CN1672630A - 标记物组织的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于可植入装置(标记物)的方法和材料,所述装置可永久性标记物组织活检或手术的位置以供鉴定。远距离递送该装置优选经皮肤。利用该专业成像系统的各种说明不难实现对这些标记物的观察。优选通过MRI、X光和超声波进行观察。所述标记物的作用是在活检过程完成后提供病灶位置的证据,用作未来检查或手术过程的参考。

Description

标记物组织的设备和方法
发明领域
本发明涉及在组织活检部位采用标记物永久性标记物该部位以及施加该永久性标记物的方法和设备。更具体说,本发明涉及最适合于标记物人乳房组织活检部位的标记物,这些永久性放置的标记物可通过MRI、超声波和X光检测。本发明涉及标记物和确定机体组织,特别是人组织,具体部位的方法和装置中特定位置的方法和装置,更具体涉及永久性确定在组织活检腔隙壁中所检测病灶的位置和边缘的方法和装置。
发明背景
仅在美国就有约100万女性由于乳房造影不正常和有可触知的异常而进行乳房组织活检。组织活检可包括手术切除组织立体定位和超声引导的针刺乳房组织活检。在图象指导的组织活检时,放射学家或其他医师取出一小块不规则组织样品正常作实验室分析。如果组织活检证明为恶性,需要进行另外的手术(通常是乳房肿瘤切除术或乳房切除术)。在针刺组织活检时,病人在1或2天后返回放射学家处,在那里用称为针刺定位的方法再定位组织活检位置(病灶位置),这是外科手术前的定位,为手术做准备。
组织活检可以是切开或经皮肤的技术。切开放组织活检取出整块(切除组织活检)或部分肿块(切口组织活检)。另一方面,经皮肤组织活检通常用针具样仪器进行,可以是细针吸引(FNA)或核心组织活检。在FNA组织活检中,使用很小的针来获得单个细胞或细胞集群作细胞学检查。细胞可制作成例如巴氏(Pap)涂片。在核心组织活检中,如此术语所提示,获得组织的核心或片段作组织学检查,这可通过冷冻切片或石蜡切片进行。FNA和核心组织活检之间的主要区别在于所取组织样品的大小。采用具有立体性能的实时或接近实时的成像系统,如美国专利号5,240,011中所述,可将抽提仪导向病灶。进行核心组织活检的优良方法和装置的描述见美国专利号5,526,822。
取决于所用的程序,有时需要完全取出可疑病灶用于评估,而在其它病例中可能需要只取出病灶的一个样品。在前一种情况中,主要问题是在抽提过程的所有时间中要能够确定病灶的边缘。由于抽提过程本身可产生组织扭曲变形以及伴有周围组织出血,通过该成像系统观察病灶的能力可能受到阻碍。虽然可取出病灶且从抽提部位不停地吸出所有的液体,但此过程可能“模糊了”病灶,因而损害了对其边缘的精确识别。这使得难以确保取出整个病灶。
通常,病灶仅是钙化和死亡的可能是癌性或前癌性异常组织,评估它仅需从病灶中取出一个样品,而不是整个病灶。由于这种病灶实际作用标记物或明确毗邻的异常组织位置,因而医师不希望取出整个病灶,从而丧失稍后来再定位受影响组织的关键措施。病人从核心组织活检获得的益处之一是所取的组织块相对为小。然而常常功因无心,或因病灶太小,通常是切除整个病灶作评估,尽管仅需切除一部分。然而,如果后来的分析表明组织为恶性(几天或几周后,恶性组织需要切除最初组织活检紧邻位置周围的组织时),医师就难以确定病灶的确切位置以对毗邻潜在癌组织进行必要的额外处理。此外,即使发现病灶为良性,在进一步检查标记物出先前切除的钙化位置时将会丢失其位置的证据,从而不能仔细监测受影响组织未来是否会复发。
因此,在切除病灶或取样之前或之后若能立即永久性标记物出这种病灶的位置或边缘将会有相当的好处。如果需要,切除前作好标记物将有助于确保完整病灶的切除。另外,如果漫不经心地切除了全部病灶,切除后立即标记物出组织活检的位置方能为将来鉴定的再次确定其位置。
一些标记物和具体特定组织位置的方法和装置是现有专业领域已知的。例如,电线定位引导法,如Miller等的美国专利5,221,269中所述,已熟知用于定位病灶,特别是乳房中的病灶。Miller所述装置包括一管状导入针和附着的引导线,在其末端有一螺旋构型线圈用于锁定靶病灶的位置。将针导入乳房并通过已知类型的成像系统例如X光、超声波或磁共振成像(MRI)导向病灶位置,此时在末端的螺旋线圈关于病灶设置。随后,从引导线中取出针,引导线末端留病灶锚定位置,以在后来的手术中指导外科医生沿着线下到病灶剖位。尽管这种定位系统有效,但显然这种设计只是暂时性,一旦完成手术或其它程序即要取出。
已知有用于标记物病人皮肤外部区域的其它装置。例如,美国专利号5,192,270所示的注射器,可分配着色剂在皮肤表面给出注射点或将要注射点的可见指示,类似的,美国专利号5,147,307所述装置具有制模元件能在病人皮肤上压印出暂时性标记物,以指导注射位置等。也已知可将小的金属标记物如3毫米直径的铅球用胶带扎在或者粘附在人乳房皮肤上以描绘出皮肤钙化的位置(参见Homer等.,《乳房微钙化的地理簇、手术、妇科医学和产科学》(The Geographic Cluster of Microcalcifications of the Breast,Surgery,Gynecology,& Obstetrics),1985年12月)。然而,显然这些方法中没有一种对标记物和描绘内部组织异常有用,如病灶或肿瘤。
另一种标记物潜在乳房病灶和肿瘤的方法描述见美国专利号4,080,959。在所述方法中,将待评估机体部分的皮肤如乳房皮肤用热敏感可显颜色性化学物涂抹,之后用穿透性辐射如透热疗法加热机体的该部分。然后,扫描涂抹的机体部分是否有颜色变化,颜色变化显示为皮肤表面下出现热斑点。这些所谓的热斑点可能代表肿瘤或病灶,它们不会迅速消散掉热量,因为其血液循环相对贫乏(约为流经正常机体组织血液的1/20)。当然,此方法可用作临时诊断工具,而不是描绘肿瘤或病灶位置的永久性方法。
一种鉴定和治疗体内异常赘生性组织或病原的方法描述见美国专利号4,649,151。该方法中,将肿瘤-选择性光敏感药物导入病人体内,在体内该药物从正常组织中的清除快于从异常组织中的清除。药物被正常组织清除后异常赘生性组织尚未将其清除,因而异常赘生性组织可通过异常组织内的药物发光来定位。荧光可用低强度光观察,一些荧光在药物的吸收光谱范围内,或用更高强度的光,其一部分不在药物吸收光谱范围内。一旦检测到荧光,可进一步应用频率在药物吸收光谱范围内的更高强度光来破坏该组织。当然,此方法也仅是标记物异常组织的临时性方法,因为最终药物将从异常组织中清除。另外,一旦异常组织在治疗中被破坏,标记物也被破坏。
也已知可采用生物相容性的染料或染色剂来标记物乳房病灶。首先,使用成像系统将装有着色剂的注射针导向所检测病灶。然后,在抽提过程中,外科医生从着染组织收集组织样品。然而,尽管这种染色技术可能有效,但它难以精确定位着染的位置。同样,这种染色难以作荧光镜检测且不总是永久性的。
另外,已知用侵入性外科技术可将标记物直接植入到病人体内。例如,为了评估目的,在冠状动脉旁路移植(CABG),常用方法是将一个或多个不透射线的环用手术安置在主动脉移植部位当然这构成了打开心脏的手术。这使得医师后来能通过鉴定这些环而重回到移植位置。为了将来评估植入位置的目的,采用肘钉、血管夹等标记物手术位置也是常用的实施方法。
曾描述一种技术用于研究狗的咽部吞咽,包括在咽部粘膜下永久性植入钢标记物珠(S.S.Kramer等.,《用于研究狗咽部吞咽的永久性不透射线的标记物技术》(A Permanent Radiopaque Maker Technique for the Study ofPhalynged Swal lowing in Dogs),Dysphagia,第1卷,163-167页,1987)。该文章指出在相当一段时间内,用射线照相术研究吞咽中的这些标记物珠提供了对人体吞咽的咽阶段情况的更好了解。在所述技术中,用金属针管安置这些珠,针管内径稍小于待植入的珠径。当抽吸针管时,珠稳固地位于针的顶端。一旦将顶端带珠的针管插入组织,就停止抽吸,从而释放珠并收回针管。
注射水凝胶填充空隙或痕迹的想法描述见Villain等的美国专利5,645,583。该专利描述了一种聚环氧乙烷凝胶植入物,可将其注射到人体内进行组织置换和强化美国专利5,090,955描述了用于角膜组织强化过程,如凝胶注射调节角膜成形术(GIAK)的眼科凝胶。没有病人提到这些组织由于水合作用而强化和肿胀所诱导的组织形状变化。相反,例如Simon专利描述“抚变平和按摩”,角膜可去除过量水凝胶物质。
已将由聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸盐组成的非降解性水凝胶制成输卵管闭塞装置,此装置可使管腔隙肿胀并闭塞。参见Brundin,“水凝胶管道阻断装置:P-阻断”(Hydrogel tubal blocking device:P-Block),《女性经子宫颈绝育术》(Female Transcervical Sterilization),(Zatuchini等编)HarperRow,Philadelphia(1982),240-244页。因为这种水凝胶经过较小量的膨胀而不能被吸收,故绝育是不可逆的,发现上述参考文献中描述的装置用途有限。
因此,需要在病灶或其它异常组织部位植入可能是永久性标记物的方法和装置,目的是在切除病灶前确定其边缘和/或切除后确定其位置。这些标记物应容易设置并易于用本领域的成像技术检测。
发明概述
本发明的特征是能在X光、MRI和超声波下观察的标记物所用的装置和方法。由永久性物质制成的这种标记物能在超声波下保持成像能力同时提供低阴影图象,而此特征不为所述标记物所掩盖。
提供一种可植入的标记物装置,设计此装置来经皮肤递送永久性标记物到病人体内需要的组织部位。这为医师诊断和处理组织异常提供了几种优点,例如可作为随访性手术治疗的组织异常定位工具和对不断发展中的诊断性随访作为组织异常部位鉴定的工具。在一个优选结构中,放射摄影夹子的构形为手术肘钉形式。一次性使用的组织标记物施加器包括一柔性管、拉线和挤压手柄,可用于推进和设置所述夹子到需组织部位。为抵达待标记物的部位也提供一种柔性或刚性引入器。
