CN1686263A

CN1686263A - 一种丹参与川芎复方静脉注射药物及其制备方法

Info

Publication number: CN1686263A
Application number: CN 200510031360
Authority: CN
Inventors: 王立新
Original assignee: KUNMING FAMO TIKE MEDICATION TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: KUNMING FAMO TIKE MEDICATION TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2005-03-21
Publication date: 2005-10-26

Abstract

本发明提供的丹参、川芎复方药物的静脉给药剂型及其制备方法，是以药材重量为基准等量的川芎和丹参药材或其提取物通过混煎或单煎混合的方式得到粗提物，进而利用醇沉方式精制，经活性炭或中空纤维超滤除杂后，加入适当冻干附加剂，冻干，得粉针剂。该制备工艺先进，适合于大规模生产，生产的产品较目前临床使用的水针剂产品质量提高，稳定性增加，临床使用方便，易于运输与储存。

Description

一种丹参与川芎复方静脉注射药物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种用于治疗心脑血管疾病的丹参、川芎复方静脉注射药物及其制备方法。

背景技术

丹参、川芎是我国传统医学中具有活血化瘀功能的常用药物，有悠久的临床应用历史。川芎主要含有阿魏酸、川芎嗪等成份。丹参的化学成分主要分为水溶性成分和脂溶性成分两大部分。其脂溶性成分主要有丹参酮I、II、异丹参酮等；水溶性成分主要为丹酚酸类化合物如：丹酚酸A、丹酚酸B、丹参素、原儿茶醛等，其中以丹酚酸B的生物活性最高。现代药理与临床研究表明丹酚酸类化合物为丹参活血化瘀功能的主要有效部位：丹酚酸A对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用；丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量；丹酚酸还具有抗血栓、肝肾保护功能等。冠心宁注射液是一种由丹参和川芎复方成分组成的扩管药物，目前主要用于冠心病的治疗。已有的研究表明该药物具有：扩张冠状动脉、增加冠脉血流量，改善心肌缺血状态；扩张血管，改善微循环；抑制血液凝固，促进纤溶，改善血液流变性；清除自由基，抗脂质过氧化损伤；降低血脂，防止动脉过氧化损伤；增加肝脏血流量，促进肝细胞再生，抑制肝细胞纤维化；增加肾血流量，保护缺血肾超微结构；改善机体免疫功能，减少变态反应发生；改善创伤处血液循环，促进骨折和伤口愈合等功效。然而，由于丹酚酸类化合物不稳定，在制备和储存过程中易分解，故目前临床用的各种丹参注射剂的质量控制指标多为活性较弱的丹参素、原儿茶醛，如冠心宁注射液的主要质量控制指标为原儿茶醛。目前市售临床使用的丹参与川芎复方注射药物冠心宁仅为小水针剂(2毫升和10毫升两种规格)，并存在质量不稳定等问题，在储存期间有效成分的含量变化大，下降多，造成该类注射剂疗效差异较大，临床治疗使用的困难；而且不能直接用于静脉注射，需加入葡萄糖输液或生理盐水中才能进行静脉滴注给药，不但使用不便，在打开小水针安踣时，药液与空气接触，易于造成二次污染，增加了临床用药的安全隐患。

发明内容

本发明的目的是针对现有丹参与川芎复方注射剂如冠心宁注射剂仅有小水针剂型，质量不稳定，使用方便，影响疗效的缺陷和不足，提供一种药物有效成分稳定性好、疗效显著的丹参与川芎复方静脉注射药物剂型，以提高药品质量，方便临床应用。

本发明的构成是这样的：复方丹参川芎注射剂，按照重量组分计算(以药材重量计)：丹参50～150、川芎50～150制备而成。具体的说，它是由丹参100份、川芎100份制备而成的。本发明所用原料可以是丹参、川芎药材，可以是以丹参、川芎药材为起始原料的提取物。但制备制剂时两物质的比例应以药材重量计算。复方丹参川芎注射剂的制备过程可以采用混煎法，也可以采用分煎混合法。混煎法为：取等重量的符合中国药典规定的丹参、川芎药材，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水，灭菌，冷冻干燥制成粉针剂。分煎混合法为：先将丹参和川芎药材单独进行有效部位的提取，制成提取物，然后再按药材重量比为基准混合，然后按上述工艺进行精制，制成冻干粉针剂。提取物可以是粗提物，可以是精制提取物、可以是精制的有效组分或有效部位。

