CN1676508A - 抗炎及抗血栓化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明包括结构式1所示的新型化合物，它们是抗炎和抗血栓的药剂。本发明也包括某种药学成分以及治疗环氧化酶(COX－1和COX－2)调节性疾病的方法，同时包括分子式I所示化合物的使用。以上化合物可以与小剂量的阿司匹林，非甾体类抗炎药或选择性COX－2抑制剂联合使用，以治疗慢性环氧化酶调节性疾病或病症，同时减少血栓形成性心血管疾病的危险性。

Description

抗炎及抗血栓化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗炎及抗血栓化药物以及其药物组合物。

背景技术

NSAIDs是以非甾体类抗炎药而闻名的一类药品，此类药物在减轻前列腺增生所致的痛苦及对抗与其相伴暴发的炎性反应方面有着显著疗效，同时它对影响其他由前列腺素控制的非炎性疾病也有作用。特别是，阿司匹林是临床上使用最广泛的抗炎及抗血栓药物之一。然而，大剂量使用包括阿司匹林在内的最普通的非甾体类抗炎药物可能引起严重的副作用，比如说危及生命的溃疡，这就限制了它们治疗发面的潜力。胃肠毒性是非甾体类抗炎药的作用机理导致的不可避免的副作用，它们通过抑制人体内花生四烯酸途径或前列腺素途径中的酶类，比如说环氧化酶(COX-1和COX-2)，来阻止前列腺素的产生。

我们普遍知道的非甾体类抗炎药通常是酸类。现在在技术上已经证明并且报导出，可以释放NO的酯类形式存在的NSAIDs前体药物，相较它们相应的NSAIDs类母体而言，可以提高胃肠道及心血管方面的安全性。举例来说，我们可以看专利WO 94/04484和WO 94/12463，在这里汇集了全部的参考资料后描述出几类化合物，包括著名的商业产品二氯芬酸、氟联苯丙酸和吲哚洛芬。尤其值得注意的是WO 97/16405，它也汇集了全部参考资料，描述出阿司匹林的硝酸酯类。然而，阿司匹林酯这类前体药物的功效由于酯酶对该前体药物的竞争性脱乙酰基作用而折衷了，因此导致了阿司匹林的抗炎及抗血栓活性的丧失。(如下所示)

发明内容

本发明提供了一类新的抗炎及抗血栓药物，它们通过与阿司匹林相同的作用机制抑制环氧化酶(COX-1和COX-2)并且具有硝酸酯类所有的特性。这种新型的硝酸酯含有对治疗环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或病症有效的药物成分，这种药物可以单独服用，也可以与非甾体类抗炎药或选择性COX-2抑制剂同时服用。因此，此项发明的新药明显优于其他目前所能获得的药物，因为它在治疗慢性环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或病症方面产生了良好的疗效，有效减少了血栓形成性心血管疾病、肾脏副作用的发生，同时也减少了胃肠溃疡或出血的发生。(如下所示)

抗炎及抗血栓药物的                                             抗炎及抗血栓药物的

活性形式                                                        活性形式

此项发明包括结构式I所示的新型化合物，它是可以释放NO的抗炎抗血栓药物，用于有效治疗环氧化酶调节性疾病。

             结构式I

本发明也包括了某些药物组合物和应用结构式I所示化合物来治疗环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病的方法，以上化合物可以和非甾体类抗炎药或者选择性COX-2抑制剂联合用药，来治疗慢性环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或病症，同时可以降低胃肠道毒性和血栓性心血管疾病的危险性。

本发明包括了结构式I所示的新型化合物，或它的一种药学上可以接受的盐，该化合物是一种可以释放NO的抗炎抗血栓药物，能有效治疗环氧化酶调节性疾病。

            结构式I

或它的一种药学上可以接受的盐，其中

R代表甲基，乙基或者是含3-5个碳原子的直链或支链烷基，也可以是有一个含5或6个原子的单环的杂环残基，它可能是芳香族的，部分或完全氢化的，包含一个或更多的杂原子，比如象O，N，S；