本发明通过提供可植入的标记物装置解决了本领域的许多问题,该装置设计用于经皮肤(通过皮肤)递送永久性标记物到病人体内需要的组织部位,即使该需要的部位处在相对于该递关装置的远端侧面,例如导管或腔隙壁也可以。此装置使医师能精确定位组织活检部位并设置标记物。这为医师诊断和处理组织异常提供发几种优点,例如可作为随访性手术治疗的组织异常定位工具、和对不断发展中的诊断性随访作为组织异常部位鉴定的工具。如果病人要离开或如果没有适当纪录跟踪病人,它也可防止漫不经心对病灶重复做组织活检。本发明系统也提供了一种创伤更少的组织标记物方法,相对于标准的开刀手术方法可减少操作时间。
目前的超声波、可视X光标记物采用的可吸收物质在一段时间后变得不能被检测。这些物质通常包括X光可视的植入金属(如钛)夹。大部分标记物采用胶原作为所述标记物的可吸收主体。一些标记物牧为合成的可吸收物质,其膨胀很小。推测这可能是多个标记物用于一个部位的原因,以获得足够质量使超声波可看见。本发明提供一种永久性标记物材料,当将其置于组织活检腔隙中时能产生回波且不透射线。
合成性非生物降解聚合物的例子包括但不限于:多种聚丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯(和其它酰基-取代的乙酸纤维素)、聚氨酯、聚苯乙烯类、聚氧乙烯(polyvinyl oxide)、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烃类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚四氟乙烯和尼龙。
用于该装置的一种特别优选的材料是聚乙烯醇(PVA)和其烷化或酰化衍生物。在一个实施方案中,聚合物可使用本领域可提到的常规泡沫生成技术以可膨胀泡沫形式提供。一般,PVA必须通过γ放射交联。此方法提供结构完整性、膨胀速度和软化。
在一个实施方案中,本发明使用的永久性材料在递送到组织活检腔隙内时可改变大小和/或形状。这种变化可能扩张至填满组织腔隙。此种标记物也包含永久性金属夹,当在X光下观察时显著不同或可见。
在一个实施方案中,标记物为可注射聚合物形式,当其进入组织活检腔隙内时会膨胀。在另外一个实施方案中,这种膨胀是由于二种或多种材料聚合物的反应或由于与体液反应所致。
在另一个实施方案中,标记物为固体聚合物形式,其起初是硬的,随着时间而膨胀,成为凝胶样物质。
在又一个实施方案中,标记物为压缩泡沫形式,其起初是硬的,随着时间而膨胀,成为凝胶样物质。
在另外一个实施方案中,标记物是永久性可注射聚合物,能在原位膨胀。这种原位膨胀标记物可以是合成性聚合物乳胶如异戊二烯、腈、丁基、熔点约38℃-45℃的TPE、水解的聚乙酸乙烯酯(口香糖基质)。
在另一个实施方案中,标记物可以由至少两部分可注射物质组成,当将其递送到组织中时被混合,其中包含有植入的不透射线的可检测人造物。
在又一个实施方案中,标记物具有不透射线的人造物,当观察时其形状明显可见。在另外一个实施方案中,标记物由可膨胀成为预定形状的物质组成,当观察时明显可见。该可膨胀物质优选能扩张至填满腔隙,标记物出组织活检腔隙的边界。
在另一个实施方案中,标记物是用合成性乳胶粘合剂制成的永久性可注射微球。在又一个实施方案中,标记物是永久性可注射聚合物凝胶、海绵或泡沫(可膨胀)。这可以是丙烯水凝胶(如用于重建性整形手术)或者温度或pH敏感性凝胶。
在另外一个实施方案中,标记物是永久性可植入弹性体。该弹性体物质在注射前可以质地较硬,注射后膨胀而填满组织活检腔隙。一般,该弹性体在递后可吸收腔隙中液体,膨胀和软化以模拟周围组织。标记物的膨胀采取预定形状,当用至少二种检测方法观察时形状明显可见。
在另一个实施方案中,标记物可以是明胶封装的永久性压缩泡沫或可反应性共聚物。在又一个实施方案中,标记物可以是干的可注射性聚合物,例如Kraton 1107加Vistanex PIB pVAC(口香糖)。
此外,能体现本发明特征的超声波可检测的组织活检标记物材料也可包括不透射线的物质或不透射线的元件,从而组织活检位置可用超声波和X光或其它射线摄影成像技术检测。不透射线的物质和标记物可包括金属物体如夹、带、条、圈和其它由射线不透性金属和合金制成的物体,也可包括不透射线物质的粉末或颗粒块。不透射线的标记物可以是任何适当形状或大小,通常能形成病人体内天然发现的可识别形状,如星形、正方形、矩形、几何形状、γ、字母、卷或环形。适合的射线不透性物质包括不锈钢、铂、金、铱、钽、钨、银、铑、镍、铋、其它射线不透性金属、这些金属的合金和氧化物、钡盐、碘盐、碘化物以及它们的组合。不透射线物质和标记物可以是永久性的,或可以是临时性的,将且它们置于病人组织活检位置一段时间后不能检测。
此外,能体现本发明特征的超声波可检测的组织活检标记物材料也包括MRI可检测的物质或标记物,从而组织活检位置可用超声波和MRI或其它成像技术检测。例如,MRI对比剂如钆和钆化合物是适用于能体现本发明特征的超声波可检测组织活检标记物。能体现本发明特征的超声波可检测的组织活检标记物也可包括着色剂如染料(例如亚甲蓝和炭黑)和色素(例如硫酸钡)。
本发明可注射标记物的一个优点是这种标记物能用多种手术针和不同尺寸组织活检装置尺寸配置以置于组织部位。这种通用标记物不需要为各种尺寸的针特设计多种标记物产品。可注射标记物的类型可根据所取的活检组织活检或医师的偏好作受控制的注射。
此申请书中,所有温度为摄氏度,所有百分比是重量百分比,除非另有说明。除非另有定义,本文所用的全部技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的意义相同。尽管与本文所述相类似或相同的任何方法、装置和材料可用于实施或测试本发明,但现在描述优选的方法、装置和材料。
为了描述和出示出版物所述的组合物和方法,本文所提及的全部出版物纳入本文供参考,这些出版物可与本发明所述结合使用。仅提供本专利申请提交日期之前本文所述的出版物。本文任何部分都不能构成承认本发明无权将本发明之前发表的出版物提前。上面本发明的概述不是描述本发明各个实施方案或各种执行方式。
附图的简要说明
按照权利要求书中的定义,参考下列附图可更好地理解本发明。这些附图不一定是按比例画的,其着重点在于清楚地阐明本发明的原理。
在所附权利要求书中具体列出了本发明的新特征。然而,关于手术操作的组织的方法,最好可参考下列描述和结合附图来理解本发明本身以及其进一步的目标和优点,其中:
图1说明一种能在组织活检腔隙内膨胀的腔隙标记物装置,其中(A)标记物置于组织活检腔隙中,(B)标记物接触液体时膨胀,(C)标记物采取组织活检腔隙的形状。
图2描述一种腔隙标记物装置,它包含包埋在该装置中的X光可检测金属标记物,此装置能在组织活检腔隙内膨胀,其中(A)标记物置于组织活检腔隙中,(B)标记物在接触液体时膨胀,(C)标记物采取了组织活检腔隙的形状。
图3说明一种能在组织活检腔隙内膨胀的腔隙标记物装置,该装置是一种聚合物质,包埋于可生物降解外壳内,其中(A)标记物置于组织活检腔隙中,(B)外壳接触腔隙部位中的液体时降解和标记物接触液体时膨胀,(C)标记物采取了组织活检腔隙的形状。
图4描述(A)一种套管或注射针,能将递送组织腔隙标记物装置送到体内腔隙中,(B)插入乳房组织中。
图5说明(A)一种套管或注射针,能将组织腔隙标记物装置送到体内腔隙中,其中(A)标记物置于组织活检腔隙中,(B)标记物在接触液体时膨胀,(C)标记物采取了组织活检腔隙的形状。
图6描述(A)一种套管或注射针,能将包埋在生物可降解外壳中的组织腔隙标记物装置送到体内腔隙中,其中(A)标记物置于组织活检腔隙中,(B)接触液体时,可生物降解外壳降解和标记物膨胀,(C)标记物采取了组织活检腔隙的形状。
在下列阐述性实施方案的描述中,参考附图,这些附图形成了说明的一部分,通过阐述显示可实施本发明的实施例方案,应理解可采用其它实施方案,可做出结构和功能改变而不脱离本发明的范围。
较佳实施方案的详细描述
在描述用于调节食欲和过饱的本发明装置和方法之前,应理解本发明不限于具体的方法、装置。也应理解本文所用术语目的只是描述具体的实施方案,不意味着限制本发明的范围,本发明的范围仅由所附权利要求书所限制。
必须指出如本文和所附权利要求书中所用,单数形式“a”、“an”和“the”包括复数,除非上下文中另有明确说明。因此,例如,提到“一种活性制剂递送统”则包括多个这种装置,提到“递送方法”则包括本领域技术人员已知的等价步骤和方法等等。
本发明的特征是制作和使用永久性植入标记物的装置和方法,所述标记物可通过至少二种成像方法检测。本发明涉及用于经皮肤标记物组织活检腔隙的装置和程序。具体说,本发明装置是一种组织活检腔隙标记物主体,由有弹性的基本上是永久性的物质制成,即是MRI、射线不透性和能产生回波物质。
本发明标记物的设计参数包括它必须在X光和超声波下保持可见,它将来必须不会使乳房造影模糊,它不能看起来象微钙化以免将来弄错,超声波观察应能区别为标记物不会误认为是新肿块,尤其是不能是骨针状,永久性X光可见标记物必须看得出是人造的,世界上任何一位医生不会将它误认为异常或病灶,所述材料不会与组织相互作用而导致乳房自身形成微钙化,不可导致细菌生长,对伤口愈合不可有负作用,所述标记物的转移或移动应最小或基本上不会。
所述标记物优选必须能迅速膨胀至大于针道的尺寸,以防止凸出最小阻力轨道之外(popping out a path of least resistance)之外(完全膨胀、优选少于5分钟)。本发明标记物装置可用于多种腔隙尺寸的腔隙-大的和小的且能适应于具体的配置方法。
在一个实施方案中,所述标记物装置用止血活性制剂、抗生素处理以防止感染,或者用能促进愈合或组织生长的制剂处理。
如图1所示,本发明涉及经皮肤标记物组织活检腔隙30的装置和步骤。本发明装置具体说是一种组织活检腔隙-标记物装置100,其具有由弹性物质优选不能吸收的聚合物质,不透射线并能产生回波的物质制成的主体10。
本发明还包括用不能吸收的聚合物质填充组织活检腔隙,使该物质部分固化或凝胶,随后放置具有上述构型的标记物到该不能吸收物质的中央。
