CN101227925A - 用于热疗的可注射的超顺磁性纳米粒子及其形成热疗植入剂的用途 - Google Patents
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Abstract
用于热疗的注射型制剂包含液体载体和产热的超顺磁氧化铁纳米粒子,其平均直径不超过20nm。所述注射型制剂能在接触体液或组织后形成原位热固体或半固体植入剂。所述热固体或半固体植入剂可通过高热治疗肿瘤或腰椎间盘退变性疾病。
Description
发明领域
本发明涉及一种热疗可注射制剂,所述可注射制剂包含液体载体和产热的纳米粒子,所述注射型制剂用于在接触体液和组织时形成原位热疗植入体的用途,所述热疗植入体和用于所述注射制剂的含纳米离子硅珠的制备方法。
发明背景
增生性疾病,例如肿瘤,对健康护理系统增加了巨大的负担。
癌症,典型特征为不可控制的大量细胞的分化,往往导致固体或半固体肿瘤的形成,以及随后产生一个或多个部位的转移。
除了外科治疗外,传统的癌症治疗方法包括放射性疗法,其使恶性细胞面对有效的物理损伤,使其不能细胞分化,或/和化学疗法,其通常包括全身给予具有细胞毒素的改变DNA正常结构、功能和复制的化学治疗药物。
但是,这些方法的问题是,放疗时的放射性和化疗时的化疗药物对正常组织也有毒性,并且经常造成可危及生命的副作用。
一个非常有前途的可单独或与放疗和/或化疗联合使用的抗癌方法为热疗,如近期临床实验显示(M.H.Falk,R.D.lssel,“Hyperthermia in oncology”,Int.J.Hyperthermia17:1-18(2001);P.Wust,B.Hildebrandt,G.Sreenivasa,B.Rau,J.Gellermann,H.Riess,R.Felix.P.Schlag,“Hyperthermia in combined treatment ofcancer”,The Lancet Oncology,3:487-497(2002);A.Jordan,T.Rheinlander等.“Increase of the specific absorption rate(SAR)by magneticfractionation of magnetic fluids”,Journal of Nanoparticle Research5(5-6):597-600(2003);A.Jordan,W.Schmidt等,“A new model of thermalinactivation and its application to clonogenic survival data for humancolonic adenocarcinoma cells”,Radiation Research154(5):600-607(2000);A.Jordan,R Schlolz等,“Pesentation of a newmagnetic field therapy system for the treatment of human solid tumorswith magnetic fluid hyperthermia”,Journal of Magnetism and MagneticMaterials 225(1-2):118-126(2001)。
热疗可定义为一种用提高癌症感染机体或组织的温度于41-46℃之间来诱导肿瘤细胞凋亡的治疗过程。
热疗,当与放疗联合使用时,已知能提高对肿瘤细胞的放射性损伤,当与化疗联合应用时,已知能提高化疗效果。
更进一步,已知甚至略微的温度升高能显著加强放疗和化疗的疗效。
这种联合治疗形式的结果是达到给定效果的化疗剂量更少或放疗放射量更少,因而导致更少的毒性。
因此,热疗应用被视为有利的治疗形式,可以减少放疗和化疗所致的可危及生命的副作用。