X和Y可分别代表氢，卤素，CF₃，C₁-C₃烷硫基，C₁-C₃烷氧基；

n＝0-6；

R¹是C_1-6的烷基，芳基，或者两个R¹能通过一个键连接起来形成一个碳环；

W可以是O，S，NR⁴，其中的R⁴代表H或含1至10个碳原子的直链或支链的烷基，最好是1至4个碳原子；

Z可以是H，NO_1-2或边链-NO_1-2，其中边链可从以下组成中选择：

(a)-C(O)-(CR²R³)_nW-，其中n可以是0，1，2，3或4，而R²和R³可以从H，C_1-6烷基，C_1-6环烷基，芳基或杂芳基中选择；

(b)-C(O)-C_3-6环烷基W-，其中C_3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(c)-C(O)-O(CR²R³)_nW-，其中n为0，1，2，3或4，R²和R³可从C_1-6烷基，C_1-6环烷基，芳基或杂芳基中选择；

(d)-C(O)-OC_3-6环烷基W-，其中C_3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(e)芳基，其中的芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(f)杂芳环，可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(g)-C(O)-芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(h)-C(O)-杂芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基

(i)-C(O)-O-芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(j)-C(O)-O-异芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代、双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN；

(9)CH₂COOH

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

为了详细说明，杂芳基或苯杂芳基组包括苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，咔唑基，二氮芴基，二氮杂萘基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚连氮基，吲唑基，异苯并呋喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，二氮杂萘基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1，4-二噁烷基，六氢氮杂卓基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并苯硫基，二氢苯并噁唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异噁唑基，二氢噻唑基，二氢噁二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，四氢噻吩基。

本发明的化合物是可释放一氧化氮的前体药物，它在体内可释放出一氧化氮和环氧化酶抑制剂，并且能单独使用或与非甾体类抗炎药或选择性COX-2抑制剂结合使用。因此，此项发明的新药明显优于其他目前所能获得的药物，因为它在治疗慢性环氧化酶(COX-1和COX-2)调节性疾病或状态方面产生了良好的疗效，有效减少了血栓形成性心血管疾病和肾脏副作用的发生，同时也降低了胃肠溃疡及出血的危险性。

本发明也包含一种药物组合物，此组合物由结构式I所表示的化合物和一种药学上接受的载体组成。

血栓性心血管疾病是一种突发性疾病，通常认为由血小板聚集，血栓症以及临床上随后的局部性缺血所引起的，包括血栓形成或血栓栓塞性中风，心肌局部性缺血，心肌梗死，心绞痛，短暂性局部缺血发作缺血性疾病(TIA，一时性黑蒙)，可逆性神经性缺血，以及其它类似的发生在血管床内的血栓事件(内脏的，肾的，大动脉的，外周的，等等)。

本发明的药学成分包含由作为活性成分的结构式I所表示的化合物或药学上可以接受的盐，也可能包含一种药学上接受的载体和其它任意的治疗性或惰性成分。

本发明的化合物更适合内部给药，比如，静脉内注射，其药剂制备形式是传统的，举例而言，就是些常用的肠内或胃肠内药学上可以接受的辅药，包括有机的和/或无机的惰性载体，像水，凝胶，乳糖，淀粉，硬酯酸镁，滑石，植物油，橡胶，酒精，凡士林或诸如此类的东西。药物制备的形式可以是传统的固态形式，像药片，糖衣丸，栓剂，胶囊或类似的东西；也可以是传统的液态形式，像悬浮液，乳状液及类似物。如有必要，它们也可被灭菌，或包含传统药学上的辅助成分，比如防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，缓冲剂以及调节渗透压的盐类。药物制备中也可以包括其它治疗上有活性作用的原料。

本发明的药物制备应该包含大量本发明的化合物，它们具备抗炎抗血栓的有效活性。对于任何哺乳动物或生物体宿主来说，有效剂量取决于具体使用的化合物的抗炎抗血栓活性，也受限于通用制药技术的熟练程度。具体而言，对一个成人，适当的剂量可以在每公斤体重0.5-100mg之间。该所提化合物也可选择性的用于体外控制肿瘤细胞增殖或者作为抗肿瘤药用于人类以外的哺乳动物。

结构式1所示的化合物在减轻疼痛，发热以及缓解各种情况下的炎症具有疗效。炎症包括风湿热、与流行性感冒或其它病毒感染相关的症状、普通的伤风，轻微的背颈部疼痛，痛经，头痛，牙痛，扭伤拉伤，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎，包括风湿性关节炎，关节退行性疾病(骨关节炎)，痛风，脊柱强直，粘液囊炎，还有烧伤，受伤以及继发于外科手术或牙科操作后的一些炎症。另外，这种化合物可以抑制“细胞瘤”的转化和亚稳定状态的肿瘤生长，因此可以应用于癌症治疗。结构式1所表示的化合物对痴呆，包括老年前痴呆和老年性痴呆均有疗效，尤其适用于与阿尔兹海默病有关的痴呆(即阿尔兹海默性痴呆)。

