CN1680560A - 以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的是以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法。该方法是以乙烯酯类为底物兼溶剂，取代高沸点及价格较高的三丁酸甘油酯，利用脂肪酶催化拆分外消旋的2－甲基－1－丁醇，制备具有光学活性的(S)－2－甲基－1－丁醇以及相应的手性酯。本发明使用较廉价的底物，并以成熟的工艺实施，因而不仅成本低，方法可靠，还可使产物的分离提纯在常压下进行，可较大幅度降低运行成本。
Description
一、技术领域
本发明属于外消旋体拆分制备手性物的技术领域，具体涉及一种以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法。
二、背景技术
在光学活性手性物质中，(S)-2-甲基-1-丁醇(又称手性戊醇或光学活性戊醇)不仅是一种药物中间体，在药物合成中有着重要的用途，而且，在新型材料开发上也显示出了其广阔应用的前景。例如用它作为添加剂参与合成的手性液晶，是光活型液晶，色泽鲜艳，性能稳定，可用来制作新型彩色电视的显示屏，由其制成的超薄型彩电驱动电压仅需6伏，不仅省电而且响应速度快。是电视机、显示器等产品的升级换代的重要材料。不仅如此，它还可以用于香料、特殊增塑剂、农药等领域，具有极大的开发价值。
随着人们对物质手性作用认识的不断深入，对具有光学活性手性物质的需求越来越大，对其纯度的要求也越来越高，从而不断地推动着探索新的更有效的获得手性物质方法的研究。目前获得光学纯活性手性物质的主要方法有：手性源合成法、不对称合成法、外消旋体拆分法三大类方法。其中外消旋体拆分法是工业化制备手性物的主要方法。
在制备拆分外消旋体的过程中，利用生物催化来制备光学纯对映体的方法，自1984年，美国的Klibonav成功地实现了猪胰脂肪酶在99％的有机溶剂中催化三丁酸甘油酯与醇的转酯反应，并证实了酶在100℃高温下，不仅保持稳定，还显示出很高的催化转酯活力的研究发现，无疑是一次革命性飞跃，并成为生物化学和有机合成研究中一个迅速发展的领域。
三丁酸甘油酯是脂肪酶作用的常用底物，以其为底物用猪胰脂肪酶(PPL)催化拆分外消旋2-甲基-1-丁醇制备光学戊醇已有报道(Ayten Sagiroglu，and AzmiTelefoncu，Synthesis of stereospecific esters and resolution of racemicalcohols with immobilized lipases，Indian Journal of Chemistry，Vol.32B：85-87(1993))。本发明的研究人员在这方面上也做了大量的研究工作，并取得了较好的成效，例如以三丁酸甘油酯为底物能够制备出光学纯度(e.e％)最高达99％的光学戊醇(江丽葵.脂肪酶催化拆分DL-2-甲基-1-丁醇的研究.四川大学1999级硕士毕业论文，2002)。但由于三丁酸甘油酯成本较高，使用量较大，占原料总成本的80％以上，加之三丁酸甘油酯的沸点很高，必需在较高真空度下，才能对其参与生物催化反应后的混合物进行分离和提纯，从而使原料成本和生产运行费用都较高，不利于较大规模地工业化生产。因此，寻找易得、价低、较为合适的生物催化反应底物成了催化拆分外消旋2-甲基-1-丁醇制备光学戊醇的迫切需要。
三、发明内容
本发明的任务是解决已有技术存在的问题，提供一种原料成本和生产运行费用都较低的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的新方法。
本发明提供的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的新方法，仍然是以猪胰脂肪酶(PPL)为生物催化剂，拆分制备(S)-2-甲基-1-丁醇，其技术要点是以乙酸乙烯酯取代原来使用的三丁酸甘油酯底物，其原理如下：
该方法具体是将按重量份计为4～16份的外消旋2-甲基-1-丁醇、0.025～0.2份猪胰脂肪酶以及与外消旋2-甲基-1-丁醇的摩尔比≥1.2的乙酸乙烯酯，在温度30～45℃下，搅拌混合反应至反应进程为40～55％时，停止反应；经分离可将反应液中的猪胰脂肪酶、乙酸乙烯酯、乙烯醇或乙醛以及反应主要目的产物(S)-2-甲基-1-丁醇以及沸点较高的次要产物(R)-丁酸异戊酯，或者(R)-2-甲基-1-丁醇和(S)-丁酸异戊酯分别分离提纯。