在为达到需更升高温度而提出的各种技术中,可引用例如以下文献中详述的那些技术:P.Wust,B.Hildebrandt,G.Sreenivasa,B.Rau,J.Gellermann,H.Riess,R.Felix,P.Schlag,“Hyperthermia in combined treatment of cancer”in TheLancet Oncology,3:487-497(2002)和P.Moroz,S.K.Jones和Bruce N.Gray,“Status of Hyperthermia in the Treatment of Advanced Liver Cancer”,J.Surg.Oncol.77:259-269(2001)。
但是,目前应用的这些不同的引起热疗的技术仍有一些显著的限制,最主要的限制是对肿瘤的热传递控制性弱,对肿瘤内容物的控制性弱,并且对热疗效果的精确定位的控制性不够。
因此,提供一种热疗技术达到可控的适宜的温度于限定的靶向肿瘤部位是仍在研究发展中的技术挑战。
一些用产热纳米粒子达到定位和靶向热疗的方法被提出。
WO-A-01 58458提供了一种通过传递纳米壳层结构的纳米粒子来定位热疗靶向细胞或组织的方法,该壳层结构具有离散电介质或半导体硅掺有辐射稀土金属或硫化金的核心部分,核心部分周围环绕着金的金属传导壳层,靶向所述细胞或组织并将所述纳米粒子暴露于电磁辐射中,其环境可使所述纳米粒子在暴露于电磁辐射时放射热能。核心和壳层所组成的纳米粒子能用生物可降解材料连接,生物材料例如多羟基酸聚合体在体内水解降解,目的是让粒子在一段时间后易于转移。
WO-A-03 055469揭示了一种嵌入肿瘤细胞的定位靶向热疗的方法,通过铁靶向,壳层结构的纳米粒子,具有超顺磁性的核心包括氧化铁和至少两个环绕着所述核的壳层,更具体而言是一个阳离子内壳和一个阴离子外壳,将所述纳米粒子暴露于电磁辐射中,所述纳米粒子在所述电磁辐射条件下放射热能。
US专利n°6514481揭示了称为“nanoclinics”的存在于硅壳中的含氧化铁纳米粒子并围绕着靶向试剂,并任选包含一种追踪染料。恒定磁场的应用相比通过交变磁场产热而言,被认为是通过磁力溶胞作用损伤靶向细胞。
A.Jordan及其合作者的US专利n°6541039揭示了氧化铁粒子,至少植入两个壳层。外层壳具有中性和/或阴离子团使其能在肿瘤组织内适当分布。内壳层呈阳离子团促进了细胞吸附/吸收。纳米粒子作为混悬液(“磁性液体”)用于注射继而暴露于交变磁场中用于热疗。
但是,这些方法不能使限定的靶区达到可控的适宜的温度,并不能在不需要重复施用含纳米粒子制剂的情况下继续加热过程。
JP-A-10-328314揭示了成型材料植入体,须创伤植入骨用于热疗,所述成型材料植入体包含氧化铝粉,和在包含直径大于50nm的Fe3O4的交变磁场中产热的铁磁粉,和一种聚合的聚甲基丙烯酸单体。
在他们研究克服现有热疗技术的缺点过程中,本发明人令人惊讶地发现通过提供特别设计的包含聚合物基溶液的可注射制剂,其溶液包含产热纳米粒子混悬液,以及通过直接向前面存在的肿瘤部位组织或热敏的病损部位注射所述制剂,可获得病损核心的原位浇铸体,并且所述基于聚合物基质的包含纳米粒子的植入体能反复地通过暴露于外部磁场被加热。
在这些研究结果的基础上,本发明人发展了一种新的热疗植入体,该植入体通过直接在肿瘤或热敏部位刺孔注射形成,一种用于肿瘤或热敏病损的微创影像指导疗法的新的液体制剂,限制了细胞毒效应在肿瘤、热敏病损上或它们旁边,并且相比常规的栓塞或高热方式而言增加了治疗方法的有效性和安全性。
和大多传统用创伤探针导致局部过热而使其热切除继而组织坏死的热疗技术形成对比的是本发明人提供的热疗植入体传导了一种温和的热能比典型温度高5℃-10℃。
该新热疗植入体也不同与所谓的“磁性液体”因为粒子可被一种可注射的聚合物基质引导从而保证所有粒子精确定位于肿瘤部位。
发明概述
依照第一方面,本发明提供了用于热疗的可注射制剂剂,其包含液体载体和平均直径不超过20nm的产热氧化铁超顺磁性纳米粒子,所述可注射制剂能在接触体液或组织时形成原位热化固体或半固体植入体。
优选方案中,产热超顺氧化铁磁性纳米粒子可具有5-15nm的平均直径。
更优选方案中,产热的氧化铁超顺磁性纳米粒子径跨为1或更小,所述径跨定义为径跨=d90%-d10%/d50%,其中d90%,d10%和d50%是纳米粒子的直径大小,并且给出的百分数值是粒子小于所述大小的百分数。
