CN1688319A - 类可啉在用于皮肤疾病中的用途 - Google Patents

Abstract

式I类可啉在构建和改善皮肤抵抗力方面的用途，其中R代表CN、OH、CH₃或H₂O。该化合物特别适合于预防慢性皮肤疾病的患病倾向，适合于预防和治疗皮肤过敏反应，适合于治疗急性皮肤损伤，例如烧伤和创伤，还适合用于皮肤老化和治疗退化细胞，如癌细胞、良性和/或恶性肿瘤细胞。

Description

类可啉在用于皮肤疾病中的用途

本发明涉及类可啉在治疗急性和慢性皮肤疾病和皮肤损伤以及预防某些皮肤疾病中的新用途。

皮肤疾病、特别是慢性皮肤疾病的治疗是医学界的一个主要问题，因为它们只能被非常有限程度地治疗。在很多情况下，对这些疾病的治疗只能轻微地减轻病人的表征，并且很多情况下，根本观察不到成功的治愈。此外，大多数所用的活性物质(例如可的松)具有实质性副作用。

由于所用活性物质具有实质性副作用，因此它们仅用于急性病例。目前对于慢性皮肤疾病的患病倾向没有可行的预防性措施，例如特别是对于神经性皮炎和牛皮藓的情形。

同样对预防慢性皮肤疾病以外的，可能的皮肤损伤，还有皮肤护理给予了大量的关注。为此目的，可使用含不同成分和活性物质(例如润湿剂、润滑剂等)的皮肤护理产品和相应的药物制剂。

对于治疗皮肤损伤、例如烧伤，有一种市售的冷凝胶，该冷凝胶基本可以使疼痛减轻，但是通常不能促进皮肤的愈合过程。

目前已经确定暴晒于强烈日光与皮肤癌生成之间有关系，很多人使用含有UV过滤剂或吸收剂的所谓防晒油来保护自己以免过分暴露于阳光。UV吸收剂或UV过滤剂是能吸收紫外谱中电磁辐射的有机物质。该分子进入一个能量激发状态。在其返回基状时，被吸收的能量完全重新释放，但以不损害皮肤或损害皮肤的较轻形式，例如以热或较长波长和较低频率的光的形式释放。

皮肤损伤治疗的另一领域涉及创伤愈合问题和疤痕形成。创伤愈合问题，例如开放性创伤的延迟愈合或破损康复，通常具有相当的不便，因为开放性创伤疼痛并且也容易被感染。即使是正常创伤愈合后留下的疤痕出于美观的考虑也是不受欢迎的，特别是如果它们位于通常不被衣服遮盖的部分，例如脸和手。

本发明的目的是发现一种活性物质，其有效预防慢性皮肤疾病的患病倾向；用于预防和治疗皮肤过敏反应，例如日光过敏(日晒性皮炎、dermatitis vernalis aurium、青草皮炎)；用于治疗急性皮肤损伤，例如烧伤，包括晒伤和其它放射性损伤(光毒反应、光变态反应、电离辐射引起的皮肤损伤(急性和慢性放射性皮炎))；并用于治疗皮肤损伤如创伤和生成的疤痕；用于治疗膨胀性萎缩纹(striaecutis distensae)及皮肤老化如起皱(包括蜂窝织炎)、皮肤冻伤(冻伤)、由酸和碱作用引起的皮肤损伤、斑痣性错构瘤病(Recklinghausen病)、皮肤真菌病、多形性光照性皮肤病、鱼鳞癣，以及用于治疗退化细胞，如癌细胞、良性和/或恶性肿瘤细胞；并且该活性物质尽可能没有副作用。在预防性治疗慢性皮肤疾病中(如果可能应当在幼儿期进行预防性治疗)，特别必要的是活性物质没有副作用。