可用于本发明的永久性、不易腐蚀聚合物包括合成聚合物,例如聚丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物和其它酰基-取代的乙酸纤维素和其衍生物、不易腐蚀的聚氨酯、聚苯乙烯类、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烃类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、特氟纶、碳酸钙、角叉菜胶和尼龙。用于植入标记物的优选不降解物质是聚乙烯醇凝胶、泡沫或海绵、或者其烷化和酰化衍生物,包括酯。这些物质都可从商业上购买到。
用于标记物植入的优选可降解物质是该装置的主体,其由选自以下物质的水凝胶制成:交联的聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸羟烷酯、聚磺酸苯乙烯酯和其共聚物或组合。
装置100可采取为组织60内待充填的具体组织活检腔隙30的各种形状和尺寸,在另一个实施例中,本发明的装置是由弹性不能生物吸收物质制成的组织活检腔隙标记物主体10,10。其至少具有一个不透射线或能产生回波的标记物12植入主体10中。
本发明的另一个方面可使当构建的主体10在接触体液或同时接触递送的另一附加反应剂时主体具有不同的膨胀速度。
本发明的又一个方面可使得构建的标记物或主体具有一层可生物吸收物质作为外“壳”。因此,如图3所示,可构建具有一层可生物吸收物质层作为外壳14的主体10。外壳14降解时,聚合物主体的剩余部分将会膨胀并充满腔隙30。外壳内的主体可以是压缩的泡沫或能与体液反应。标记物主体可在腔隙30内膨胀以采取预定的形状。
优选的可生物降解物质包括天然和合成的基质和泡沫。用于该装置的可生物降解物质更优选能加工成聚合基质或泡沫,如胶原。可生物降解物质特别适用于需要能使天然组织生长并随时间的推移能完全或部分取代该植入物质。因此,应确保它的生物相容并且组织的天然机械参数应基本上恢复到损害前状况。
合成的可生物降解聚合物例子包括但不限于:聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙光脂)(PLGA)、聚己酸内酯(PCL)、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚氰基丙烯酸酯和可降解聚氨酯。天然的可生物降解聚合物例子包括但不限于:白蛋白、胶原、合成性聚氨基酸、谷醇溶蛋白、多糖如藻酸盐、肝素和糖单元的其它可生物降解聚合物。
天然的纤维性、可生物降解聚合物例子包括但不限于:胶原、弹性蛋白和网硬蛋白。最优选的纤维物质是胶原纤维。适用于本发明的纤维物质可用多种技术制备,如Stone,美国专利号5,258,043所述的交联技术,其内容纳入本文供参考。这种聚合物质的结构完整性可能因其约90,000道尔顿或更高的较高平均分子量而显著延长,当与约30,000道尔顿或物质较低的更短期的降解分子量相比较如此。
通常将该装置经体腔隙30中的开口50用手术插入主体中,或通过最少侵入性方法插入,如导管、引导器或相似类的插入装置40。当经最少侵入性方法插入时,主体的弹性使得该装置在置于递送装置中时受到压缩。当将腔隙标记物装置100插入到腔隙30中时,标记物本体10膨胀并引起腔隙标记物装置100自身膨胀,基本上充满腔隙30。主体10的弹性也可预先确定,从而可触知该主体,因此使外科医生在随后的随访检查中得以触知其位置。
尽管不必需,该装置优选在切取组织样品后立即递送,使用的装置与切取自身组织样品所用的相同。这些装置在本领域中有所描述。在一个实施方案中,压缩该装置并装到送入装置40中,经皮肤推进至组织活检腔隙30,当其从送入装置退出时膨胀至基本上填满组织活检腔隙30。然后医师可使用随访非侵入性检测技术如X光乳房造影或超声波,在适宜的时间段中鉴定、定位和监测组织活检腔隙的位置。
装置100可另外包含多种药物,如止血剂、止痛物质、或甚至愈合或治疗剂,可直接将它们递送到组织活检腔隙。重要的是该装置能精确标记物出组织活检腔隙的具体位置,如中心,并能提供关于病人或具体组织活检或装置部署的其它信息。
加入能吸收到主体内的生物相容性液体可能有助于弹性体10的膨胀。例如,该液体可以是盐水溶液、止痛物质、愈合剂、治疗液或这些液体的任意组合。在将该装置置于腔隙30之前或之后,可加入此种液体或液体组合并被装置100的主体10吸收。例如,装置100的主体10可用生物相容性液体预先浸泡,随后递送到腔隙中。在此例子中,这种液体协有助于装置100的主体在设置时膨胀。提供的另一个例子是该装置递送到腔隙而没有预浸泡。在这种情况中,在装置体置于腔隙之后,液体递送到腔隙中。递送液体时,装置体浸透液体,从而协助腔隙标记物装置膨胀,它扩张到适合腔隙。液体可以但不必限于经通道装置递送。
“生物相容性液体”指含有无机或有机物质的液体、溶液或悬浮液。例如,生物相容性液体优选是盐水溶液,但可以是水或含有辅佐剂如药物以防止感染、减少疼痛等。显然此种液体是对机体无害的类型。
主体材料也可制成不透射线或产生回波的材料,即在其中加入不透射线的物质如含钡或含铋化合物等以及加入颗粒性不透射线的填充物如粉末状钽或钨、碳酸钡、氧化铋、硫酸钡。
此方法可按需要结合上述装置的任一方面。例如,可将上述止血或止痛物质与不能吸收的聚合物质一起插入组织活检腔隙中。或者,可将,不能吸收的标记物插入不能吸收物质主体的预定位置,如中心处。
此方法可用于任何内部组织,优选软组织,但对乳房组织、肺组织、前列腺组织、淋巴腺组织等最有用。显然乳房组织的治疗和诊断问题构成了本发明的中心主题。
与标记物夹相反,该腔隙标记物装置具有能标记物组织活检腔隙几何中心的明显优点。还有,不像标记物夹在初始放置后可能会附着于松散组织并可能移动,所述标记物装置在插入腔隙时可自身膨胀,因此提供了对腔隙壁的抵抗力,从而使自身锚定在腔隙内。所述标记物装置可设置成比腔隙的尺寸实际上较小、较大或相等,然而,在一些情况中,该装置设置成比腔隙大。组织活检标记物装置的这一优点向病人提供了美容益处,特别是当组织活检取自乳房时。例如,当在如切除组织活检期间取出大片组织时,该腔隙标记物装置提供的对腔隙壁阻力可最大程度减少皮肤中观察到的任何“凹窝”作用。
图1-3显示本发明优选的皮下腔隙标记物装置的不同构型。标记物装置100显示为一般的球体或圆柱体。通常,本发明范围内,主体可采用多种形状。例如,该主体可构建成具有充分弯曲的表面,如优选的球或圆柱体。最后,在凝胶、粉末或液体的情况中,该主体也可有不规则或随机的形状。选择的主体具体形状要与该装置放置的组织活检腔隙最佳匹配。然而,也考虑可选择主体的形状显著大于腔隙。因此,该装置膨胀将提供对腔隙壁的显著抵抗力。此外,该装置的纵横比不限于图中所示。
在图2和图3的主体中,标记物12位于主体10的几何中心或附近。这种构型可帮助医生即使在主体膨胀填满腔隙后仍能确定组织活检腔隙的精确位置。可能会懂得不对称的标记物可用于帮助工程师确定安置的本发明装置的空间朝向。
本文所述标记物12可通过任何适当的方法附于主体的内部或表面。例如,标记物12可仅悬于主体10的内部(尤其是在主体是聚合物凝胶或泡沫时),可将其编织到主体内(尤其是在标记物是金属丝或缝合线时),可将其压合到主体上(尤其是在标记物是环或带时),或可通过生物相容性粘合剂附着于主体。任何合适的使标记物附着于或悬于主体中优选位置的方法均属本发明范围内。
图3描述本发明另一实施方案,其中主体10包被于外壳14中,14由一层可生物吸收物质组成,如胶原、交联胶原、再生纤维素、合成聚合物、合成蛋白质和其组合。能用于装置主体的合成性可生物吸收聚合物例子是:聚糖脂、或聚乙醇酸(PGA)、聚交酯、或聚乳酸(PLA)、聚ε-己酸内酯、聚对二氧环己酮、聚(丙交酯-共-乙交脂)例如PGA和PLA的嵌段或随机共聚物、以及其它能从商业上购买到的可生物吸收医用聚合物。
在腔隙边缘可能需要再切除的情况中,此种构型能标记物组织活检腔隙的周缘,随着组织开始在腔隙中再生长,而避免使腔隙暴露于剩余癌的细胞。这种外壳14可不透射线或能产生位回波,或可用能产生回波和/或射线不透性物质再包被来增强。外壳14也能制成可触知,从而能进一步协助医师或病人确定植入的本发明装置的位置和完整性。
外壳14可设计成具有不同的生物吸收速度,这取决于组成外壳14物质的厚度和类型。一般,外壳可设计成在一段时间中降解,降解时间从长达一周或更久到少至几天、几小时或甚至几分钟。这种可生物吸收外壳优选设计成可在0.01-72小时间之间降解;优选小于1小时,更优选小于5分钟。在图3的设计中,主体10内部可以是一种可膨胀聚合物,一旦外壳14降解其不易为人或哺乳动物机体所吸收。内部可充满固体或凝胶状物质,此物质能任选用本文所述任何技术制成不透射线的物质。
如图2-3的另外细节所述,图2C和3C所示装置中的标记物12可以是永久性不透射线或能产生回波,或者也能任选采用不透射线或能产生回波的覆盖物包被。更重要的是从临床观点出发,所述标记物应保持可永久性检测,或如果病人因这种方式而感到不舒服,至少约1到5年中,医师可随访病人以确保组织活检腔隙邻近组织的健康。
图1-6所述的各个主体10可由各种各样的固体、液体、气雾剂-喷雾、海绵或膨胀的凝胶状不能吸收物质如合成聚合物制成。
该装置也可制成能能发出治疗性射线以优先治疗组织活检腔隙中或周围边缘残余的任何可疑组织。预计标记物是散布这种局部辐射治疗或类似治疗的最佳运载体。
本发明的一个重要方面在于标记物不透射线且能产生回波,从而它能通过非侵入性技术定位。这种特征可以是标记物所用物质的固有性质。或者,可在标记物上加一包被层等以使标记物可检测或提高其检测能力。为了不透射线,标记物可由不能生物吸收的射线不透性物质制成,如铂、铂-铱、铂-镍、铂-钨、金、银、铑、钨、钽、钛、镍、镍-钛、它们的合金、不锈钢或这些金属的任意组合。该物质也可以是乳房造影剂。乳房造影剂指某成分在乳房组织成像的射线照相或任何其它常传统或先进的乳房造影技术下可看见。
如上所述,标记物或者可用不能吸收的物质制成或包被。在此情况中,标记物可由例如添加装载的聚合物制成。该添加剂是不透射线、能产生回波的或其它类型的物质,能免非侵入性检测标记物。在射线不透性添加剂的情况中,优选成分如含钡或含铋的化合物以及颗粒性不透射线的填充物如粉末状钽或钨、碳酸钡、氧化铋、硫酸钡等。为协助超声波或类似成像技术的检测,该装置的任何组成可与能产生回波的包被相结合。一种这类包被物是购自STSBiopolymers的ECHO-COAT。这种包被物含有产生回波的特征,能提供声反射界面和大的声阻抗差异给该包被物。如上所述,可将能产生回波的包被置于射线不透性标记物上以提高超声波成像中定位所述标记物的精确性。