产热超顺磁性氧化铁纳米粒子优选磁赤铁纳米粒子,磁铁矿纳米粒子或其混合物。
产热氧化铁超顺磁性纳米粒子优选非球型,其中较大直径和较小直径的直径比优选范围从1至3。
产热氧化铁超顺磁性纳米粒子能被生物相容性聚合物包覆。
可选的,产热氧化铁超顺磁性纳米粒子能被固定在有机或无机珠中。
在一个特别的优选方案中,产热氧化铁超顺磁性纳米粒子能被固定在硅珠中,硅珠优选平均直径从20nm至1μm,更优选从300nm至800nm。
包含氧化铁纳米粒子的硅珠能进一步用生物相容性聚合物包覆。
液体载体优选基于任一在水混合溶剂中沉淀聚合物溶液,一种原位聚合或交联化合物,一种热硬化化合物和一种水凝胶,并且更优选基于在水混合溶剂中沉淀的聚合物溶液,其在于有机溶剂中预形成的聚合物溶液,该溶液能随溶剂与周围生理水交换而在组织上沉淀,这样能形成填充组织的聚合物浇铸物。
可注射制剂可包括不透辐射物质,或可选的液体载体可基于不透辐射聚合物。
可注射制剂能进一步包括药物或生物药物。
按照第二方面,本发明提供了可按照本发明第一方面来制备的原位热化固体或半固体植入体的注射制剂的用途,优选的是一种热化固体或半固体植入体用于治疗肿瘤或椎间盘退行性疾病。
根据第三方面,本发明提供一种热化固体或半固体植入体,所述植入体为原位按第一方面制备的可注射制剂在注射入体内时接触体液或组织后所形成的。
根据第四方面,本发明提供了用于第一方面的可注射制剂的包含氧化铁纳米粒子的硅珠制备方法,所述方法包括在可控制量的聚(乙烯醇)(PVA)存在时絮凝氧化铁纳米粒子,将氧化铁纳米粒子聚集起来并且将所述聚集的氧化铁纳米粒子与硅的前体物质反应来制备包括氧化铁纳米粒子的硅珠的步骤。
根据第五方面,本发明提供了肿瘤热疗方法,包括将第一方面制备的可注射制剂施于哺乳动物肿瘤部位,允许可注射制剂的液体载体产生相转变形成原位热化植入体,并且运用外部磁场来引起植入体温度的增加。
本发明的优点呈现于下面的描述中。
本发明将更详细的描述如下。
附图简要说明
图1显示施于人体依赖于频度的最大应用磁场强度。
图2说明了制备含氧化铁纳米粒子的硅珠方法中的不同步骤。
图3示意图描绘(a)肿瘤部位的经皮途径(b)适宜的针注射并沉淀液体植入体导致肿瘤软化;及(c)产生当植入体在外部磁场作用下产生额外的温和热化效应。
图4绘制的图表显示了随纳米粒子浓度增加不透辐射性增加。
图5栓塞的鼠肿瘤截面扫描片显示热疗植入体在肿瘤内部的分布。
图6填充有不透辐射的热疗植入体的狗前列腺的荧光图。
图7描述图表显示热疗植入体上的模型药物(BSA)的释放
本发明详细描述
根据本发明的热疗可注射制剂包含液体载体和平均直径不超过20nm的产热氧化铁超顺磁性纳米粒子,所述注射型制剂能在接触体液或组织时形成原位热化固体或半固体植入体。
平均直径超过20nm的氧化铁纳米粒子是不适宜的,因为他们不能显出具有10000J/m3至50000J/m3的范围内高磁饱和性和高的磁各向异性的超顺磁性,因而在适宜人类治疗的交变磁场中不能产生温和热。
人体可接受的最大应用磁场强度应当选择诱导涡流产热量小于25W/I的。
如果交变场的频率可控这是可能的。
作为例子,图1显示最大运用磁场强度依赖于人体用频率(直径40cm)并且假定人体电传导率0.4S/m,正如Jordan,P.Wurst,R.Scholz,H.Faehling,J.Krause,R.Felix,in“Scientific andClinical Application of Magnetic carriers”编辑U.Haefeli,W.Schutt,J.Teller,M.Zborowski,Plenum Press,New York,1997,第569-595页中公开的。
例如,50kHz频率,允许最大磁场强度10kA/m,更高频率导致更低的场强。
氧化铁纳米粒子优选平均直径从5到15nm并具有窄的粒径分布度,表达为径跨值为1或更少。
所述径跨值可定义为(d10%-d90%)/d50%,d10%代表直径大小,其中10%的粒子小于这个大小,d90%代表一个直径的大小,其中90%的粒子小于这个大小,d50%代表一个直径的大小,其中50%的粒子小于这个大小。