在上述方法中分离是指先经过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和馏出温度60～120℃下进行精馏。
分离提纯获得的乙酸乙烯酯可以重复使用；乙烯醇或乙醛可收集作为副产物；主要产物(S)-2-甲基-1-丁醇即光学活性戊醇的e.e％一般可达80-98％，具体的e.e％值取决于中止反应时的反应进程和分离提纯的情况；(R)-丁酸异戊酯也是一种有用的手性酯，可作为其它相关手性物合成的重要中间体，其e.e％值与光学活性戊醇的e.e％相关，一般可达85-97％。
在上述方法中检测反应进程可用雷永诚，宋航等在《化学研究与应用》(Vol.16(4)，545-546(2004))上发表的“薄层色谱法在制备光学戊醇中的应用”文章中所公开的检测方法。
当所用的商品酶——猪胰脂肪酶的纯化方法发生变化，或酶保存的条件不同，或酶催化条件的控制不当，如pH小于6时，酶的催化特性会出现逆反的变化，即在反应过程中优先催化(S)型的醇生成(S)-丁酸异戊酯，而直接获得的是(R)-2-甲基-1-丁醇。这时，需将上述方法分离获得的(S)-丁酸异戊酯进行以下转化反应，以使(S)型的酯再转化为所需的(S)型醇：
在从上述方法分离所获得的S型-丁酸异戊酯中，加入碱作为pH调节剂调节pH≥13的条件下，搅拌进行转化反应15～40小时，静置使之分层为水相和醇相，然后分离即可得产物(S)-2-甲基-1-丁醇。
转化反应中所用的pH调节剂为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
为了加快酯向醇的转化，转化反应可在温度30～60℃下进行。
本发明与已有技术相比，具有以下优点：
1.由于本发明使用较廉价的乙酸乙烯酯为生物催化的底物，并以成熟的工艺实施，因而成本低，方法可靠。
2.由于本发明采用的方法，使分离提纯生物催化反应混合物可在常压下进行，避免了已有技术需采用高真空精馏的不便，分离条件易于控制，操作简单，较大幅度降低了运行成本。
3.采用本发明的方法不仅可制备光学活性戊醇，也能同时制备光学活性酯，且未反应完的底物乙酸乙烯酯还可较方便得以回收使用，副产物乙烯醇或乙醛也可较方便地收集，从而具有突出的综合产品制备的特点。
四、具体实施方式
下面给出的实施例是对本发明作进一步说明，以便于本专业技术人员更全面地理解本发明。但所给出的实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，因而该专业的技术人员根据上述本发明内容所做出的非本质的改进和调整也应属于本发明保护范围。
实施例1
将8克外消旋2-甲基-1-丁醇、0.1克猪胰脂肪游离酶以及与外消旋2-甲基-1-丁醇的摩尔比为1.3的乙酸乙烯酯，在pH为7，温度为45℃下，搅拌混合反应至用前述提及的检测方法检测，反应进程达到50％时，停止反应；过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和馏出温度60～120℃下进行精馏分离，先后分别获得不同的馏分。其中乙酸乙烯酯馏分可用于下一次反应；乙烯醇或乙醛可收集后使用；产物光学戊醇用旋光仪测定比旋光度，并与标准值比较，其光学纯度为97％；另一产物手性(R)酯的光学纯度为96％。
实施例2
将5克外消旋2-甲基-1-丁醇、0.05克猪胰脂肪游离酶以及与外消旋2-甲基-1-丁醇的摩尔比为1.2的乙酸乙烯酯，在pH为7，温度为30℃下，搅拌混合反应至用前述提及的检测方法检测，反应进程达到40％时，停止反应；过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和馏出温度60～120℃下进行精馏分离，先后分别获得不同的馏分。其中乙酸乙烯酯馏分可用于下一次反应；乙烯醇或乙醛可收集后使用；产物光学戊醇用旋光仪测定比旋光度，并与标准值比较，其光学纯度为90％；另一产物手性酯的光学纯度为98％。
实施例3
将8克外消旋2-甲基-1-丁醇、1克猪胰脂肪固定化酶(相当于游离酶0.05g)以及与外消旋-2-甲基-1-丁醇的摩尔比为1.6的乙酸乙烯酯，在pH为8.6，温度为35℃下，搅拌混合反应至用前述提及的检测方法检测，反应进程达到55％时，停止反应；过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和温度60～120℃下进行精馏分离，先后分别获得不同的馏分。其中乙酸乙烯酯馏分可用于下一次反应；乙烯醇或乙醛可收集后使用；产物光学戊醇用旋光仪测定比旋光度，并与标准值比较，其光学纯度为98％；另一产物手性酯的光学纯度为96％。