注意到本文所述用于标记物和主体的不透射线和能产生回波的材料应不会相互排。标记物和主体不透射线但不必须产生回波以及标记物和主体产生回波但不一定能不透射线是在本发明范围内。标记物和主体都能同时不透射线且产生回波也在本发明范围内。例如,如果铂标记物用产生回波的覆盖物包被,这种标记物易在X光和超声波能量下可见。类似的构型能预期用于主体或主体的包被。
标记物宜足够大以在例如X光或超声波观察下医师容易看见,但小到足以能经皮肤置于组织活检腔隙且不引起病人任何困难。更具体地说,所述标记物不要大到足以让病人触知或感觉到。
可将本发明装置的上述任何其它特征纳入上述装置中,如存在止痛或止血药物、标记物能发出治疗辐射用于治疗多种癌症、可构成标记物和主体的不同物质以及它们的大小、形状、方向、几何学等。
现在转向图4-6,递送图1-3本发明装置的方法示于图5A,详细描述标记物装置100,之后递送到人或其它哺乳动物组织的组织腔隙30,优选乳房组织60。如图所见,图5A所述步骤显示适当的管状经皮肤通道装置40,如导管或递送管,末端42处于腔隙30内部。如上所述,标记物装置100可通过相同通道装置40经皮肤递送,装置40用于进行组织活检,其中组织从腔隙30中取出。尽管这不必需,它对病人的创伤更少且能更精确放置标记物装置100,然后液体开始填充腔隙30。
在图5B中,显示通过推动器或活塞70将标记物装置100推出送入装置40的末端42,标记物装置100弹性膨胀到基本上填满组织腔隙30。
最后,在图5C中,从乳房组织抽回送入装置40,留下充分填满整个组织腔隙30的标记物装置100,标记物12悬于标记物装置100和腔隙30的几何中心。如上所述,标记物装置100的尺寸可大于腔隙30,从而提供抗腔隙30壁的显著阻力。
图5A-B和6A-C显示通过活塞70递送标记物装置100到组织腔隙30的方法,活塞70能使标记物装置100前进并递送生物相容性液体16。“生物相容性液体”是液体、溶液或悬浮液,它们可包含无机或有机物质。液体优选是盐水溶液,但可以是水或包含佐剂如药物以防止感染、减少疼痛等。显然液体是对主体无害的类型。
图6A详细描述标记物装置100,然后递送到组织腔隙30。在图6B中,活塞70将标记物装置100推出送入装置40。在退出送入装置40时,标记物装置100开始弹性膨胀到充分填满组织腔隙30中。当活塞也递送生物相容性液体16到腔隙30时,液体协助标记物装置100扩张到完全充满腔隙30。生物相容性液体可在标记物装置100置于腔隙30之前或之后递送。标记物装置100也能用液体浸透,然后置于腔隙30。
从上面描述中理解本发明提供了改进的皮下腔隙标记物装置和方法。尽管上面的描述阐述了发明标记物组织活检腔隙的用途,发明不限于此。一种这类应用显然是发明可进一步用作乳房肿瘤切除术位置标记物。在这种用途中,腔隙标记物装置100通过标记物腔隙如乳房肿瘤切除术腔隙的周长来提供改善益处。
置于组织活检位置后,标记物100缓慢从周围组织吸收不份气并水合。在附图所示水合式中,明胶体或沉淀10的直径约1-3mm,长约5-10mm。明胶主体10目前较佳实施方案是直径约2mm长约8mm。主体20与周围组织到达水合平衡后,它的直径约3-5mm长约10-15mm。水合后,主体10目前较佳实施方案是直径约4mm长约10mm。
也可将肉眼可检测物质如碳颗粒或适当的染料(例如亚甲蓝或靛)加入聚合物以使外科医生在剖分周围乳房组织时能看见标记物。
适用于标记物12的物质或组合物包括金属,如不锈钢、钽、钛、金、铂、钯,通常用于生物修复的多种合金和陶器以及可被压缩成特定形状或构型的金属氧化物。其中,目前优选使用生物相容性的金属,所述标记物12的较佳实施方案由不锈钢制成。一般而言,标记物12约0.010到0.060英寸宽,约0.030到0.200”长约0.002到0.020”厚。附图所示目前优选的标记物22具有近似字母“E”的构型或形状,约0.10”长约0.040”宽。该字母在X光和乳房造影下作为“人造”标记物体易与任何天然形成的X光不透明体相区分。各种生产技术在本领域熟知并能用于生成X光不透明永久性标记物12。因此,标记物12能形成自金属丝,或可从金属板中电化学蚀刻或激光切割。
所述标记物几乎永久停留于组织活检位置或认为是永久性的。
附图特别是图1和2显示了标记物12基本上置于圆柱形小团标记物装置100的中心。这对于本发明是优选的但不一定如此。金属标记物12可埋入或包含在主体10中的几乎任何地方。然而,主体10必须有足够完整性或稳固性以保持住金属标记物12。
生物相容性液体或流体是可导入病人体内对病人无害的液体。含糖(如右旋糖、蔗糖或其它糖)或其它适当的渗透活性化合物的无菌盐水和无菌水是典型的生物相容性液体。也可使用其它液体,包括不含水的流体如生物相容性油。生物相容性液体可混合其它试剂或物质并用于运送对比剂、着色剂、标记物、惰性制剂和药物制剂到病人中。
如本文所用,药物制剂是用于治疗疾病、损伤或医学状况的制剂,包括但不限于药物、抗生素、癌症化疗剂、激素、麻醉剂、止血剂和其它药用化合物。止血剂是减少病人出血、增强凝血或导致血管收缩的制剂。短程治疗剂通常是植入在癌症病灶位置附近的辐射源。
标记物质的许多性质影响其超声波反射的强度,包括密度、物理结构、分子物质和形状。例如,某物体上或内部的尖边缘或多个反射面与其周围的密度不同,可提高所述标记物物用超声波检测的能力。分隔不同密度物质的界面如在固体和气体之间的界面可产生强超声波信号。
一般的人乳房可用超声波观察的具有显著数量的特征。这些特征都有特有信号。纤维组织或韧带往往呈现明亮条纹,脂肪似乎作为暗灰色区出现,腺组织以看起来象点状基质灰色块。癌病灶通常看起来象暗色区,其粗糙的外边缘,在超声波能量递送中减少。
然而,由于人乳房通常存在大量纤维组织和由于存在贯穿乳房的韧带,单单具有明亮信号的标记物不能提供有用的信号,此种有用信号应窝与人乳房内正常存在的许多解剖学特征相区分。这种标记物通常小,其大小适合装在注射器或其它递送管内,因而一般不易与乳房天然特征区别,后者包括偶然的小超声波-亮点。本发明可超声波检测标记物质的一个优势是物质提供的超声波信号易与乳房内解剖学结构区分,从而能鉴定和标记物组织活检腔隙不需要大量训练和经验。
可将具有本发明特征的组织活检位置标记物质可递送到组织活检位置,以干燥形式或潮湿形式或者在浆或悬浮液中递送。压力可应用于粉末以从存储位置如递送管喷射它。有效递送具有本发明特征的可超声波检测标记物质的压力包括气压、声压、水压和机械压力。
例如可通过与活塞直接接触来传递机械压力。将超声波可检测聚合物递送到组织活检位置的优选方法是用生物相容性液体以驱使或运送粉末到组织活检位置的组织活检腔隙。例如,一定量的可超声波检测聚合物能包含于管或小室内,将它们直接或间接导入组织活检位置。可通过含无菌盐水或其它适当液体的注射器施加水压配送该聚合物。
在一个最佳实施方案中,将标记物装在包含于称为“递送管”或“递送装置”40的管内。该管外径大小适合装在套管内,如Mammotome or SenoCor 360套管。例如,适当的递送管外径(OD)约为0.096英寸内径(ID)约为0.074英寸。其它尺寸也适合,精确尺度取决于所用组织活检装置。另外,递送管可标上刻度以协助确定套管内管深度、表面特征(如销钉、隙缝、凸起、条、楔、luer-锁拟合(luer-lock fittings)、或带,包括基本上是圆锥形的环状带)可有效控制递送管入套管内的深度或有效锁定递送管进入套管内的位置。例如,递送管可具有从事套管的隙缝或前缘作用的销钉或凸起构型,或用于锁入套管内的luer-锁拟合构型。
也可将套管构造成能接受递送管和从事递送管作用。套管可具有销钉、隙缝、楔、凸起、带、luer-锁拟合等,从事递送管作用并使它保留在套管内的所需位置。例如,套管可具有在递送管上销钉作用的luer-锁拟合或隙缝,或者限制递送管在套管内行进距离的内凸起楔或带。体现本发明特征的递送管能由任何适当的生物相容性物质制成。
用于将标记物置于组织活检位置的液体16可含有其它制剂,包括惰性剂、渗透活性剂、药物剂和其它生物活性制剂。例如,适当的生物相容性液体可选择无菌盐水、含药物剂的无菌盐水、含麻醉剂的无菌盐水、含止血剂的无菌盐水、含着色剂的无菌盐水、含放射对比剂的无菌盐水、无菌糖溶液、含药物剂的无菌糖溶液、含麻醉剂的无菌糖溶液、含止血剂的无菌糖溶液、含着色剂的无菌糖溶液、含放射对比剂的无菌糖溶液、生物相容性油、含药物剂的生物相容性油、含麻醉剂的生物相容性油、含止血剂的生物相容性油、含放射对比剂的生物相容性油和含着色剂的生物相容性油。例如,麻醉剂可能有益,能减少病人的不适。
止血剂往往减少病人出血、增强凝血或导致血管收缩。止血剂包括肾上腺素红、褐藻胶、褐藻酸、氨基己酸、巴曲酶、卡络柳钠、脑磷脂、可他宁、鞣花酸、肾上腺素、止血敏、因子VIII、因子IX、因子XIII、纤维蛋白、纤维蛋白原、萘醌、奥沙香豆素、氧化纤维素、止血火棉胶、硫拉明、凝血酶、促凝血酶原激酶(因子III)、托洛氯铵、氨甲环酸和升压素。
药物制剂通常用于促进愈合,用于治疗损伤、感染和疾病如癌症,药物制剂可包括激素、止血剂和麻醉剂以及抗菌、抗病毒、抗真菌、抗癌和其它药用制剂。药物制剂可包含置于组织活检腔隙内能超声波检测且可生物吸收的物质作为其一部分,为了例如促进愈合、防止感染和有助于治疗组织活检位置附近残留的任何癌细胞。
聚合物标记物的添加剂
在一些实施方案中,可能需要加入生物活性分子到标记物中。各种生物活性分子能用本文所述基质递送。它们一般在本文称为“因子”或“生物活性因子”。
在较佳实施方案中,生物活性因子是生长因子、血管生成因子、能选择性抑制成纤维细胞组织内身生长的化合物如抗炎剂和能选择性抑制转化(癌)细胞的生长和增殖的化合物。这些因子可用于控制移植细胞的生长和功能、血管内身生长形成组织中和/或纤维组织沉积和组织在植入物周围。
生长因子的例子包括肝素结合生长因子(HBGF)、转化生长因子α或β(TGF-β)、α成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(TGF)、血管内皮生长因子(VEGF),其中一些也是血管生成因子。其它因子包括激素如胰岛素、胰高血糖素和雌激素。在一些实施方案中,可能需要加入某些因子如神经生长因子(NGF)或肌肉形态发生因子(MMP)。