依本发明,径跨值为1或更低可确保有效的产热,当应用磁流量密度在3-30mT(相应于2.388kA/m至28kA/m),频率在100-500kHz之间时。
最终大小依赖所用交变磁场的频率。
本发明目的,所述氧化铁纳米粒子优选磁赤铁纳米粒子,磁铁矿纳米粒子或其混合物。
优选实施方案中,所述氧化铁纳米粒子可具有非球型,更优选大直径与小直径的比率在1-3之间,目的是呈现更高的各向异性常数。
本发明所用氧化铁纳米粒子按制备氧化铁纳米粒的传统湿化学方法制备,例如参考A.Bee和R.Massart在Journal of Magnetism and MagneticMaterials,Vol 122,1,(1990)中公开的方法,包括在含水溶液中氯化铁和亚铁的碱性同沉淀步骤、清洗、热化学处理、和离心。
本发明一个优选方案,所述氧化铁纳米粒子可包覆生物相容性聚合物来提高其生物相容性。
可通过包覆一种已知的生物相容性聚合物传统方法,获得所述包覆的氧化铁纳米粒子。
可选择地,本发明另一实施方案,所述氧化铁纳米粒子可在有机或无机珠中被固定,允许基于Neel’s豫弛的热产生,其又保证可再生的热产生。
有机珠可基于水不溶性聚合物或水溶性聚合物。
所述水不溶性聚合物或水溶性聚合物包括,例如,乙烯基聚合物如聚(乙烯醇)或聚(乙烯醋酸酯),纤维素及其衍生物如纤维素醋酸酯,纤维素醋酸丁酸酯,纤维素醋酸丙酸酯,甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙甲基纤维素,或羧甲基纤维素;丙烯酸树脂如聚(乙基异丁烯酸酯),聚(甲基异丁烯酸酯),EudragitTM或聚(羟乙基异丁烯酸酯),聚氨酯,聚碳酸酯,聚乙烯,聚丙稀酰胺,聚(氨基酸),生物可降解聚合物如聚(羟基酸)或聚原酸酯;及其共聚合物。
无机珠可基于硅,磷酸钙(包括羟基磷灰石,磷酸三钙),碳酸钙或硫酸钙,还有生物相容性氧化物如氧化钛,氧化锆或氧化铝,或无机玻璃(如生物玻璃TM)。
本发明特别优选的实施方案中,所述氧化铁纳米粒子可固定在硅珠中。
所述固定氧化铁纳米粒子的硅珠,这里也描述为“含氧化铁纳米粒子的硅珠”平均直径优选从20nm至1μm,更优选300nm至800nm。
用于本发明所述包含氧化铁纳米粒子的硅珠可依照新的方法从氧化铁纳米粒子制备,该方法组成了本发明的一部分。
所述新的制备包含氧化铁纳米粒子的硅珠的方法包括如下步骤:
-在可调整量的聚(乙烯醇)(PVA)存在下絮凝氧化铁纳米粒子,从而形成氧化铁纳米粒子聚集体,
-所述氧化铁纳米粒子聚集体与硅前体反应产生含氧化铁纳米粒子的硅珠。
更详细的说,如图2阐明的,实现氧化铁纳米粒子1的絮凝是通过包含可调量的聚(乙烯醇)(PVA)的混悬液中产生氧化铁纳米粒子聚集体如图2a)中说明的,其中每个最初的氧化铁纳米粒子1包覆PVA 2,如图2b)中阐明的。
氧化铁纳米粒子的絮凝受存在在介质中的PVA的强烈的影响,因为PVA吸附在氧化铁纳米粒子表面上从而稳定了粒子,阻碍其絮凝。
调整包含于悬浮液中的PVA的量能调整最初的氧化铁纳米粒子的聚集体的大小。
加入悬浮液中的PVA的量按不同的例子来选择,考虑到相对氧化铁而言低浓度的PVA可导致大团凝聚,大小超过800nm并且相对氧化铁而言高浓度的PVA可导致小的凝集,大小低于50nm。
但是,在优选的方案中,PVA对氧化铁的重量比优选范围在0.01-1之间,更优选0.1-0.43。
用于根据本发明的所述新方法中的PVA,分子量优选10kD至100kD,更优选从12kD到20kD并且优选水解度从50%至100%,更优选从83%至89%。
在一个特别优选的实施方案中,氧化铁纳米粒子絮凝在其中的混悬液,包含水、乙醇、氨和PVA的混合。
水、乙醇和氨的浓度分别优选25.7,8.0及0.9M,但是乙醇浓度可在1-16M之间变化,氨浓度可在0.1-2M间变化。
于是,将氧化铁纳米粒子的凝聚体与硅的前体反应,例如四乙氧基硅烷(TEOS),来得到包含氧化铁纳米粒子的硅珠,而不使其结构或大小松弛,如图2c)所描绘的那样。