结构式I所示的化合物也可以通过阻止有收缩作用的前列腺素的合成抑制前列腺素引起的平滑肌收缩，因此也可以应用于痛经，早产以及哮喘的治疗。

                           合成方法

                           方法A

                           下式1

用酸酐，比如乙酰酐，将甲基水杨酸1酯化可以得到酯酸2。用溴化剂比如NBS使酯酸2溴化从而产生溴化物3，在硝酸银作用下，溴化物3硝化成最终产物4(下式1)。

                           下式2

或者，甲基水杨酸1能先被溴化得到溴化物5，然后用硝酸银将溴化物5硝化，产物再经酯化得到需要的最终产物4。

                           方法B

                           下式3

在惰性溶剂中，用适当的含安息香酸银盐的硝酸酯与溴化物3反应，能得到目标产物7。

                            方法C

                            下式4

在与下式3中相同的条件下，用脂肪酸银盐与溴化物3起反应，能得到目标产物8。

                            方法D

                            下式5

溴化物3能转化为硫醇9，然后硫酸9用t-BuONO亚硝化，得到目标产物10。

                            下式6

或者，溴化物5被转化成亚硝基硫代化合物11，通过酯化反应再将11转化成目标化合物10。

生物活性测定试验

结构式I所示化合物可以通过下述试验测定它们的生物活性。

环氧化酶活性抑制活性

在整个细胞和微粒体的环氧化酶试验中，均能测定该化合物为环氧化酶活性抑制剂。这两个试验通过放射性免疫法测定了与花生四烯酸相关的前列腺素E₂(PGE₂)的合成。作为整体细胞试验的细胞以及为微粒体试验而制备的微粒体所在的细胞，是人类骨肉瘤143细胞(这些细胞特定表达了环氧化酶-2)和人类U-937细胞(这些细胞特定表达了环氧化酶-1)。在这些试验中，100％的活性被定义为在花生四烯酸缺乏和存在的不同情况下前列腺素E₂合成的差别。IC₅₀值代表与无抑制性对照下相比，返回50％合成的PGE₂所需要的假定的抑制剂的浓度。

鼠类中非甾体类抗炎药所致的胃病

基本原理

传统非甾体类抗炎药的主要副作用是它们对人类胃的损伤。老鼠对非甾体类抗炎药的作用是敏感的，过去常用来评估目前所用的传统的非甾体类抗炎药的胃肠道副作用。在现在的试验中，通过测定所致胃病的严重性来观察非甾体类抗炎药所导致的胃肠道损害。此试验是根据Wallace等(Am.J.Physiol.Vol.259，G642，1990)确立的标准进行的，该书完整集合了所有参考资料。

抗血小板聚集试验

根据Bertele等(Science，Vol.220，P.517，1983)完整结合参考资料后所描述的试验方法，我们用受凝血酶或花生四烯酸刺激后的人血小板为试验对象，在体外进行了抗血小板聚集活性评价。

雄性SPARGUE-DAWLEY鼠主动脉平滑肌环

老鼠主动脉平滑肌环的制备：通过腹膜内大剂量注射戊巴比妥钠(80-100mg/kg)，对雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River实验室，Wilmington，MA)实施安乐死。迅速切除其胸主动脉，立即放入盛有37℃Kreb缓冲液的陪特利平皿内，该缓冲液已经氧化处理(95％O₂和5％CO₂)，其每毫克分子的成分为：NaCl(119)，KCl(4.69)，CaClHO(2.52)，MgSO₄·7H₂O(0.57)，NaHCO₃(25)，NaHPO₃·H₂O(1.01)，葡萄糖(11.1)。在一个实体解剖显微镜下，把该大动脉从黏附着的脂肪与结缔组织中清洗分离出来，并切割成环行的节段，每段长度大约为2-3毫米。