甾族抗炎剂可用于减少植入标记物引起的发炎,从而减少长入标记物的成纤维细胞组织的量。
这些因子是本领域技术人员已知的,可从商业上购买或在文献中有所描述。加入的生物活性因子优选占1-30%重量,虽然这些因子加入的重量百分比在百分之0.01到95重量之间。
可将生物活性分子加入标记物物中通过标记物的扩散和/或降解而随着时间推移释放,可将它们加入到已结合于或加入到标记物中的微球中或其一些组合中。
聚合物溶液
可采用能形成水凝胶的聚合物质。将聚合物与要植入到机体中的细胞相混合使其在移植到主体之前或之后交联形成含细胞的水凝胶标记物。在一个实施方案中,当接触交联剂时,聚合物在体内形成水凝胶。水凝胶定义为当有机聚合物(天然或合成的)经共价、离子或氢键交联产生3维开放网格时所形成的物质,此结构截留水分子以形成凝胶。天然产生和合成的水凝胶形成聚合物、聚合物混合物和共聚物的可用作水凝胶的前体。
能用于形成水凝胶的物质的例子包括修饰的藻酸盐。藻酸盐是一种分离自海草的碳水化合物聚合物,它能通过接触二价阳离子如钙而交联形成水凝胶。将修饰的藻酸盐溶液与待移植的细胞混合形成悬浮液。随后将该悬浮液直接注射到病人中,然后交联聚合物以形成含细胞的水凝胶。然后,由于体内存在生理浓度的钙离子,悬浮液在短时间内形成水凝胶。
藻酸盐在水中存在二价阳离子时、在室温下通过进行离子交联形成水凝胶标记物。由于这些温和条件,藻酸盐是包裹杂交瘤细胞的最常用聚合物,例如见Lim的美国专利4,352,883中所述。在Lim的方法中,将含待包裹生物物质的水溶液悬于水溶性聚合物溶液,悬浮液形成小滴,小滴通过接触多价阳离子形成不连续微胶囊,随后微胶囊表面与聚氨基酸交联以在包裹物质周围形成半透膜。
其它的聚合水凝胶前体包括聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物如Pluronics或Tetronics,它们可通过氢键和/或温度变化而交联,如Steinleitner等.,Obstetrics & Gynecology,77:48-52(1991);Steinleitner等.,Fertility and Sterility,57:305-308(1992)中所述。其它可用的物质包括蛋白质如纤维蛋白、胶原和明胶。也可采用聚合物的混合物。例如,可使用聚环氧乙烷和聚丙烯酸的混合物,它们在混合时通过氢键形成凝胶。在一个实施方案中,可混合5%w/w聚丙烯酸溶液和5%w/w聚环氧乙烷(聚乙二醇、聚氧乙烯)100,000的混合物随着时间推移程形成凝胶,例如快到在几秒内即形成。
可共价交联的水凝胶前体也有用。例如,水溶性聚胺如壳聚糖可与水溶性二异硫氰酸盐如聚乙二醇二异硫氰酸盐交联。异硫氰酸盐会与胺反应形成化学交联凝胶。也可利用醛与胺的反应,例如与聚乙二醇二醛的反应。也可采用羟基化水溶性聚合物。
另外,可采用含有接触自由基引发剂时能通过自由基反应而交联的取代基的聚合物。例如,可采用含乙烯不饱和基团的聚合物,它们能通过光化学而交联。在此实施方案中,提供的水溶性大分子单体包括至少一个水溶性区域、一个可生物降解区和至少2个自由基-可聚合区。大分子单体通过使可聚合区暴露于光敏感化学物和/或光产生的游离自由基而聚合。这些大分子单体的例子是PEG-寡乳酰基-丙烯酸盐,其中丙烯酸基团用自由基引发系统如曙红染料聚合,或通过短暂暴露于紫外线或可见光聚合。另外,可采用含有肉桂酰基可光化学交联的水溶性聚合物。
一般,聚合物至少可部分溶于水溶液,如水、缓冲盐溶液或含水醇溶液。合成上述其它聚合物的方法是本领域技术人员已知的。参见例如《聚合物科学和聚合胺与铵盐的简明百科全书》(Concise Encyclopedia of Polymer Scienceand Polymeric Amines and Ammonium Salts),E.Goethals,编辑(PergamenPress,Elmsford,N.Y.1980)。许多聚合物如聚(丙烯酸)可从商业上购买到。天然产生和合成的聚合物可用本领域已有的化学反应修饰。
具有带电侧基的水溶性聚合物可通过该聚合物与含相反电荷离子的水溶液反应而交联,如果聚合物含有酸性基团则为阳离子,或如果聚合物含有碱性侧基则是阴离子。交联带酸性侧基聚合物形成水凝胶的阳离子例子是单价阳离子如钠,多价阳离子如铜、钙、铝、镁、锶、钡和锡,二、三或四功能性有机阳离子如烷基铵盐。将这些阳离子盐的水溶液加入聚合物可形成软的高膨胀水凝胶和膜。阳离子浓度越高或化合价越高,聚合物交联的程度越高。或者,聚合物可用酶交联,例如用凝血酶交联纤维蛋白。
提供的该装置构型足以产生地放置该装置的生物孔尺寸安全的顺从性配合。该装置的最优构型(如形状和尺寸)可根据植入位置的天然和/或理想的几何构型确定。该装置的构型可按照孔的尺度和/或具体所需的功能性要求修改。
可利用许多技术(例如选择、成形、雕刻或模塑技术)使该装置构型合具体植入位置,这很大程度上取决于孔本身和所用的具体物质。当采用多孔聚乙烯醇(PVA)作为该装置的材料时,适合的技术包括切割和加热模塑。因此,多孔PVA材料能用刀或剪刀切割或雕刻。当用水饱和时,多孔PVA也倾向表现出热塑性质,使材料能通过加热模塑来构型,当加热和/或干燥时材料模塑成不同尺度和形状。多孔PVA的优选加热模塑方法包括步骤a)弄湿材料,b)切割或雕刻潮湿材料,所得形状和尺寸比所需最终形式约大10%-30%(当加热处理时,多孔PVA往往永久性失去其最初尺寸的约20%),c)将材料装入具有所需构型的模子中,d)装入模子的材料浸入沸水或蒸汽中,e)随后冷却模子中装的材料,最后f)从模子中取出该材料。
可提供的本发明装置所具有的构型最适合其放置孔的尺寸,例如环形突出或送入孔的尺寸。一般需要该装置能妥善地置入孔中以及穿过孔,优选贯穿环面到所需程度。其外周完整环面的正常高度约为1厘米,尽管这应根据不同病人而异且往往随着年龄变小并受到操作或对圆盘的压缩性损害的影响。
另外,该装置可包含适合双孔系统的延伸构型(未显示),其中延伸装置的各末端位于各自孔中,通常在环的相对二侧。此双孔系统允许工程师在手术中能操纵该装置的2个末端到适当位置。
任选地或除多孔性之外,可将一种或多种生物活性制剂加入该装置,例如加到在标记物质本身和/或组成该装置的一种或多种其它物质之上或之中。适合使用的生物活性制剂包括天然和合成化合物,其例子是生物活性多肽、蛋白、细胞等,它们允许(如刺激)组织内身生长(ingrowth)。当与该装置的物质结合使用时,优选的生物活性制是能剂积极促进组织内生长和/或改进该装置生物相容性的那些制剂。
合适的生物活性制剂包括但不限于组织生长增强物质如生长因子、血管生成因子,免疫系统抑制剂如抗炎剂、抗生素、活细胞、细胞结合蛋白和肽等。增强软骨修复的生长因子特别优选用作生物活性制剂。合适的生长因子的例子选自生长调节素(生长调节素-C)、胰岛素样生长因子(如IGF-I和II)、成纤维细胞生长因子(包括酸性和碱性FGF)、骨形态发生因子(如BMP和BMP2)、内皮细胞生长因子、  转化生长因子(TGFα和β),血小板衍生生长因子(“PDGF”)、肝细胞生长因子、角化细胞生长因子和它们的组合。优选通过吸引成纤维细胞发挥功能的生长因子,也优选直接或间接通过促进间光质细胞发育而促进成纤维细胞生长的生长因子。
可将生物活性制剂固定于植入装置上和/或可从其上原位释放。可用常规制释方法,包括但不限于装入胶囊或微球。将生长因子以可释放方式加入其中。本领域技术人员会理解选择用于该装置的具体生物活性制剂和其控释技术将根据具体的植入组织位置而不同。
装置可全部由单一物质形成(其本身是始终均一或具有化学/物理性质不同的区域),或可由一种或多种物质形成(例如暂时或永久性附着或触摸接触),这些物质各具有不同的物理和/或化学性质。在图_所示的一个实施方案中,装置100分别包括不连续的内部和外部部分20和21,其中内部部分10以半刚性物质形式提供,用于产生机械支撑力。任一或两个部分都可包含有生物活性制剂和/或其它物质,例如能使装置成像的物质如射线不透性物质,用于提供不同的水合膨胀速度等。例如,用作内部部分10的物质可包括聚合物如聚乙烯,和金属如钛或不锈钢。也能采用复合材料,即外表面含聚合泡沫的复合物。通过例如MRI或X光成像的物质也可使用,其赋予的优点是能在手术中和长期监测该装置的移动。
用作该装置其它成分的物质例子包括但不限于聚合物、塑料、惰性金属如不锈钢、铝、钛、钯、金属合金、不溶性惰性金属氧化物、磷酸盐、硅酸盐、碳化物、碳化硅、碳、陶瓷或玻璃、聚碳酸酯、聚苯乙烯类、环氧树脂、硅酮、乙酸纤维素、硝酸纤维素、玻璃纸、PTFE(Teflon)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、氧化聚甲醛、氟化乙烯丙烯共聚物、聚苯醚、聚丙烯、云母、胶原等。
用于发明装置的物质可以是可膨胀或不能膨胀。不论该装置的一部分或诸部分是否适合直接接触周围组织植入位置,优选在植入时能膨胀。以其收缩(未膨胀)形式,优选的物质方能适合尽量最小的侵入性导入组织部位,当膨胀时,它们的作用是将该装置稳固在适当位置并提供直接的结构支持。膨胀时,优选的装置优点是与孔相顺从,即能使本身充分符合该孔的形状和尺寸,包括孔或植入位置的任何不规则或变形。在一个相关实施方案中,采纳的装置可提供或倾向以其膨胀形式提供预定的形状或尺寸,从而其作用是决定周围组织的对应形状。
该装置优选通过物质原位膨胀而稳固在腔隙30中,至少暂时性,例如在水合或从约束装置如外壳中释放时。可用多种方法控制膨胀程度和动力学。例如,可用高分子量交联剂、机械压缩、化学添加剂或包人剂、热处理等控制多孔装置的水合膨胀。通过本说明书,本领域技术人员可根据所用的具体物质选择适当方法或处理来控制膨胀。
除了选择特定套管针-类钻孔直径之外,可采用本领域普通技术人员知道的计算机程序和其它测量技术来帮助医师评估组织位置预备的尺寸使该装置配置适当。
所用可膨胀装置的数量和构型可能根据具体病人需要而异或改变。为优化该装置对组织位置的顺从性,可调节组织的孔本身和/或可根据孔来塑造或雕刻该装置。因此,如果对例如环面的损害更严重,可能需要扩大该装置的宽度以符合环面中更宽的开口相一致。