在这步骤中,硅在氧化铁纳米粒子表面形成,导致了许多硅覆盖氧化铁纳米粒子的高度开放结构,其被硅“桥”连接在一起。
这方法的优点导致每一个最初的纳米粒子1被硅3完全的包覆,这对其磁性是重要的,因为每个聚集体中纳米粒子的分离保证了仍为聚集形态纳米粒子的超顺磁性特性。
硅的前体加入浓度优选从0.01-2M,并且更优选的从0.03-0.06M。
反应优选在搅拌下进行,温度优选范围从室温至60℃,时间优选从30min至300min。
本发明包含氧化铁纳米粒子的硅珠通常在加入根据本发明的可注射型制剂之前将进一步进行常规清洗和透析步骤。
在特别的实施方案中,所述包含氧化铁纳米粒子的硅珠可进一步包覆生物相容性聚合物来改善其生物相容性。
所述被包覆的含氧化铁纳米粒子的硅珠可通过已知的生物相容性聚合物的传统包覆方法来获得。
本发明可注射制剂的液体载体作为氧化铁纳米粒子或含氧化铁纳米粒子硅珠的载体,并且能够在接触体液或组织时形成保留氧化铁纳米粒子的原位固体或半固体植入体。
注射本发明注射制剂后,在接触体液或组织时形成的原位固体或半固体植入体,能够传递产热氧化铁纳米粒子到靶向部位病理组织从而通过软化病理组织和保留产热氧化铁纳米粒子在靶部位的保留而利于发挥治疗效果。
本发明注射制剂的液体载体当注射入体内时能在接触的体液或组织上形成原位固体或半固体植入体,并且该载体能结合氧化铁纳米粒子或含氧化铁纳米粒子的硅珠,可能基于
(i)在水混合溶剂中沉淀聚合物溶液,
(ii)原位聚合或交联化合物,
(iii)热硬化的化合物,
(iv)亲水凝胶。
在一个优选的本发明实施方案中,本发明注射型制剂的液体载体基于水混合溶剂的沉淀聚合物溶液。
在更优选的实施方案中,液体载体在于有机溶剂中的预先形成的聚合物溶液,其在组织中随着溶剂与周围生理水环境交换而沉淀,这样产生了填充组织的聚合物浇铸。
这样的液体载体在下面仍描述为“沉淀的聚合物溶液”。
因为在聚合物和生理液体的界面更易于发生沉淀,这些沉淀剂往往比其他系统减少静脉渗漏的危险。
液体载体具有适宜注射的粘度,能够通过聚合物浓度改变或聚合物分子量的改变来控制。
所用的有机溶剂优选具有临床或药学上的先例,比如二甲基亚砜(DMSO),乙醇,乙酸水溶液,二甲基异山梨醇酯(DMI),吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或2-吡咯烷酮,四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol),异亚丙基甘油(Solketal),乳酸乙酯,甘油,聚乙烯二醇,丙二醇或聚乙二醇,也可为亲水溶剂如柠檬酸三乙酯,苯甲醇或苯甲酸苄酯。
也可用前面提到的有机溶剂的含水溶液和混合液。
优选的,使用NMP或DMSO。
溶解于前面所提到的溶剂中的聚合物包括纤维素及其衍生物,如纤维素醋酸酯,纤维素醋酸丁酸酯,纤维素醋酸丙酸酯,丙烯酸树脂如聚(甲基丙烯酸甲酯),聚(甲基丙烯酸乙酯),聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯),聚乙烯,乙烯聚合物如聚(乙烯醇)或聚(乙烯醋酸酯),乙烯-乙烯基醇共聚物(EVAL),聚氨酯,聚碳酸酯,聚丙烯腈,聚(氨基酸)和其共聚物。
生物可降解聚合物也能被应用,包括聚(羟基酸),聚(原酸酯),基于癸二酸或其他二酸共聚物的聚(酐)。
聚合物如Dunn等在US-A-4938763中公开的那些也能使用。
优选的聚合物有临床的先例,比如纤维素醋酸酯,公开于K.Sugiu,K.Kinugasa,S.Mandai,K.Tokunaga&T.Ohmoto“Direct thrombosis ofexperimental aneurysms with cellulose acetate polymer(CAP):technicalaspects,angiographic follow up,and histological study”,J.Neurosurg83,531-538(1995)和公开于K.C.Wright,R.J.Greff&R.E.Price“Experimentalevaluation of cellulose acetate NF and ethylene-vinylalchol copolymerfor selective arterial embolization”,J Vasc Interv Radiol10,1207-1218(1999))或聚(乙烯乙烯醇),公开于W.Taki等.