本发明涉及式I类可啉在构建和改善皮肤抵抗力方面的用途，

其中R代表CN、OH、CH₃或H₂O。

式I类可啉也已知为钴胺或维生素B₁₂。在药物中，它们可分别以片剂或注射溶液的形式口服、皮下或静脉给药，例如治疗恶性贫血。欧洲专利705 102中公开了它们用于治疗皮肤疾病的用途。除了钴胺，这里提到的其它适合于本发明的用途的衍生物是钴胺酰胺、钴胺酸、钴啉醇酰胺、钴啉醇酸、钴啉铵酸和钴啉胺酸。

式I化合物优选用于预防慢性皮肤疾病，特别是炎症和过度增生性皮肤疾病以及预防免疫诱导疾病的皮肤表征，例如牛皮藓、遗传性性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、褥疮、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、寻麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮和斑秃。

本发明的另一目的是具有上式的化合物在用于预防和治疗皮肤过敏反应如日光过敏(日晒性皮炎、dermatitis vernalis aurium、青草皮炎)和食物过敏如由竹笋、苦扁桃、豆、牡蛎和椰枣引起的过敏中的用途。

本发明的另一目的是具有上式的化合物在用于治疗急性皮肤损伤如烧伤(光毒反应、光变态反应、电离辐射引起的皮肤损伤(急性和慢性放射性皮炎))、包括晒伤和其它放射性损伤；治疗皮肤损伤如创伤和生成的疤痕；治疗膨胀性萎缩纹和皮肤老化(如起皱)，包括蜂窝织炎；治疗皮肤冻伤(冻伤)、由酸和碱作用引起的皮肤损伤、斑痣性错构瘤病(Recklinghausen病)、皮肤真菌病、多形性光照性皮炎、鱼鳞癣；以及治疗退化细胞如癌细胞、良性和/或恶性肿瘤细胞中的用途。

在本发明的上下文中，区别治疗已经发生的疾病和预防相应的患病倾向。治疗疾病指确诊疾病后给予治疗，当疾病为慢性疾病时治疗通常是持续的，而当疾病为暂时性的，仅仅在发病期间治疗。

预防指为了确保疾病不发生。例如，如果幼儿有患慢性皮肤疾病倾向如牛皮藓或神经性皮炎，根据本发明，使用含有上述化合物的药物制剂进行预防性治疗是可能的。已经发现，在幼儿期对于通常会出现这种皮肤病的儿童给予预防性治疗，他们便不会得所述疾病或仅仅是以非常轻的疾病形式，远远比他们父母所得的疾病轻。

根据本发明的式I化合物可以任何希望的药物形式给药。对于本发明的用途，式I化合物优选局部给药。该化合物优选与药学工业中常用的赋形剂和稀释剂联合用于局部施用。

对于上述的应用，给药剂量依赖于所用的化合物、给药类型以及治疗类型。如果一种或多种式I化合物以浓度为1×10^-4～1重量％每天局部给药一次或多次，可得到非常好的效果。

制剂中可含有药学工业常用的赋形剂和稀释剂。适合的药物剂型的实例为溶液、乳剂、悬浮液、洗液、凝胶、油膏或霜。

式I化合物优选与合成或天然油联合使用。已经证明植物油，特别是杏仁油、花生油、芝麻油、橄榄油、小麦胚油、玉米胚油、蓟油、豆油、向日葵油、椰子油、鳄梨油、棕榈仁油和椰子油，也可以是西蒙得木油，甚至是报春花油和金盏花油都是特别合适的。

本发明的另一目的是提供含有式I化合物和植物油或脂肪的药物组合物。

在本发明的另一优选实施方案中，本发明所用的化合物与一种或多种其它对皮肤有积极作用、保护作用和/或护理作用的活性物质联全使用。这样的物质的实例为遮光剂、植物提取物如库拉索芦荟或洋甘菊提取物、生物聚合物(如透明质酸、甲壳素和胶原衍生物)、表皮类脂类组分、维生素以及维生素原(如泛醇和α-生育酚)。其它提到的可能的活性物质为羟基羧酸、脂质体和非离子表面活性剂囊泡(niosomes)或nanopart。

