理快捷，而且不太可能出现运算错误。
(3.3)如果参数系列是对数系列、指数系列或者几何级数，那么使用较少张数的图像就可以获得较宽的动态范围。
(3.4)通过将若干图像相加而生成新的中间合成图像后，可以进行确定。例如，一组图像中较亮的位点可以使用预先测量的较暗位点的加法(加法/减法)来获得，所述一组图像是根据2的幂或对数而测量的。如果没有使用相加的图像，那么，当使用最亮的拍摄图像时，较暗的拍摄图像将被排除，但是，通过进行加法运算可以有效而充分地利用测量的数据。
例如当有三个拍摄的图像分别是1秒，10秒，30秒时，生成这样一个系列：1秒，10秒，11秒(＝1秒+10秒)，30秒，31秒(＝30秒+1秒)，40秒(＝30秒+10秒)和41秒(＝30秒+11秒)。此外，可以提供减法图像，9秒(＝10秒-1秒)。
(4)可以执行如下运算顺序。
利用上述方法，在图像合成后进行数字化处理。由此，各位点的数字化处理次数被大幅减少为低于N(张)×M(位点)次。然而，通过预先执行运算，并且基于运算结果，可以重新合成图像。这种情况下，需要运算时间，但是存在的优点是通过一张图像可以容易地把握整个图像。
(5)读取装置的校准
利用上述方法，在测量前校准测量设定值与图像亮度之间的关系，但是，也可以在测量前将标记分子混合在测量样品液体中，并可以在测量时通过标记分子来校准测量设定值。

Claims (14)

1.一种生物芯片测量方法，其测量具有多个位点的生物芯片的数据，包括步骤：
获得生物芯片的多个拍摄图像，所述图像的亮度各不相同、并且是利用不同的测量设定值而拍摄的；以及
基于各拍摄图像中各位点的亮度来组合各位点的图像或各位点的数值，以产生一个与生物芯片相对应的合成数据。
2.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，还包括步骤：
在多个拍摄图像中，将各位点的亮度与饱和等级或者噪声等级进行比较。
3.如权利要求2所述的生物芯片测量方法，还包括步骤：
对于各位点，在将亮度与饱和等级进行比较的情况下，利用另一拍摄图像的同一位点的图像或数值来替换其亮度达到饱和等级的位点的图像或数值，所述另一拍摄图像具有其亮度低于饱和等级的位点；以及
对于各位点，在将亮度与噪声等级进行比较的情况下，利用另一拍摄图像的同一位点的图像或数值来替换其亮度低于或等于噪声等级的位点的图像或数值，所述另一拍摄图像具有其亮度高于噪声等级的位点。
4.如权利要求3所述的生物芯片测量方法，
其中，使用亮度的方差值来比较亮度与噪声等级。
5.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，还包括步骤：
基于各位点的亮度来编辑各位点的图像，然后将各位点的图像转换为数值，以产生合成数据。
6.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，还包括步骤：
转换多个拍摄图像中所有拍摄图像，然后基于各位点的数值编辑各位点的数值，以产生数据。
7.如权利要求6所述的生物芯片测量方法，还包括步骤：
编辑各位点的数值，然后编辑各位点的图像，以重新构成一个图像。
8.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，
其中，在测量之前，校准测量设定值和图像亮度之间的关系。
9.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，
其中，在测量的同时，基于混合于样品中的标记物的亮度来校准测量设定值和图像的亮度之间的关系。
10.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，
其中，设置测量设定值，以便多个拍摄图像的亮度以相等的倍率、2的幂、指数、对数，或几何级数的形式来表现。
11.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，
其中，多个拍摄图像是通过对多个拍摄图像进行加法和减法运算来生成的中间合成图像。
12.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，
其中，通过改变照射光的功率、光探测器的增益或测量时间而使测量设定值变化。
13.如权利要求1所述的生物芯片测量方法，
其中，生物芯片是DNA、RNA、蛋白质、糖脂或者代谢物的芯片或微阵列。
14.一种生物芯片测量装置，其测量具有多个位点的生物芯片的数据，包括：
图像处理部分，其通过使用如权利要求1所述的生物芯片测量方法来产生合成图像。
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