实施例4
将8克外消旋2-甲基-1-丁醇、0.1克猪胰脂肪游离酶以及与外消旋2-甲基-1-丁醇的摩尔比为1.3的乙酸乙烯酯，在pH为7，温度为45℃下，搅拌混合反应至用前述提及的检测方法检测，反应进程达到50％时，停止反应；过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和馏出温度60～120℃下进行精馏分离，先后分别获得不同的馏分。其中乙酸乙烯酯馏分可用于下一次反应；乙烯醇或乙醛可收集后使用；由于本实施例所用的酶的催化特性出现了逆反变化，优先催化(S)型醇生成(S)-丁酸异戊酯，并得到光学纯度为97％的(R)-2-甲基-1-丁醇，因而需将得到的(S)-丁酸异戊酯进行转化，以获得(S)-2-甲基-1-丁醇。
转化反应是将经分离获得(S)-丁酸异戊酯，按摩尔比1∶1.05的比例加入氢氧化钠水溶液，使体系的pH值不小于14，然后在30℃下搅拌20小时，静置，使之分成水相和醇相后将其分离，即获得主要产物光学戊醇，经测定光学纯度为96％。
实施例5
将8克外消旋2-甲基-1-丁醇、0.1克猪胰脂肪游离酶以及与外消旋2-甲基-1-丁醇的摩尔比为1.3的乙酸乙烯酯，在pH为7，温度为45℃下，搅拌混合反应至用前述提及的检测方法检测，反应进程达到50％时，停止反应；过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和馏出温度60～120℃下进行精馏分离，先后分别获得不同的馏分。其中乙酸乙烯酯馏分可用于下一次反应；乙烯醇或乙醛可收集后使用；由于本实施例所用的酶的催化特性出现了逆反变化，优先催化(S)型醇生成(S)-丁酸异戊酯，并得到光学纯度为97％的(R)-2-甲基-1-丁醇，因而需将得到的(S)-丁酸异戊酯进行转化，以获得(S)-2-甲基-1-丁醇。
转化反应是将经分离获得(S)-丁酸异戊酯，按摩尔比1∶1.2的比例加入氢氧化钾水溶液，使体系的pH值不小于13，然后在55℃下搅拌15小时，静置，使之分成水相和醇相后将其分离，即获得主要产物光学戊醇，经测定光学纯度为98％。
Claims (6)
1.一种以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法，该方法是将按重量份计为4～16份的外消旋2-甲基-1-丁醇、0.025～0.2份猪胰脂肪酶以及与外消旋-2-甲基-1-丁醇的摩尔比≥1.2的乙酸乙烯酯，在温度30～45℃下，搅拌混合反应至反应进程为40～55％时，停止反应；经分离可获得(S)-2-甲基-1-丁醇和(R)-丁酸异戊酯，或者(R)-2-甲基-1-丁醇和(S)-丁酸异戊酯。
2.根据权利要求1所述的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法，其分离是先经过滤除去反应液中的猪胰脂肪酶后，在常压和馏出温度60～120℃下进行精馏。
3.根据权利要求1或2所述的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法，对于获得的(S)-丁酸异戊酯，再加入碱作为pH调节剂调节pH≥13的条件下，搅拌进行转化反应15～40小时，静置使之分层为水相和醇相，然后分离即可获得(S)-2-甲基-1-丁醇。
4.根据权利要求3所述的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法，其转化反应可在温度30～60℃下进行。
5.根据权利要求3所述的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法，其pH调节剂为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
6.根据权利要求4所述的以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法，其pH调节剂为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
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