CN1690127A - 带有不同官能团的窄粒径分布磁性高分子纳米微球的制备方法和装置 - Google Patents

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CN1690127A CN 200410017912 CN200410017912A CN1690127A CN 1690127 A CN1690127 A CN 1690127A CN 200410017912 CN200410017912 CN 200410017912 CN 200410017912 A CN200410017912 A CN 200410017912A CN 1690127 A CN1690127 A CN 1690127A
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姚思德
孙汉文
乔向利
谢雷东
侯铮迟
窦大营
徐冬梅
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Abstract

本发明提供了一种带有不同官能团的窄粒径分布磁性高分子纳米微球的制备方法和装置。本发明的制备方法包括1)配制修饰单体溶液；2)和先行制备的纳米磁流体进行复配，并进行脱氧反应；3)进行紫外光辐照，根据光强和所需纳米粒径调整光反应条件；4)进行产品磁性分离和纯化，制得磁性纳米微球。本发明的装置由反应器，搅拌器、凸透镜和紫外光源共同构成。本发明采用光化学法制备磁性纳米微球，由光源选择、光照时间和光强引发聚合包覆反应并结合不同单体溶液通过简便的程序合成带有不同反应活性基团、粒径可以精确控制且粒径分布窄的磁性高分子纳米微球。

Description

带有不同官能团的窄粒径分布磁性高分子纳米微球的制备方法和装置
技术领域
本发明与磁导向药物载体的制备方法和专用装置有关，特别是一种制备窄粒径分布的磁性高分子纳米微球的方法和装置。
背景技术
磁性高分子纳米微球的应用涉及细胞分离、免疫诊断和靶向药物等，在外界磁场作用下，可以方便、快速地与介质分离，并能在磁场引导下聚集到病灶部位，作为肿瘤治疗靶向药物载体的应用受到医学和科研工作者的极大关注。长期以来，发明带有不同反应活性基团、能精确控制壳层厚度的核-壳结构磁性高分子纳米微球的制备方法一直是研究的重点。
目前核-壳结构磁性高分子微球的制备一直沿用常规化学或物理方法。所谓物理包裹法，即用高分子材料和磁性纳米粒子共沉淀的方法制备磁性纳米微球，这样的微球很难控制其外形和粒径。所谓化学法为将磁性纳米粒子和单体组成微乳液，然后通过聚合成为磁性纳米微球，虽然粒径控制也精确，但包裹的磁性纳米粒子不等，可能是几个或十几个，且外观形状很难精确控制，外层的基团通过进一步的化学反应才能改变，合成工艺复杂，特别是无法获得几十纳米以内的产物。以聚丙烯酰胺包覆的Fe3O4磁性高分子微球为例，常规化学方法获得的粒径分布范围从几十纳米到几十微米，使得其在靶向药物载体中的应用受到限制。此外，使用常规的化学合成工艺，必须添加具有生物毒性的引发剂或乳化剂，这便使产品的纯化工艺复杂，若掺杂于壳结构中的这些杂质无法清除纯化更会严重影响磁性药物载体的生物医药应用。
发明内容
本发明的任务就是克服上述缺陷提供一种制备带有不同官能团的窄粒径分布磁性高分子纳米微球的方法和装置，使纳米微球粒径能精确控制且易纯化。
本发明的上述目的是通过引入光化学反应来实现。光化学反应不同于一般的化学引发反应在于其具有“开关效应”，即当单体接受光子引发的包覆反应通过控制反应条件可在聚合物链增长的任何一个阶段终止或重新开始，这一点完全不同于化学引发剂引发的自由基聚合链的快增长机理(一旦链被引发很难自发停下来)，因此在光化学反应中可通过对反应条件的调节——如光强、光照时间等来控制磁性纳米微球壳层包覆的厚度，从而达到对磁性纳米微球窄粒径分布及粒径控制的目的。
本发明的制备方法如下：