“A new liquidmaterial for embolization of arteriovenous malformations”,AmericanJournal of Neuroradiology 11,163-168(1990);于R.Jahan等.“Embolizationof arteriovenous malformations with Onyx Cl inicopathological experiencein 23 patients”,Neurosurgery 48,984-995(2001)和于A.Komemushi等“A newliquid embolic material for liver tumors”,Acta Radiol 43,186-91(2002)),或生物可降解的聚(羟基酸)。
将聚合物分散在溶剂中浓度为3%-60%w/w时,优选5%-20%W/W得到沉淀的聚合物溶液。
另一实施方案中,本发明可注射制剂液体载体基于原位聚合的或交联的化合物(ii)。
原位聚合或交联的化合物的实例可包括单体,预聚物和最终引发剂。
例如,这样原位聚合或交联的化合物可包括氰基丙烯酸酯粘合剂及其衍生物(例如烷基氰基丙烯酸酯),基于丙烯酸的聚合物例如用于整形外科的粘合剂(如甲基丙烯酸酯及其丙烯酸衍生物),或通过Michael加成交联的化合物如WO-A-03 080144中公开的。
在另一个实施方案中,本发明可注射制剂液体载体基于热固化化合物(iii)。
可用于传递和固化氧化铁纳米粒子的热固化化合物的实例包括泊洛沙姆和poloxamines,琼脂糖,N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)或壳聚糖基质的热固化凝胶如US-A-6344488或PCT/EP04/002988(Pseudothermosetting neutralizedchitosan composition forming an hydrogel and a process for producing thesame)中所述。
基于三嵌段生物可降解聚合物的注射型制剂也可用于制备产热植入剂,如那些在WO-A-99 21908中所述的。
在另一个本发明实施方案中,氧化铁纳米粒子或含纳米粒子的珠可并入亲水凝胶制剂。
所述亲水凝胶制剂包括能随着粒子浓度或PH改变而凝固的化合物(例如具有二价阳离子的海藻酸盐或聚醋酸乙烯乳胶,公开于Sadato,A.等(Experimental study and clinical use of poly(vinyl acetate)emulsion asliquid embolization material)in Neuroradiology 36,634-641(1994)。)。
所述亲水凝胶化合物也包括哪些用于病损部位栓塞的如2000年9月5日公开的US专利n°6113629“Hydrogel for the therapeutic treatment ofaneurysms”)。
依本发明可注射制剂因为氧化铁纳米粒子的存在有一些辐射不透性。
但是,也需要另外的辐射不透性,并且所述的附加的不透辐射性可通过在可注射制剂中添加本技术领域人员已知的不透辐射物质来获得。
为了达到这个目的,可能添加金属,包含重金属(如钽,钨,钡,铋,碘或锆)的无机盐或有机化合物。
更特别地,硫酸钡,氧化铋,钽粉,钨粉或氧化锆能用于该目的,同样的还有F.Mottu,D.A.Rufenacht和E.Doelker(Radiopaque polymeric materialsfor medical applications-Current aspects of biomaterials research)在Inv.Radiol 34,323-335(1999)中公开的材料。