为了测量组织在不同条件下的松弛度，我们进行了这样的实验：把一个不锈钢组织支架和一个U型不锈钢金属丝插入大动脉环的内腔。组织支架将环锚定在器官浸液底部142，而U型金属丝末端与优质丝线系在一起，这样它就和FT-202变频器连起来了。于是，组织支架、不锈钢丝和大动脉环被悬挂在5毫升双套温控的玻璃器皿内的器官浸液中(Radnoti Glass Technology，Inc.，Monrovia，CA)，该浸液为新鲜的Kreb缓冲液，浸液底部多孔渗水的烧结过的圆盘使这95％O₂ and 5％CO₂的混合液起泡。起初我们给予那些平滑肌环静态的1.5g张力并允许维持在这样的初始张力下的平衡状态90分钟。在此平衡期间，每隔15分钟就要用新鲜的预热到37℃的Kreb液代替原先的浸液。在一个低噪音的ETH-400生物放大器(CB Sciences，Inc，Milford，MA)的初始放大之后，通过MacLab8/S电脑界面(CB Sciences，Inc，Milford，MA)将该平滑肌静止时和对不同刺激时的等容张力反应记录在PowerMacintosh6100电脑上。用10uM苯肾上腺素帮助完成组织条的收缩反应，并继续用药保育组织条20分钟，以此确定收缩状态的稳定水平。

为了测试松弛效果，给已用苯肾上腺素预收缩的肌条所处的组织浸液中再加入测试化合物，其累积浓度为0.1M至0.1mM不等。只有在原先浓度基础上的松弛已经达到了稳定水平之后我们才能再提高测试化合物的浓度。

具体实施方式

除了另外说明，我们现在将先用以下不受限制的例子来阐明本发明。

所有操作都在室温或周围环境温度下进行，也就是说，温度范围波动于18-25℃。在减压状态(600-4000pascals，4.5-30mmHg)并且水浴温度最多60℃的条件下，通过使用一个循环蒸发仪来蒸发溶剂。用薄层层析(TLC)来跟踪反应过程，反应时间仅用于提供说明。熔点是未校正的，‘d’表示分解，给出的熔点是根据按所描述的指示而制备好的原料而获得的。多态现象可能导致在一些制备过程中分离出不同熔点的原料。所有最终产物的结构和纯度至少取决于以下技术中的一项：薄层层析，质谱，核磁共振光谱测定法(NMR)，微量分析数据。产量仅仅是为了例证；为了主要的判定的质子，给出的核磁共振数据采取δ值的形式，相对于作为内标的四甲基硅烷，用ppm作单位，使用指定的溶剂用250MHz或400MHz测定；常用的缩写有：s：单峰，d：双峰，t：三重峰，m：多重的，br：宽峰，等等。另外，Ar代表芳香环；化学符号有其惯例的意义；以下缩写也常被使用：v：体积，w：重量，b.p.：沸点，m.p.：熔点，L：升，mL：毫升，g：克，mg：毫克，mol：摩尔，mmol：毫摩尔，eq：等当量。