该装置优选在其生产和包装过程中,或在植入前灭菌。在具有热塑性质的多孔PVA情况中,热处理或化学杀菌方法能使该装置灭菌。
本发明也涉及引志水凝胶原位形成的方法,来形成水凝胶医用装置。本发明还涉及引起水凝胶原位形成的引发剂系统,来形成水凝胶医用装置。
一般,适用于本发明的水凝胶物质应是生理学上可接受的且在水存在时应能膨胀。这些特征使水凝胶能以“裨上退溶胀”状态导入体内并在一段时间内水合充满组织中的空隙、缺陷或在组织或器官内产生充满水水凝胶的空隙,其机制是在膨胀中存在一种温和的压力。可原位预形成或形成水凝胶。
“实质上退溶胀”定义为一种水凝胶状态,此状态中由这种水凝胶形成的物体或装置中的水凝胶体积预计在导入生理环境中时会增加。因此,这种水凝胶可以是干燥状态,或不到平衡的水合状态,或可用药学上可接受的易散布或溶于生理环境的液体来部分膨胀。膨胀过程也可能导致植入物质稳固于组织中的孔穴、切口、刺孔或任何缺陷中,这种缺陷的起源可能是先天的、疾病或医源性的,为某些治疗目的,膨胀过程可导致闭塞管状或中空器官,或者支持或增强组织或器官。
用于实施本发明的水凝胶可形成自天然、合成或生物合成的聚合物。天然聚合物可包括糖胺聚糖、多糖、蛋白等。术语“糖胺聚糖”包括复合多糖,它们无生物活性(即不是配基或蛋白化合),具有相同糖亚基或二种不同糖亚基的重复单位。一些糖胺聚糖的例子包括硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸软骨素、几丁质、肝素、硫酸角蛋白、硫酸角质和其衍生物。
一般,从天然来源提取糖胺聚糖并纯化和衍生。然而,它们也可合成产生或通过修饰的微生物如细菌来合成。这些物质可从天然可溶状态经合成修饰成为部分可溶或水可溶胀状态或水凝胶状态。此种修饰可用多种熟知的技术,例如通过可电离基团或具有氢键功能的基团如羧基和/或羟基与基缀合其它更疏水的基团偶联或取代来实现。
例如,透明质酸上的羧基可通过醇酯化来减少透明质酸的溶解性。许多透明质酸产品厂商(如Genzyme Corp.,Cambridge,Mass.)使用这种方法来产生以透明质酸为基础的薄片、纤维和织物,它们可形成水凝胶。其它天然多糖如羧甲基纤维素或氧化再生纤维素、天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻多糖、红藻糖、昆布多糖、沙菜、麒麟菜、阿拉伯胶、达瓦树胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、arbinoglactan、果胶、支链淀粉、明胶、亲水胶体如羧甲基纤维素胶或与多元醇如丙二醇交联的海藻酸胶等,也能在接触水环境时形成水凝胶。
合成的聚合水凝胶一般可膨胀或扩张到很高程度,通常在水合时体积比充分干燥或脱水状态增加2-100倍。合成的水凝胶可以是生物稳定或可生物降解或可生物吸收的。能形成用于实施本发明的水凝胶的生物稳定性亲水聚合物质包括聚(甲基丙烯酸羟烷酯)、聚(电解质复合体)、与可水解键交联的聚(乙酸乙烯酯)和水可溶胀的N-乙烯内酰胺。
水凝胶可以是生物相容性和对引发剂反应中形成的许多类型之一。形成水凝胶的组合物包括可固化的聚合物和大分子单体,意味着它们在对引发剂的反应中能在组织位置原位固化或被修饰,所经历的相变或化学变化足以使其保持在所需位置和构型。例子包括大分子单体形成的水凝胶,如BioCure,Inc.的WO 01/68720和Hubbell等的美国专利号5,410,016中所述。本文所用术语“可胶凝组合物”指在对引发的反应中能形成水凝胶的聚合性或大分子单体组合物。
其它合适的水凝胶包括称为CARBOPOL的亲水水凝胶,CARBOPOL是B.F.Goodrich Co.,Akron,Ohio酸性羧基聚合物注册的商标(卡波姆树脂是高分子量、烯丙基季戊四醇-交联的以丙烯酸为基础的聚合物,用C10-C30丙烯酸烷酯修饰)、以CYANAMER品名销售的聚丙烯酰胺,(是Cytec Technology Corp.,Wilmington,Del.的注册商标9、以GOOD-RITE品名销售的聚丙烯酸,GOOD-RITE是B.F.Goodrich Co.,Akron,Ohio的注册商标、聚环氧乙烷、淀粉接枝共聚物、以AQUA-KEEP名字上市的丙烯酸盐聚合物,AQUA-KEEP是Sumitomo SeikaChemicals Co.,Japan的注册商标、酯交联的聚葡萄糖等。这种水凝胶描述于例如Etes的美国专利3,640,741、Hartop的美国专利号3,865,108、Denzinger等的美国专利3,992,562、Manning等的美国专利4,002,173、Arnold的美国专利4,014,335和Michaels的美国专利4,207,893,它们全部纳入本文供参考。
可将由从聚合物或大分子单体和任选的其它成分形成的可胶凝组合物递送到指定的应用部位。此种组合物的性质即粘性可不同,这取决于该组合物计划的最终用途。例如,计划用作栓塞装置的组合物应具有某些所需性质。该组合物可通过适当递送装置如导管或注射器递送到指定位置。在递送之前、之中或之后,组合物暴露于起始系统,引起聚合物或大分子单体胶凝和形成水凝胶装置。
聚合物或大分子单体的胶凝可通过一些机制,如物理交联或化学交联。物理交联包括但不限于络合、氢键、去溶剂化、范德瓦尔斯相互作用和离子键。化学交联的实现可通过许多方法,包括但不限于链式反应(加成)聚合、分步反应(缩合)聚合和其它使聚合物/寡聚物分子量增加到很高分子量的方法。链式反应聚合包括但不限于游离自由基聚合(热、光、氧化还原、原子转移聚合等)、阳离子聚合(包括、最高正价)、阴离子(包括基团转移聚合)、某些配位聚合类型、某些开环和转位聚合类型等。分步反应聚合包括遵循分级增长动力学的所有聚合,包括但不限于亲核体与亲电体的反应、某些配位聚合类型、某些开环和转位聚合类型等。其它增加聚合物/寡聚物分子量的方法包括但不限于聚合电解质形成、接枝、离子交联等。
其它胶凝方法可有利地用于大分子单体,大分子单体所含基团证明有趋向官能团的活性,如胺、亚胺、巯基、羧基、异氰酸盐、氨基甲酸酯、酰胺、硫氰酸盐、羟基等。
理想的可交联基团包括(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸盐、苯乙烯基、乙烯酯、乙烯酮、乙烯醚等。特别理想的是乙烯不饱和官能团。
水凝胶可由一种或多种含亲水或水溶性区和一个或多个可交联区的大分子单体形成。大分子单体也可包括其它元件,如一个或多个可降解或可生物降解区。各种因素-主要是形成水凝胶的所需特征-确定最适合使用的大分子单体。能使用许多形成生物相容性水凝胶的大分子单体系统。
适用于本文所述组合物的大分子单体的描述见BioCure,Inc.的WO01/68720。其它适当大分子单体包括Hubbell等的美国专利5,410,016、Dunn等的美国专利号4,938,763、Cohn等的美国专利5,100,992和4,826,945、DeLuca等的美国专利5,160,745和Nowinski等的美国专利4,511,478。
可从许多亲水性聚合物构成这些装置,例如但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸烷羟酯(polyalkyl hydroxyacrylates)和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟丁酯(HBMA)和甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMEMA))、多糖(例如纤维素、葡聚糖)、聚丙烯酸、聚氨基酸(例如聚赖氨酸、聚乙亚胺(po1yethyimine)、PAMAM树枝状高分子)、聚丙烯酰胺(例如聚二甲基丙烯酰胺-co-HEMA,聚二甲基丙烯酰胺-co-HBMA,聚二甲基丙烯酰胺-co-DMEMA)。
在一个较佳实施方案中,该装置是一种聚合物,所包含的单元具有1,2-二醇或1,3-二醇结构,如多羟基聚合物。例如,聚乙烯醇(PVA)或乙烯醇共聚物包含1,3-二醇骨架。主链也能包含1,2-乙二醇形式的羟基,如1,2-二羟基乙烯的共聚物单位。获得这些可通过例如碱水解乙酸乙烯酯-碳酸次亚乙烯共聚物。能使用其它聚合二醇,如糖。
另外,大分子单体也可含有小比例的,例如至多20%,优选至多5%的共聚单体单元,由含乙烯、丙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸烷酯、亲水基取代的甲基丙烯酸烷酯,如羟基、羧基或氨基、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙烯吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、烯丙醇、苯乙烯、聚烷撑二醇,或是通常使用的类似共聚用单体。
也可能采用水解或部分水解的乙酸乙烯酯共聚物,它们可作为例如水解的乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、或氯乙烯-乙酸乙烯酯、N-乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和马来酐-乙酸乙烯酯获得。
能如本文所述衍生得到的聚乙烯醇优选具有至少约2,000的分子量。作为上限,PVA可具有高达1,000,000的分子量。PVA的分子量优选高达300,000,特别多至约130,000,尤其优选高达约60,000。
PVA通常具有聚(2-羟基)乙烯结构。然而,根据本说明衍生的PVA也可含有1,2-乙二醇形式的羟基。
PVA系统可以是完全水解的PVA,其所有的重复基团是--CH2--CH(OH),或是部分水解的PVA,其具有不同比例(1%到25%)的悬挂酯基团。含悬挂酯基用的PVA具有CH2--CH(OR)结构的重复基团,其中R是COCH3基团或更长烷基,只要能保存PVA的水溶性。酯基团也可用乙醛或丁醛缩醛取代,而赋予PVA-定程度的疏水性和强度给。对于需要氧化稳定PVA的应用,商业购买PVA能通过NaI04--KMn04氧化分解以产生小分子量(2000到4000)PVA。