除含有主要功效成分外，本发明粉针剂的冻干助剂可以是甘露醇、山梨醇和/或焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种，以起助溶、分散或稳定等作用。本发明制备工艺中所指的酸可以是盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种，碱可以是氢氧化钾、钠、铵中的一种或几种。

本发明的粉针剂，因两主要成分均处于均匀分散的固体状态，稳定性较水针剂明显增加，同时其临床应用时造成的二次污染的机会亦低于小水针，易于运输和储存。

下面通过对同一工艺制备的粉针剂与小水针剂的稳定性试验进一步说明本发明制备的粉针剂的优越性。两种制剂采用相同的制备方法即混煎法：取丹参、川芎药材各1kg，加水煎煮三次，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二、三次各加水4倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩350ml，用注射用水稀释至2000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，之后，水针剂的制备是将浓缩液加入注射用水稀释至500ml，灭菌，分装即得；冻干粉针剂的制备是将浓缩液中加适量冻干助剂和注射用水至500ml，灭菌，冷冻干燥制成粉针剂。

表1同一制备工艺所得冻干剂与水针剂(40℃)稳定性的比较

	放置时间(月)	外观	总丹酚酸含量(以丹酚酸B计)
	放置时间(月)	外观	总丹酚酸含量(以丹酚酸B计)	粉针剂	0	棕黄色粉末	100％
3	棕黄色粉末	98％			0	棕黄色粉末	100％
3	棕黄色粉末	98％	6		棕黄色粉末	96.5％
水针剂	0	棕红色液体	6		棕黄色粉末	96.5％	100％
	0	棕红色液体	3	棕红色液体	65％		100％
	6	棕红色液体	3	棕红色液体	65％	25％

将冻干粉针剂与水针剂在40℃条件下进行稳定性考察，检测的指标为外观及主要活性成分丹酚酸B，两制剂中的初始丹酚酸B含量为100％，之后，分别存放3、6个月取样检测，试验结果(见表1)发现，6个月的试验期间，两制剂的外观及性状无明显改变，而丹酚酸B的含量的变化有显著差异，冻干粉针中丹酚酸B的含量下降小于4％，水针剂中丹酚酸B的含量下降了75％。由此可知，本发明的冻干粉针剂较水针剂有优越性：主要药效成分稳定，易于运输，临床使用方便。

本发明制备粉针剂时，灭菌前，如果向药液中加入分散剂(如甘露醇、山梨醇等(冻干粉针常用量))、抗氧化剂(如焦亚硫酸钠(0.1％～0.2％)、亚硫酸氢钠(0.1％～0.2％)、硫代硫酸钠(0.1％)、盐酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巯基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、维生素C(0.2％)等中的一种或几种联合使用)、以及pH调节剂(如一价金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种联合使用，使每支成品的粉针剂加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.5～6.5)等药剂学上的附加剂以起到助溶、稳定分散等作用时，效果更加。制备工艺中也可以在无菌条件下，灭菌后，先用大盘冷冻干燥，经粉碎后分装于西林瓶中。

本发明提供的丹参、川芎复方药物的静脉给药剂型，制备工艺先进，适合于大规模生产，生产的产品较目前临床使用的水针剂产品质量提高，稳定性增加，临床使用方便，易于运输与储存。本发明中的有效成分丹酚酸类化合物具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量，改善心肌缺血状态，以及抗血栓、肝肾保护功能等作用；川芎主要成分阿魏酸具有扩张血管，改善微循环；抑制血液凝固，促进纤溶，改善血液流变性等功效；两者结合，相辅相成，可用于治疗冠心病、心绞痛等血栓栓塞性疾病，具有良好的应用前景。

具体实施方式

以下实施例对本发明进行进一步的说明，下列实施例仅用于说明本发明，而非对本发明的限制。

实施例1：

取丹参和川芎药材各2kg，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量甘露醇和注射用水使成1000ml，滤膜灭菌，灌装，冷冻干燥制成冻干粉针剂400瓶。