1)配制修饰单体溶液；
2)将该单体溶液和先行制备的纳米磁流体进行复配，并进行脱氧反应；
3)对上述反应体系进行紫外光辐照，根据所需纳米粒径调整光反应条件；
4)进行产品磁性分离和纯化，制得磁性纳米微球。
本发明的制备装置由反应器，搅拌器、凸透镜和紫外光源共同构成，其中凸透镜位于紫外光源和反应器之间，搅拌器的搅拌端伸入反应器中，反应器上设有惰性气体进口、加料口和搅拌器伸入口。
由于本发明采用光化学法制备磁性纳米微球，因而由光源选择、光照时间和光强引发聚合包覆反应并结合不同单体溶液通过简便的程序可以合成带有不同反应活性基团、粒径分布可以精确控制且粒径分布窄的磁性高分子纳米微球。同时由于本合成采用光化学反应，不使用任何引发剂和乳化剂，制备的纳米微球壳层纯净，且壳层带有单一电荷，产品的储存稳定性和分散性极佳。合成成本适中，为其生物医药及其他方面的应用奠定了基础。本发明的装置简单，操作方便。
附图说明
图1为按照本发明的磁性高分子纳米微球的制备装置；
图2为实施例1合成方法c制备的磁性高分子纳米微球的光子相关光谱图(PCS图，横轴代表粒径，单位nm，纵轴代表强度，曲线代表粒径分布)
图3为实施例2的磁性高分子纳米微球的光子相关光谱图(PCS图，横轴代表粒径，单位nm，纵轴代表强度，曲线代表粒径分布)
图4为按照本发明的一个实施例3所制得的磁性高分子纳米微球脱羰基前后的红外图谱。
具体实施方式
如图1所示，本发明光化学反应装置包括：一置于底座2上的用于盛装反应液的三口石英烧瓶1，一搅拌器——最佳为机械搅拌器3，该搅拌器通过所述烧瓶1的搅拌器入口11伸入烧瓶中，与该烧瓶相隔一段距离放置一个石英凸透镜4，该透镜放置的位置应使其汇聚光线汇聚于烧瓶中的反应液；在所述透镜的另一侧放有一个紫外光源—最好为氙灯5。
溶液配置及合成方法：在装有搅拌器(见图1)的三口石英烧瓶中配制单体溶液，待体系分散均匀后由通气口12边通入惰性气体边搅拌，随后由加料口13加入先行配制的磁流体，如Fe3O4溶液，继续边通入惰性气体边搅拌，然后用紫外光通过透镜辐照三口烧瓶中的溶液同时进行恒速搅拌，此光反应持续5-10小时，取出合成产品进行磁分离并用蒸馏水洗涤，得到带有不同官能团的窄粒径分布的磁性高分子纳米微球。
上述方法中，通惰性气体的目的是为了脱氧，这是因为光化学反应被认为是自由基引发反应，若有氧存在，则会淬灭自由基，使反应不能进行，因而必须进行脱氧反应。上述光照反应时间视光强和所需纳米粒径而可随意调控。
为了获取磁性高分子纳米微球表面的其它活性反应基团，还可对上述制得的微球继续进行必要的化学反应并进一步纯化获取产品。
下面结合实施例对本发明作进一步详述：
实施例1  合成壳层为温敏凝胶的磁性高分子纳米微球
单体溶液试剂：N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)，购自东京化成工业株式会社，物质的量浓度范围为54.2-331.9mmol dm-3；N，N′-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为进口分装试剂，购自中国医药(集团)上海试剂公司，物质的量浓度范围为2.51-17.4mmol dm-3；
纳米磁性流体：Fe3O4，粒径为22.8nm，加入量为80mg；
惰性气体：反应过程中通入N2，流量为60ml/min，纯度为99.99％；所有溶液均以三重蒸馏水配制。
溶液配置及合成方法a：在装有搅拌器3的50ml三口石英烧瓶1中加入0.25g NIPAM，0.05gMBA和40ml三重蒸馏水，待体系分散均匀后由通气口12边通入纯氮气边搅拌25min，随后经加料口13加入80mg Fe3O4磁流体，继续边通入纯氮气边搅拌5min，然后按照图1所示装置，由氙灯5经透镜4对反应物进行紫外光辐照，同时恒速搅拌(300转/分)，反应5h，取出合成产品进行磁分离并用三重蒸馏水洗涤3次，加入三重蒸馏水稀释到原来浓度，用光子相关光谱仪测定磁性高分子纳米微球的粒径。得中心粒径为28.6nm，多分散系数(polydispersity index)为0.209，相对于已有技术的0.7，粒径分布要窄近三分之一。