可通过碱性、酸性、部分或几乎完全水解聚乙酸乙烯酯制备PVA。在一个较佳实施方案中,PVA包括少于50%的乙酸乙烯酯单位,尤其小于约25%的乙酸乙烯酯单元。PVA中剩余乙酸盐单元的优选量以乙烯醇单元和乙酸盐单位总和为基础计为约3-25%。
本文所用术语“引发物”指一种元素,它可起动可胶凝组合物的凝胶过程。在一些情况中,如本文所用,术语“引发物”指起始系统的一部分。例如,可采用氧化还原对作为引发物系统,其中将氧化还原对的一部分对包括于可胶凝组合物中且另一部分对分开提供。分开提供的对部分在本文称作“引发物”。
在发明的一个实施方案中,引发物以固体形式在位点提供。可以是或提供引发物的固体物品例子是微球、盘、线圈和其它形状物体。固体物品可由金属如金属线圈或聚合物如聚合微球制成。
固体物品有多种方式包含引发物。例如,物体可完全或部分由引发物制成,引发物能在物体表面包被,或引发物能嵌入或浸入物体。例如,固体物品可以是引发物制成的微球或固体盘。引发物能释放自固体物品,或仅接触固体物品就能提供起始。
递送固体物品引发物到待形成水凝胶的位置。它能在可胶凝组合物递送之前、之中或之后递送。例如,固体引发物可以是引发物包被的栓线圈,置于动脉瘤,然后递送可胶凝预聚物到动脉瘤。引发物可以是起始化合物浸渍的微球,在可胶凝组合物递送到位置后注入待填充位置。又例如,引发物可以是起始化合物包被的聚合物片,应用到待密封区,然后将可胶凝组合物应用到该区域。
在通过游离自由基聚合起始可交联基团的情况中,一部分氧化还原对能通过单腔隙导管与大分子单体溶液一起递送且另一部分氧化还原对能通过固体递送。其它类型的引发物也可经固体提供,如用于离子交联多糖的二价阳离子。
在发明的另一个实施方案中,通过灌输含引发物的溶液提供引发物。灌输溶液能经单独通道点提供,或能经相同通道点提供,但在可胶凝组合物下游。例如,在栓剂递送到神经血管动脉瘤的情况中,可胶凝组合物能经导管递送,导管通过股动脉导入,这是实践的标准,而引发物灌输溶液可经导管递送,导管通过颈动脉导入。在另外一个实施方案中,能使用双腔隙导管,其中一个腔隙延伸超过另一个,从而导管直径在其末端更窄(且能到达更小的脉管系统)。能同轴或并排排列腔隙。可胶凝组合物经更短的腔隙递送,而引发物灌输溶液经更长的腔隙递送。如果腔隙同轴排列,更长的腔隙是内腔隙。
在通过游离自由基化学用氧化还原引发物交联的大分子单体例子中,含一部分氧化还原对的大分子单体溶液能经导管递送,导管通过股动脉导入,另一部分氧化还原对可经导管递送,导管通过颈动脉导入。
组合物可能需要包括对比剂。对比剂是生物相容性(无毒)物质,能通过例如射线照相监控。对比剂可以是水溶性或水不溶性。水溶性对比剂的例子包括三碘苯甲酰氨基葡萄糖、碘帕醇、碘肽钠、iodomide钠和甲葡胺。碘化液体对比剂包括Omnipaque、Visipaque和Hypaque-76。水不溶性对比剂的例子是钽、氧化钽、硫酸钡、金、钨和铂。这些可商业购买,颗粒大小优先约为10μm或更小。在另一个实施方案中,起始系统在导管递送顶端提供。例如,导管顶端能提供(递送)一部分氧化还原对,而另一部分对在可胶凝组合物溶液中提供。
对比剂能在施用前加入组合物。固体和液体对比剂都能与组合物溶液简单混合。液体对比剂可以约10到80体积百分比的浓度混合,约20到50体积百分比更理想。固体对比剂加入量理想是约10到40重量百分比,更优选约20到40重量百分比。
组合物可能需要结合一种或多种闭塞装置使用。这种装置包括气球、微线圈和其它本领域技术人员已知装置。在施用组合物之前、之中或之后,装置能置于待闭塞或填充的位置。例如,闭塞线圈可置于待填充的动脉瘤囊且液体组合物能注入囊以填满线圈周围空间。闭塞装置与组合物一起使用的优势是可提供更大硬度给填充物。
组合物能包括有效量的一种或多种生物活性制剂。需要从形成的水凝胶中递送活性剂。递送需要的生物活性制剂包括预防、治疗和诊断剂,包含有机和无机分子及细胞(本文共同称为“活性剂”或“药物”)。多种活性剂能纳入活性剂。从水凝胶释放结合的添加剂可通过试剂从水凝胶扩散,降解水凝胶和/或降解偶联试剂与聚合物的化学键。在此方面,“有效量”指获得所需效果所需的活性剂量。
能结合的活性剂例子包括但不限于抗血管生成剂、化疗剂、辐射递送装置如用于短程治疗的放射性种子(seed)以及基因治疗组合物。
可结合的化疗剂包括水溶性化疗剂,如顺式铂氨(platinol)、阿霉素(亚德里亚霉素、rubex)、或丝裂霉素C(突变霉素)。其它化疗剂包括罂粟子油的碘化脂肪酸乙酯,如碘化油。
活性剂能纳入组合物,这仅通过混合试剂和组合物,然后施用。活性剂随后截留于水凝胶,水凝胶在施用组合物时形成。活性剂可以化合物形式或者能以可降解或不可降解的超小球或微球形式。在一些情况中,可能且需要使活性剂附于大分子单体。活性剂可随着时间或响应环境条件从大分子单体或水凝胶中释放。
氧化还原起始系统可能需要包括过氧化物稳定剂。过氧化物稳定剂的例子是Solutia Inc.的Dequest产品,例如Dequest 2010和Dequest 2060S。这些是稳定过氧化物体系的膦酸盐和螯合剂。Dequest 2060S是二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)。它们能以厂商推荐量加入。
组合物可能需要包括填充物,如在一段时间后从所形成水凝胶滤出并导致水凝胶多孔的填充物。这可能适合例如组合物用于化学栓塞的情况,可能需要施用跟踪剂量的化学活性剂。适当填充物包括例如钙盐。
此种组合物有广泛用途。一些特征容易修饰,使组合物适合许多应用。例如,如上所讨论,聚合物主链能包括共聚用单体以加入所需性质,如热反应性、降解性、凝胶速度和疏水性。修饰物能附于聚合物主链(或附于悬挂基团)以加入所需性质,如热反应性、降解性、疏水性和粘附性。活性剂也能用游离羟基附于聚合物主链,或可附于悬挂基团。
组合物凝胶时间可变化,从约0.5秒到长达10分钟,如果需要可更长。凝胶时间一般受至少下列变量改变影响且能通过它们修改:起始系统、交联剂密度、大分子单体分子量、大分子单体浓度(固体含量)和交联剂类型。交联剂密度越高,凝胶时间越快;分子量越低,凝胶时间越慢。固体含量越高,凝胶时间越快。对于氧化还原系统,设计凝胶时间可通过改变氧化还原成分浓度。更高的还原剂和更高的氧化剂产生更快的凝胶,更高缓冲液浓度和更低pH产生更快凝胶。
所形成水凝胶的坚固性部分通过亲水/疏水平衡确定,其中疏水平百分比越高则水凝胶越坚固。确定坚固性也通过交联剂密度(密度越高,水凝胶越坚固)、大分子单体分子量(MW越低,水凝胶越坚固)和交联剂长度(交联剂越短,水凝胶越坚固)。
水凝胶膨胀与交联剂密度成反比。一般,需要不膨胀或最小的膨胀,理想小于约百分之10%。
增加所形成水凝胶的弹性可通过增大交联间主链大小和减少交联剂密度。不完全交联也提供更具弹性的水凝胶。水凝胶弹性优选充分匹配施用组合物的组织弹性。
本发明也提供在受试者体内标记物组织活检位置的方法,包括放置可移植组织活检腔隙标记物装置,装置包括至少一个含弹性生物相容性物质的主体,其中标记物不透射线且产生回波。一般,标记物装置包括不能生物吸收的物质。优选至少一种标记物包括金属标记物质,例如铂、铱、镍、钨、钽、金、银、铑、钛、它们的合金和不锈钢。
使用此方法的,生物相容性物质包括聚合物。聚合物优选是一种或多种聚合物,它们选自聚丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、非腐蚀性聚氨酯、聚苯乙烯类、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烃类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、特氟纶、碳酸钙、角叉菜胶和尼龙以及它们的衍生物。在另一个实施方案中,聚合物是聚乙烯醇凝胶、泡沫或海绵、或者其烷化和酰化衍生物,包括酯。在另外一个实施方案中,聚合物是水凝胶,选自交联的聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸羟烷酯、聚磺酸苯乙烯酯和其共聚物或组合。
一般,聚合物的量包括约0.1-5ml的超声波可检测不降解物质。聚合物的量优选包括约0.2ml-2.5ml的超声波检测不降解物质。聚合物的量更优选包括约0.5ml-1.5ml超声波可检测不降解物质。
在一个实施方案中,所述物质在导入动物体内时能有效形成凝胶。优选所述物质在导入动物体内接触生物相容性液体后,在导入动物体内时形成凝胶。通常,该生物相容性液体包括止血剂,选自肾上腺素红、褐藻胶、褐藻酸、氨基己酸、巴曲酶、卡络柳钠、脑磷脂、可他宁、鞣花酸、肾上腺素、止血敏、因子VIII、因子IX、因子XIII、纤维蛋白、纤维蛋白原、萘醌、奥沙香豆素、氧化纤维素、止血火棉胶、硫拉明、凝血酶、促凝血酶原激酶(因子III)、托洛氯铵、氨甲环酸和血管升压素。