实施例2：

丹参提取物的制备：取丹参10kg，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约5000ml，即为丹参粗提取物(亦可干燥成固体)；将丹参粗提取物加适量水溶解稀释，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1750ml，即为丹参精制提取物(亦可干燥成固体)；将精制提取物除醇，按照上柱样品(折合药材)量与湿树脂量(1∶8/W∶V)的比例，进行聚酰胺柱色谱，用以1~2ml/cm2/min的流速洗脱10个柱床体积，60％乙醇洗脱，将洗脱液浓缩干燥的有效部位。

川芎提取物的制备：取川芎10kg，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约5000ml，即为川芎粗提取物(亦可干燥成固体)；将川芎粗提取物加适量水溶解稀释，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约1750ml，即为川芎精制提取物(亦可干燥成固体)；将精制提取物除醇，按照上柱样品(折合药材)量与湿树脂量(1∶8/W∶V)的比例，进行柱色谱，用40％乙醇洗脱洗脱10个柱床体积，将洗脱液浓缩干燥的有效部位。

实施例3：

以粗提取物为原料，按药材量分别取两种粗提取物各1000ml，搅拌混合均匀，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水至1000ml，灭菌，分装，冷冻干燥制成粉针剂400瓶。

实施例4：

以精制提取物为原料，按药材量分别取两种精制提取物各350ml，搅拌混合均匀，加水溶解稀释，滤过，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水至1000ml，灭菌，分装，冷冻干燥制成粉针剂400瓶。

实施例5：

以有效部位为原料，按2kg药材量分别取两种有效部位，搅拌混合均匀，加水700ml溶解稀释，滤过，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水至1000ml，灭菌，分装，冷冻干燥制成粉针剂400瓶。

Claims

1、一种丹参与川芎复方静脉注射药物，其特征是以丹参与川芎为原料，其重量组分比例为丹参50~150、川芎50~150，制成的注射用冻干粉针剂。

2、权利要求1所述的丹参与川芎复方静脉注射药物，其特征在于它是由丹参与川芎等重量比例混合制备而成的。

3、权利要求1或2所述丹参与川芎复方静脉注射药物，其特征在于丹参与川芎为药材、粗提取物、精制提取物、有效部位中的一种或几种，两者以药材为基准的重量比例为1∶1。

4、权力要求3所述的丹参与川芎的提取物是指将单味药材加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得粗提取物；粗提取物用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩的精制提取物；将精制提取物除醇，按照上柱样品(折合药材)量与湿树脂量(1∶8/W∶V)的比例，进行聚酰胺柱色谱，用以1~2ml/cm2/min的流速洗脱10个柱床体积，60％乙醇洗脱，将洗脱液浓缩干燥的有效部位。

3、权利要求1或2所述的丹参与川芎复方静脉注射药物，以药材为原料其制备过程为：加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水，灭菌，冷冻干燥制成粉针剂。

4、权利要求1或2或3所述的丹参与川芎复方静脉注射药物，以粗提取物为原料，其制备工艺为：按药材量分别取两种粗提取物，加少量水溶解稀释，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水，灭菌，冷冻干燥制成粉针剂。

5、权利要求1或2或3所述的丹参与川芎复方静脉注射药物，以精制提取物为原料，其制备工艺为：按药材量分别取两种粗提取物，加水溶解稀释，滤过，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水，灭菌，冷冻干燥制成粉针剂。

6、权利要求1或2或3所述的丹参与川芎复方静脉注射药物，以有效部位为原料，其制备工艺为：按药材量分别取两种有效部位，加水溶解稀释，滤过，用注射用水稀释约6倍，用稀酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用稀碱溶液调节pH值至6.8，浓缩，将浓缩液冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％或采用中空纤维膜超滤技术除杂质，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加适量冻干助剂和注射用水，灭菌，冷冻干燥制成粉针剂。

7、权利要求1或2所述丹参与川芎复方静脉注射药物，其特征在于粉针剂中含有冻干助剂可以是甘露醇、山梨醇和/或焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种。