以下缩写的含义为：

Ac          ＝Acetyl乙酰基

Bn          ＝Benzyl苯甲基

DBU         ＝1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

              1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯

DIBAL       ＝diisobutylaluminum hydride氢化二异丁铝

DMAP        ＝4-(dimethylamino)pyridine 4-二甲胺基吡啶

DMF         ＝N，N-dimethylformamide N，N-二甲基甲酰胺

Et₃N       ＝Triethylamine三乙胺

HBSS        ＝Hanks′ balanced salt solution Hanks氏平衡盐液

LDA         ＝lithium diisopropylamide二异丙基氨化锂

m-CPBA      ＝Metachloroperbenzoic acid间氯代过氧苯甲酸

MMPP        ＝monoperoxyphtalic acid单过氧苯二甲酸

MPPM        ＝monoperoxyphthalic acid，magnesium salt 6H₂O

              单过氧苯二甲酸镁盐·6个结晶水

Ms          ＝methanesulfonyl＝mesyl＝S(O)₂Me甲磺酰基

MsO         ＝methanesulfonate＝mesylate甲磺酸盐

NSAID       ＝non-steroidal anti-inflammatory drug非甾体类抗炎药

OXONE     ＝2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄

PBS         ＝phosphate buffered saline磷酸缓冲盐

PCC         ＝pyridinium chlorochromate氯代铬酸吡啶鎓

PDC         ＝pyridinium dichromate重铬酸吡啶鎓

Ph          ＝Phenyl苯基

Phe         ＝Benzenediyl苯双基

Pye         ＝Pyridinediyl吡啶双基

r.t.        ＝room temperature室温，常温

rac.       ＝Racemic外消旋的

SAM        ＝aminosulfonyl or sulfonamide or S(O)₂NH₂氨磺酰

TBAF       ＝tetra-n-butylammonium fluoride四正丁基氟化铵

Th         ＝2-or 3-thienyl 2或3-噻吩基

TFAA       ＝trifluoroacetic acid anhydride三氟醋酸酐

THF        ＝Tetrahydrofuran四氢呋喃

Thi        ＝Thiophenediyl噻吩二偶酰

TLC        ＝thin layer chromatography薄层色谱

TMS-CN     ＝trimethylsilyl cyanide氰化三甲基甲硅烷

Tz         ＝1H(or 2H)-tetrazol-5-yl一氢(或二氢)四唑-5-基

C₃H₅     ＝Allyl烯丙基

烷基缩写

Me         ＝Methyl甲基

Et         ＝Ethyl乙烷基

n-Pr       ＝normal propyl正丙基

i-Pr       ＝Isopropyl异丙基

n-Bu       ＝normal butyl正丁基

i-Bu       ＝Isobutyl异丁基

s-Bu       ＝secondary butyl仲丁基

t-Bu       ＝tertiary butyl叔丁基

c-Pr       ＝Cyclopropyl环丙基

c-Bu       ＝Cyclobutyl环丁基

c-Pen      ＝Cyclopentyl环戊基

c-Hex      ＝Cyclohexyl环己基

实施例1

             2-乙酰氧基-5-硝氧甲基-安息香酸

            步骤1  2-乙酰氧基-5-甲基安息香酸

在一个装有冷凝器的500毫升的3颈圆底烧瓶里，加入3-甲基水杨酸(8.77g，57.60mmol)，乙酸酐(16.30ml，172.90mmol)及浓磷酸(0.2ml)。在氮气环境下搅拌并加热该反应混合物的悬浮液至回流。在反应悬浮液变为清澈无色的溶液后，让它在氮气环境下再回流2小时。然后，反应液被冷却至室温，再将其在室温中放置过夜。由此形成一种白色沉淀物，通过过滤收集之。用冷水冲洗该固体并在真空中干燥一整夜从而得到10.5g白色固态题述化合物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.98(d，1H，J＝1.2Hz)，7.96(d，1H，J＝1.2Hz)，7.49(m，1H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H).

            步骤2  2-乙酰氧基-5-溴甲基-安息香酸

在一个装有冷凝器的250毫升的3颈圆底烧瓶里，在氮气环境下加入2-乙酰氧基-5-甲基安息香酸(1.20g，6.18mmol)和四氯化碳(50mL)。当反应悬浮液被加热至回流时，加入AIBN(5mg，0.01mmol)，随后在超过2小时的时间内分批加入N-溴化琥珀酰亚胺(1.15g，6.49mmol)。反应混合物回流大约18小时，薄层色谱板(含20％乙酸乙酯的正己烷)上显示原料完全反应，滤去固体，滤液在减压条件下被浓缩从而获得一种白色固态混合物。用硅胶色谱纯化粗品得到280毫克白色固态题述化合物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.97(d，1H，J＝1.2Hz)，7.94(d，1H，J＝1.2Hz)，7.38(m，1H)，4.56(s，2H)，2.33(s，3H).

            步骤3  2-乙酰氧基-5-硝氧甲基-安息香酸

室温下，在装有2-乙酰氧基-5-溴甲基安息香酸(68mg，0.26mmol)及乙腈溶液(10mL)的100mL圆底烧瓶中加入硝酸银(88.3mg，0.52mmol)，立即形成一种微黄色的沉淀物。搅拌反应混合物过夜并且再加入一部分硝酸银(44mg，0.26mmol)，继续搅拌一天。滤去固体，滤液减压浓缩，残渣用含20％甲醇的二氯甲烷在硅胶层析上洗脱，得到45毫克变白的微黄色预期固体产物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.0(d，1H，J＝1.2Hz)，7.98(d，1H，J＝1.2Hz)，7.49(m，1H)，5.48(s，2H)，2.26(s，3H).

                          实施例2

               2-乙酰氧基-4-硝氧甲基-安息香酸

              步骤1  2-乙酰氧基-4-甲基安息香酸

在一个装有冷凝器的500毫升的3颈圆底烧瓶里，加入4-甲基水杨酸(6.61g，43.4mmol)，乙酸酐(12.32mL，130mmol)和浓磷酸(0.2mL)。在氮气环境下搅拌并加热该反应混合物的悬浮液至回流。在反应悬浮液变为清澈无色的溶液后，让它在氮气环境下再回流2小时。于是，反应液被冷却至室温，然后再将其在室温中放置过夜，由此形成一种白色沉淀物。通过过滤收集该固体，用冷水冲洗并在最多50摄氏度的真空中干燥一整夜从而得到6.8g的白色固态题述化合物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.0(d，1H，J＝8.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(s，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)。