式I化合物的作用可通过以下试验证明：

                          实施例

油膏的制备：将460ml鳄梨油、525mg氰钴胺、175mg羟钴胺、80g乳化剂(糖苷硬脂酸甲酯)、2g山梨酸钾以及根据pH的1g无水柠檬酸混合，接着加入蒸馏水至1000ml。

1.对于父母遗传的患神经性皮炎倾向的预防作用

父母或至少之一患有确诊的神经性皮炎的幼儿(0-1岁)10名，将上述实施例制备的油膏用于其皮肤的整个表面，每天3次，共3个月。监测本发明的油膏对皮肤的效果，共6个月。

在监测期间，被研究的幼儿没有一名出现神经性皮炎性的皮肤变化。

2.对日光过敏的预防作用

有确诊的日光过敏既往病史的成人患者20名，照射阳光之前，将上述实施例制备的油膏用于其胸和四肢的皮肤，每天一次，其中10名患者使用1个月，剩余10名受试者使用2个月。

照射阳光后，事先治疗1个月的患者组中的1名患者出现轻微的日晒性皮炎。其它受试者根据他们的皮肤类型表现出正常的晒黑。

3.对电离辐射引起的损伤的效果

7名成人照射40和60Gy之间的放射剂量，出现急性放射性皮炎，皮肤的损伤区用上述油膏涂覆，每天4次，共14天。

5名患者完全治愈，其皮下脂肪组织表现出正常的结构。两名患者仍然有微小的损伤，但是在这些病例中也可以清楚地分辨出改善，因此可以推定，超过14天的继续治疗可完全治愈。

4.对烧伤的效果

二度烧伤的患者25名，上述油膏在前3天每天使用两次，此后每天一次直到治愈。对一名右前臂为三度烧伤的患者，该区域用药每天两次，共2个星期，此后每天一次直到治愈。

二度烧伤的患者的治疗时间取决于损伤面积并且平均为7天。三度烧伤患者需要5星期的治疗直至无疤痕完全愈合。

5.对皮肤癌的效果

在体外和体内细胞研究中，可清楚观察到恶化细胞增殖的好转，因此也可以使皮肤癌衰退和治愈。

在细胞培养物中，退化细胞的好转在2个星期时接近于25％，4个星期时接近于70％。通过7个病例体内发现，约8个星期后，在起初病症表现的部位不再检测到病状。

通过上述实施例，可证明本发明的式I化合物的用途在预防性治疗和皮肤再生领域均有显著疗效。

Claims (8)

1.式I类可啉在构建和改善皮肤抵抗力方面的用途，

其中R代表CN、OH、CH₃或H₂O。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I化合物用于预防慢性皮肤疾病，特别是炎症和过度增生性皮肤疾病以及预防免疫诱导疾病的皮肤表征，例如牛皮藓、遗传性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、褥疮、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、寻麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮和斑秃。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I化合物用于预防和治疗皮肤过敏反应，特别是日光过敏(日晒性皮炎、dermatitisvernalis aurium、青草皮炎)和食物过敏如由竹笋、苦扁桃、豆、牡蛎和椰枣引起的过敏中的用途。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I化合物用于治疗急性皮肤损伤如冻伤、由酸和碱作用引起的皮肤损伤、斑痣性错构瘤病(Recklinghausen病)、皮肤真菌病、多形性光照性皮肤病、鱼鳞癣，以及在退化细胞治疗中的应用，如癌细胞、良性和/或恶性肿瘤细胞。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，急性皮肤损伤为烧伤，包括晒伤(日晒性皮炎、dermatitis vernalis aurium、青草皮炎)和其它放射性损伤(光毒反应、光变态反应、电离辐射引起的皮肤损伤(急性和慢性放射性皮炎))、创伤以及生成的疤痕。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I化合物用于治疗皮肤老化的表征如老年性弹性组织变性和膨胀性萎缩纹如起皱，包括蜂窝织炎。

7.根据权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于，还可使用常规的赋形剂和/或稀释剂。

8.根据权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于，可附加使用一种或多种有积极作用、保护作用和/或护理作用的组分。