还可选择的,辐射不透性的获得可通过使用辐射透不过的聚合物作物液体载体,如文献中公开的O.Jordan,J.Hilborn,O.Levrier,P.H.RollandP.H,D.A.Rüfenacht和E.Doelker(Novel radiopaque polymer forinterventional radiology),the 7th World Biomaterials CongressProceedings,Sydney,p.706(2004);F.Mottu,D.A.Rufenacht,A.Laurent&E.Doelker(lodine-containing cellulose mixed esters as radiopaque polymers fordirect embolization of cerebral aneurysms and arteriovenousmalformations),Biomaterials 23,121-131(2002);和C.A.Maurer等(Hepaticartery embolisation with a novel radiopaque polymer causes extended livernecrosis in pigs due to occlusion of the concomitant portal vein),JHepatol 32,261-168(2000)。
为了获得附加的治疗效果可运用已知热疗和放疗或化疗之间的协同作用,根据本发明的可注射制剂,可进一步包括药物或生物药物。
更特别地,根据本发明可注射制剂可进一步包括活性物质如药物或生物药物(肽,蛋白,核苷,遗传基因物质),优选抗癌或抗感染物质。
这些活性物质可以以游离物质、聚合物衍生物质、或包埋入纳米或微球载体中(纳米粒子,微球,脂质体,等)的形式,并入可注射制剂中。
植入体由所述包括药物或生物药物的可注射制剂形成,因此可用于释放药物或传递生物药物,具有有益效果是:药物释放/生物药物传递可随产热而提高或引发,能产生定位,可控的治疗效果。
根据本发明可注射制剂可用于形成原位热化固体或半固体植入体来治疗肿瘤。
例如,根据本发明的可注射制剂可用于形成原位热化固体或半固体植入体来治疗肿瘤,使用微创操作的过程说明于图3
第一,适宜的针4用于直接针刺孔进入肿瘤核心5,如图3a)说明的。
第二,根据本发明的可注射制剂通过针4注射,填充肿瘤内部的肿瘤核5空间,并且注射型制剂在接触体液或组织时经过转变形成热化固体或半固体植入体6,如图3b)中描述。
与传统的血管栓塞相反,其为“软化”损伤并且衰退肿瘤的坏死没有继续发展。
植入体将携产热超顺磁性氧化铁纳米粒子用于温和的热疗。
形成原位热化植入体后,植入体部位周围其余的肿瘤组织能在植入体收到交变磁场作用后被加热,导致温和的热疗效应导致肿瘤周围边界7内细胞死亡,如图3c)所描述。
加热过程可重复,来获得期望的效果。
最终,结合肿瘤内部空间的填充和定位的加热导致了肿瘤细胞的死亡。
与更常规的可导致局部过热从而热消融和接下来坏死的侵入探针热疗技术相反,根据本发明的热化植入体将传递温和加热导致细胞凋亡。
根据本发明植入体的创新是能将细胞毒效应限制在肿瘤部位和其周围,于是相比传统的栓塞或热化过程,其增加了治疗的有效性和安全性。
应用范围可包括不同的肿瘤,因为已观测到直接的刺孔过程可提供通往许多肿瘤内部空间的通路。
本发明热化植入体可有利于应用许多的肿瘤类型,例如,罕见的,高度的颅脑血管损伤,其否则需要侵入性的外科暴露并意味着外科并发症的高危性,如血管球肿瘤;脊骨和背骨的初始的和继发的肿瘤损伤,相似于目前的丙烯酸树脂粘固剂植入体(参见J.B.Martin,等,Radiology,229:593-597(2003);D.SanMilan Ruiz等,BONE 25:85S-90S(1999)),但有可能提供附加热疗;前列腺癌;肝转移,就象这些从结肠直肠癌引发的癌症。