在另一个实施方案中,生物相容性液体包括药物制剂,选自青霉素、头孢菌素、万古霉素、氨基糖苷、喹诺酮、多粘菌素、红霉素、四环素、链霉素、磺胺药、氯霉素、氯林可霉素、林肯霉素、磺胺、紫杉醇、多西紫杉醇、乙酰硫代异唑、烷化剂、抗代谢物、植物碱、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、长春新碱、鬼臼亚乙苷、阿霉素、道诺霉素、博来霉素、丝裂霉素、卡氯芥、洛莫司汀、顺式铂氨、干扰素、天冬酰胺酶、三苯氧胺、氟他胺、三环癸胺、甲金胺、病毒唑、疱疹净、阿糖腺苷、三氟哩啶、无环鸟苷、更昔洛韦、叠氮胸苷、膦甲酸钠(foscarnet)、干扰素、乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸梅坎米胺、盐酸普鲁卡因胺、硫酸异丙去甲肾上腺素、吩美嗪盐酸盐、氯化乌拉胆碱、醋甲胆碱、异丙碘铵(isopropamide iodide)、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、茶碱胆碱盐(cholinate)、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、普鲁氯嗪马来酸盐、苯氧苄胺、马来酸噻吩嗪(thiethylperzine maleate)、甲氧苯二酮、二苯茚酮丁四硝酯、异氟磷、乙酰唑胺、美舍唑咪、苄氟噻嗪、氯丙嗪、甲磺氮草脲、乙酸氯化孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、铝阿斯匹林、氢化可的松、氢化肾上腺酮乙酸盐、乙酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、去炎松、甲基睾丸激素、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲醚、脱氢皮质甾醇、17-羟孕酮乙酸盐化合物、19-正(nor)-孕酮、甲基炔诺酮、炔诺酮、醋炔酮肟、炔诺酮(norethiederone)、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿斯匹林、茚甲新、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸异山梨酯、心得安、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔、甲氰咪胍、氯压定、丙咪嗪、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、异丁苯丙酸、头孢氨苄、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、安定、苯氧苄胺、米利酮、卡普普利(capropril)、头孢羟唑钠甲酸酯、喹苯(quanbenz)、二氢氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬(fenufen)、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲灭酸(mefenamic)、氟芬那酸(flufenami)、二氟尼柳(difuinal)、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、四托洛醇(tetratolol)、米诺地尔、甲氨二氮草、安定、阿密曲替林、丙咪嗪、前列腺素、凝血因子、这些化合物的类似物、这些化合物的衍生物以及这些化合物、类似物和衍生物的药学上可接受盐。
在又一个实施方案中,生物相容性液体包含有止血剂,选自肾上腺素红、褐藻胶、褐藻酸、氨基己酸、巴曲酶、卡络柳钠、脑磷脂、可他宁、鞣花酸、肾上腺素、止血敏、因子VIII、因子IX、因子XIII、纤维蛋白、纤维蛋白原、萘醌、奥沙香豆素、氧化纤维素、止血火棉胶、硫拉明(sulamrin)、凝血酶、促凝血酶原激酶(因子III)、托洛氯铵、氨甲环酸和血管升压素。
在另外一个实施方案中,生物相容性液体包含有药物制剂,选自青霉素、头孢菌素、万古霉素、氨基糖苷、喹诺酮、多粘菌素、红霉素、四环素、链霉素、磺胺药、氯霉素、氯林可霉素、林肯霉素、磺胺、紫杉醇、多西紫杉醇、乙酰硫代异唑、烷化剂、抗代谢物、植物碱、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、长春新碱、鬼臼亚乙苷、阿霉素、道诺霉素、博来霉素、丝裂霉素、卡氯芥、洛莫司汀、顺式铂氨、干扰素、天冬酰胺酶、三苯氧胺、氟他胺、三环癸胺、甲金胺、病毒唑、疱疹净、阿糖腺苷、三氟哩啶、无环鸟苷、更昔洛韦、叠氮胸苷、膦甲酸钠、干扰素、乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸梅坎米胺、盐酸普鲁卡因胺、硫酸异丙去甲肾上腺素、吩美嗪盐酸盐、氯化乌拉胆碱、醋甲胆碱、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯,、茶碱胆碱盐、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、普鲁氯嗪马来酸盐、苯氧苄胺、马来酸噻吩嗪、甲氧苯二酮、二苯茚酮丁四硝酯、异氟磷、乙酰唑胺、美舍唑咪、苄氟噻嗪、氯丙嗪、甲磺氮草脲、乙酸氯化孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、铝阿斯匹林、氢化可的松、氢化肾上腺酮乙酸盐、乙酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、去炎松、甲基睾丸激素、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲醚、脱氢皮质甾醇、17-羟孕酮乙酸盐化合物、19-正-孕酮、甲基炔诺酮、炔诺酮、醋炔酮肟、炔诺酮、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿斯匹林、茚甲新、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸异山梨酯、心得安、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔、甲氰咪胍、氯压定、丙咪嗪、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、异丁苯丙酸、头孢氨苄、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、安定、苯氧苄胺、米利酮、卡普普利、头孢羟唑钠甲酸酯、喹苯、二氢氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、二氟尼柳、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、四托洛醇、米诺地尔、甲氨二氮草、安定、阿密曲替林、丙咪嗪、前列腺素、凝血因子、这些化合物的类似物、这些化合物的衍生物以及这些化合物、类似物和衍生物的药学上可接受盐。
通常,超声波可检测物的质量包括生物相容性液体中超声波可检测物质的浆液。在另一个实施方案中,浆液在递送管内形成。在又一个实施方案中,浆液在注射器内形成。
在一个实施方案中,所述装置通过一定位步骤放置,完成此步骤通过至少以下各项之一:经空心体注射可流动聚合物;经空心体推进不流动的聚合物;将固体聚合物导向靶位置。在另一个实施方案中,可流动聚合物注射步骤用组织活检针完成。在又一个实施方案中,该方法还包括步骤使聚合物从定位步骤前的预递送状态变为定位步骤后的递送后状态。一般,完成变化步骤通过至少下列各项之一:水合、改变温度、电刺激、磁刺激、与第一种附加物质化学反应、与第二种附加物质物理反应、电离、吸收和吸附。
在另外一个实施方案中,该方法还包括将标记物元件置于靶位置聚合物内的大约中心位置的步骤。一般,放置步骤与定位步骤同时进行。在一个实施方案中,放置步骤用不透射线的标记物元件完成。在另一个实施方案中,组织活检位置再定位步骤包括远程呈现标记物元件的步骤。
在又一个实施方案中,该方法还包括:测试组织样品,如果测试表明需要这样做,则医学处理组织活检位置。通常,医学处理步骤包括活化聚合物携带试剂。完成活化步骤优选通过至少下列各项之一:在靶位置附近注射辐射-发出元素;外部辐照靶位置;提供触发物质给该制剂。在另外一个实施方案中,医学处理步骤包括递送治疗剂到靶位置。在另一个实施方案中,完成递送步骤使用至少下列各项之一:化疗剂;辐射线-发射元件;热能;电离能;基因治疗;载体治疗;电疗;振动能和抗血管生成。
在又一个实施方案中,该方法还包括通过发现聚合物再定位组织活检的步骤。再定位步骤优选在医学处理步骤前完成。医学处理步骤更优选包括取出组织。
虽然本发明结合其最佳实施方案进行了描述,但其它的实施方案也在权利要求书所述的发明范围和精神内。本发明的优选标记物仅用于阐述发明,而不限制发明的范围内,发明范围在下面的权利要求中定义。
另外,关于补充本文所述内容的程序或其它细节的信息在引用作为参考的特意纳入本文的引用参考文献中。
本领域技术人员知道可对本文所述较佳实施方案作出修改或变化而不脱离本发明所述的新内容。所有这种修改和变化纳入本文并且在权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.一种可植入性组织活检腔隙标记物装置,其特征在于,该装置包括至少一个含弹性生物相容性物质的主体,所述标记物装置不透射线和能产生回波。
2.如权利要求1所述的装置,其特征在于,至少一个主体包含不能被生物吸收的物质。
3.如权利要求1所述的装置,其特征在于,所述标记物装置还包括包埋在标记物装置主体中的X光可检测物体,所述物体具有专门预先确定的非生物构型。
4.如权利要求2所述的装置,其特征在于,X光可检测物体所包含的物质选自铂、铱、镍、钨、钽、金、银、铑、钛、它们的合金和不锈钢。
5.如权利要求4所述的装置,其特征在于,所述生物相容性物质包括聚合物。
6.如权利要求5所述的装置,其特征在于,所述聚合物是一种或多种聚合物,选自聚丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、不易蚀的聚氨酯类、聚苯乙烯类、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸化聚烯烃类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、特氟纶、碳酸钙、角叉菜胶和尼龙以及它们的衍生物。
7.如权利要求5所述的装置,其特征在于,所述聚合物选自聚乙烯醇凝胶、泡沫或海绵、水凝胶、其烷化和酰化衍生物。
8.如权利要求7所述的装置,其特征在于,所述聚合物是水凝胶,选自交联的聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸羟烷酯、聚磺酸苯乙烯酯和其共聚物或组合。
9.如权利要求4所述的装置,其特征在于,所述生物相容性物质包括含有射线不透性添加剂的聚合物。
10.如权利要求5所述的装置,其特征在于,所述射线不透性添加剂选自含钡化合物、含铋化合物、粉末状钽、粉末状钨、碳酸钡、氧化铋和硫酸钡。
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