溶液配置及合成方法b：在装有搅拌器和通气管的50ml三口石英烧瓶中加入0.25g NIPAM，0.025gMBA和40ml三重蒸馏水，待体系分散均匀后边通入纯氮气边搅拌25min，随后加入80mg Fe3O4继续边通入纯氮气边搅拌5min，然后按照图1所示装置边进行光照边恒速搅拌(300转/分)反应10h，取出合成产品进行磁分离并用三重蒸馏水洗涤3次，加入三重蒸馏水稀释到原来浓度，用光子相关光谱仪测定磁性高分子纳米微球的粒径，得中心粒径为59.9nm，其多分散系数(polydispersity index)为0.212。
溶液配置及合成方法c：在装有搅拌器和通气管的50ml三口石英烧瓶中加入0.75g NIPAM，0.025gMBA和40ml三重蒸馏水，待体系分散均匀后边通入纯氮气边搅拌25min，随后加入80mg Fe3O4继续边通入纯氮气边搅拌5min，然后按照图1所示光化学合成装置边进行光照边恒速搅拌(300转/分)反应10h，取出合成产品进行磁分离并用三重蒸馏水洗涤3次，加入三重蒸馏水稀释到原来浓度，用光子相关光谱仪测定磁性高分子纳米微球的粒径，得中心粒径为78.2nm，其多分散系数(polydispersity index)为0.217，如图2所示。
实施例2  合成表面具有活性反应基团(羧基)的磁性高分子纳米微球在装有搅拌器和通气管的100ml三口石英烧瓶中加入1.0ml丙烯酸(AA，分析纯，购自中国医药(集团)上海试剂公司，使用前减压蒸馏提纯)，0.025gMBA和60ml三重蒸馏水，待体系分散均匀后边通入纯氮气边搅拌25min，随后加入14mg Fe3O4继续边通入纯氮气边搅拌5min，然后按照图1所示光化学合成装置边进行光照边恒速搅拌(300转/分)反应10h。取出合成产品进行磁分离并用三重蒸馏水洗涤3次，加入三重蒸馏水稀释到原来浓度。用光子相关光谱仪测定磁性高分子纳米微球的粒径，得中心粒径为167.9nm，其多分散系数(polydispersity index)为0.226，如图3所示。
实施例3  制备表面具有活性反应基团(伯胺基)的磁性高分子纳米微球
在装有搅拌器和通气管的100ml三口石英烧瓶中加入1.0g丙烯酰胺(AM，分析纯，购自中国医药(集团)上海试剂公司，使用前重结晶提纯)，0.025gMBA和60ml三重蒸馏水，待体系分散均匀后边通入纯氮气边搅拌25min，随后加入10.5mg Fe3O4继续边通入纯氮气边搅拌5min，然后按照图1所示光化学合成装置边进行光照边恒速搅拌(300转/分)反应10h。取出合成产品进行磁分离并用三重蒸馏水洗涤3次，加入三重蒸馏水稀释到原来浓度，用光子相关光谱仪测定磁性高分子纳米微球的粒径，得中心粒径为89.5nm，其polydispersity index为0.348。
为使磁性高分子微球壳层带有裸露的伯氨基官能团，作如下脱羰基处理：将10ml NaClO(化学纯，上海恒信化学试剂有限公司生产，有效氯含量为5.6％)和25ml 2.3％NaOH水溶液充分混合后在5分钟内分3次加入到上述初步处理的合成产品中，在25℃下搅拌0.5h后，立即进行磁分离，用三重蒸馏水洗涤3次后，加入三重蒸馏水稀释到原来体积。处理前后磁性高分子纳米微球的红外图谱变化见图4。从图4可以看出，磁性高分子微球壳层原有酰胺基被伯胺基所代替。用戊二醛法对该磁性高分子纳米微球进行Re188标记，标记率为97％，比文献记载的90％-95％标记率要高，说明本发明磁性高分子纳米微球表面含有足够的伯氨基官能团和放射性药物相结合。标记后的磁性高分子纳米微球在牛血清中放置48小时后残留的标记率仍可达83％。