              步骤2  2-乙酰氧基-4-溴甲基安息香酸

在同实施例1中所描述的步骤2一样的反应条件下，由2-乙酰氧基-4-甲基安息香酸制备出题述化合物：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，6.62-7.15(m，1H)，6.62(s，1H)，4.54(s，2H)，2.41(s，3H)。

              步骤3  2-乙酰氧基-4-硝氧甲基-安息香酸

在同实施例1中所描述的步骤3一样的反应条件下，由4-溴甲基乙酰基水杨酸制备出题述化合物：¹H NMR(CD₃Cl，300MHz)：δ8.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27-7.40(m，1H)，7.19(m，1H)，5.49(s，2H)，2.37(s，3H)。

Claims (13)

1、结构式I所示的化合物

                    结构式I或它在药学上可以接受的盐，其中：

R代表甲基，乙基或者是含3-5个碳原子直链或支链的烷基，也可以是有一个含5或6个原子的单环的杂环残基，它可以是芳香族的，部分或完全氢化的，包含一个或更多的从O，N，S中选择的杂原子；

X和Y代表H，卤素，CF₃，C₁-C₃烷硫基，C₁-C₃烷氧基；

n＝0-6；

R¹是C_1-6的烷基，芳基，或者两个R¹能通过一个键连接起来形成一个碳环；

W是O，S，NH或NR⁴，其中R⁴代表含1至10个碳原子的直链或支链的烷基，最好是1至4个碳原子；

Z是H，NO_1-2或边链-NO_1-2，其中的边链从以下组成中选择：

(a)-C(O)-(CR²R³)_nW，其中n是0，1，2，3或4，而R²和R³是H，C_1-6烷基，C_1-6环烷基，芳基或杂芳基；

(b)-C(O)-C_3-6环烷基W-，其中C_3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(c)-C(O)-O(CR²R³)_nW-，其中n为0，1，2，3或4，R²和R³从C_1-6烷基，C_1-6环烷基，芳基或杂芳基中选择；

(d)-C(O)-OC_3-6环烷基W-，其中C_3-6环烷基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(e)芳基，其中的芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(f)杂芳基，可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(g)-C(O)-芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(h)-C(O)-杂芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(i)-C(O)-O-芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基，

(j)-C(O)-O-杂芳基-(CR²R³)_n-W-，其中n＝0-6，芳基是从由苯基和萘基组成的基团中选择，其中芳基可选择的被以下提供的取代基单取代，双取代或三取代：

(1)卤素，

(2)C_1-3烷基，

(3)C_1-3烷氧基，

(4)羟基，

(5)NO₂，

(6)CO₂，

(7)CF₃，

(8)CN，

(9)CH₂COOH，

(10)CH₂COO-C_1-3烷基，

(11)C_1-3烷硫基。

2、根据权利要求1所述的具有以下通式的化合物或其药物组合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于

n为0，1，2，3或4。

3、根据权利要求1所述的具有以下通式的化合物或其药物组合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于

n为0，1，2，3或4。

4、根据权利要求1所述的具有以下通式的化合物或其药物组合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于

n和m分别为0，1，2，3或4。

5、根据权利要求1所述的具有以下通式的化合物或其药物组合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于

n和m分别为0，1，2，3或4。

6、根据权利要求1所述的具有以下通式的化合物或其药物组合物或其药学上可以接受的盐，其特征在于

n为0，1，2，3，4。

7、根据要求1所得的化合物或其药学成分，其特征在于具有以下通式

或其药学上可以接受的盐。

8、一种对非甾体类抗炎药物治疗敏感的炎性疾病的治疗方法，其特征在于将无毒有效治疗剂量的权利要求1所述的化合物或药物组合物，给予需要这种治疗的病人服用。

9、一种治疗环氧化酶调节性疾病的方法，其特征在于将权利要求1所述化合物和一种选择性COX-2抑制剂联用进行有效的治疗。

10、根据权利要求8所述的方法，其特征在于给予病人口服权利要求1所述的化合物，药物基本用法为一天一次，一天两次或一天三次。

11、根据权利要求9所述的方法，其特征在于给予病人服用阿司匹林，剂量约在30毫克至1克之间。

12、一种治疗环氧化酶调节性疾病的方法，其特征在于将权利要求1所述化合物和一种非甾体类抗炎药联用进行有效的治疗。

13、一种药物组合物，包括权利要求1所述的化合物和非甾体类抗炎药，用药学上可接受的载体结合。