上述实施例中所使用的光化学合成装置的光源为500W氙灯(或低压汞灯等其他紫外光源)，当然也可以选用其它光强的紫外光源，经透镜聚焦用于引发单体聚合反应。反应体系以机械搅拌器搅拌，所有反应在室温下进行。
本发明所用的高分子纳米微球的磁核除Fe3O4外，还可以是γ-Fe2O3、Co-Fe3O4和Ni-Fe3O4等其他磁核或复合磁核。惰性气体还可以通Ar、He。按照本方法制备的纳米微球内可以包覆单个磁核，其粒径可以在25nm到175nm范围内精确控制。
磁性高分子纳米微球粒径测试使用英国MARLVEN公司Zetasizer3000HS型光子相关光谱仪(Photo Correlation Spectroscopy，PCS)，取一定量上述制备样品，用三重蒸馏水将磁性高分子纳米微球浓度稀释至10-5-10-6g/ml，用PCS测定粒径，测试温度为25℃。入射激光波长选择为633nm，其偏振方向与散射检测光平面垂直。亦使用原子力显微镜(AFM)和电子显微镜(SEM)测定磁性高分子纳米微球粒径分布及纳米微球形状。
本发明所用修饰单体溶液为常规试剂，因而在此不一一列举。
上述实施例仅用以说明本发明但并不局限于此，应该理解在不脱离本发明的精神范围内还可有多种变通或替换方案。

Claims (14)

1.带有不同官能团的窄粒径分布磁性高分子纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
1)配制修饰单体溶液；
2)将前述单体溶液和先行制备的纳米磁流体复配，并进行脱氧反应；
3)对上述反应体系进行紫外光辐照，根据所需纳米粒径调整光反应条件；
4)进行产品磁性分离和纯化，制得磁性纳米微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述单体溶液和纳米磁流体均由三重蒸馏水配制。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述纳米磁流体的磁核为Fe3O4、γ-Fe2O3、Co-Fe3O4或Ni-Fe3O4磁核或复合磁核。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述脱氧反应为通惰性气体脱氧。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述惰性气体为氮气、氩气或氦气。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述紫外光源为氙灯光源或低压汞灯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述氙灯或低压汞灯的功率为500W。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述辐照时间为5小时到10小时，反应温度为室温。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述第4)步制得的纳米微球进一步进行化学反应而制得带有其它活性官能团的磁性纳米微球。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述进一步化学反应为伯胺基取代羰基的反应。
11.应用权利要求1所述方法的装置，其特征在于该装置包括反应器，搅拌器、凸透镜和紫外光源，其中凸透镜位于紫外光源和反应器之间，搅拌器伸入反应器中，该反应器上设有惰性气体进口、加料口和搅拌器伸入口。
12.根据权利要求11所述的装置，其特征在于所述反应器与凸透镜间的距离在该透镜焦距以内。
13.根据权利要求11或12所述的装置，其特征在于所述反应器为三口石英烧瓶。
14.根据权利要求11所述的装置，其特征在于所述搅拌器为机械搅拌器，转速为200至500r/min。
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