根据本发明热化固体或半固体植入体可用于进一步应用,例如治疗退化性椎间盘疾病。
这些经常导致背痛的原因包括椎间盘纤维环状韧带退化,渗漏的椎间盘核片断导致潜在的神经节炎症。
热疗用于锥盘干燥和创伤避免进一步的渗漏并且椎间盘植入体可认为能替换椎间盘核。
根据本发明热化固体或半固体植入体可有利于联合应用这两种治疗形式。
因此,在特别的实施方案中,根据本发明的可注射制剂能用于形成原位热化固体或半固体植入体用于治疗退行性椎间盘疾病,如椎间盘突出。
根据本发明热化固体或固体植入体另外的应用可被预见地可用于治疗任何其他可热疗的病变。
可进一步预见到以外部可重复使用的存热垫作为物理治疗用于减轻病痛形式的加热材料的另外应用,因为表面加热已知能减少痛和减少局部肌肉痉挛,例如用于急锐的底部背痛。
下面例子旨在说明本发明。但是他们无论如何不能限制本发明范围。
实施例
实施例1(氧化铁纳米粒子)
在持续搅拌下,将8.65g FeCl3·6H2O(0.086M)和3.18g FeCl2·4H2O(0.043M)溶解于370ml超纯水。30ml氨水(25vol%)一次加入同时强力搅拌。立即形成黑色沉淀。这些沉淀沉积在永久的磁场上并去除上清液。黑色沉淀每次用超纯水400ml清洗三次。最终分散体加入超纯水形成300ml体积。这样获得的分散体转移到离心塑管中以5000g离心5分钟。离心的固体放于圆底烧瓶中。加入60ml 0.35M的Fe(NO3)3·9H2O水溶液和40ml 2M硝酸。混合物回流1小时。该步骤中黑色分散体变褐色。混合物转入大口烧瓶中,放置于永恒磁场上并降温。上清液丢弃且加入100ml超纯水。这样获得的分散体在适宜的透析管中(Sigma Dialysis Tubing,Cellulose membrane,cut-off>12000)用硝酸(10-2M)逶析2天。用于透析的硝酸每天换2次。最终产物转入塑料离心管并于30000g离心15分钟。收集上清液,并称其为“铁磁流体”。沉淀将被称为“浓缩的铁磁流体”。
所述“铁磁流体”和“浓缩铁磁流体”包括平均粒径从5到15nm的氧化铁纳米粒子,标示加权的平均值9±1nm,用TEM,AFM,XRD和BET确定。氧化铁纳米粒子被轻微拉长(椭圆型),较长直径比较短直径的直径率为1.3±0.3。跨度是0.66。
实施例2(含氧化铁纳米粒子的珠)
实例1的合成
a)聚合物溶液:
聚合物溶液的制备,将干燥的聚合物(PVA,Mowiol3-83,Clariant)于水中溶解,在90℃快速加热溶液15分钟。
聚合物溶液中聚合物浓度从0到0.2%wt。
超纯水(Seralpur delta UV/UF setting,0.055μS/cm)用于所有合成步骤。
b)在圆底烧瓶中将3.3ml铁磁流体混合于6.6ml聚合物溶液。混合物室温下搅拌5分钟。将10ml乙醇和1.5ml浓氨水加入并强力搅拌。烧瓶转移至恒温器中,调至50℃。搅拌的同时向混合物中注入250ml四乙氧基硅烷。该系统在50℃搅拌1小时,然后加入25ml超纯水,冷却至室温。如此生成的氧化铁硅珠的大小是50nm。
纯化
取决于原始PVA浓度,如此获得的分散物
a)在恒定磁场中沉淀(低聚合物浓度)或者
b)离心(高聚合物浓度)
例如,初始聚合物浓度0.2%wt(实例1的合成)需要在30000g离心30’。除上清并且加入超纯水。该程序重复至少3次。最终浓度通过超纯水调整。
实例2的合成
将1ml“浓缩的铁磁流体”分散于20ml乙醇中。加入0.1wt%聚合物(PVA,“Mowiol”,Clariant,3-83,Mw:14000g/mol,水解度:83%)。按照前述的实例1的合成步骤合成。生成的珠大小200nm。
实例3的合成
将1ml的“浓缩的铁磁流体”分散于20ml乙醇中。不加聚合物。按照前述的实例1的合成步骤合成。生成的珠大小600nm。
实施例3(含氧化铁纳米粒子珠的注射制剂和植入体)
将含44%乙烯的乙烯-乙烯醇共聚物(EVAL E-105B,EVAL Europe,Belgium)溶于DMSO中(8g聚合物/100ml DMSO)。通过彻底的涡旋和超声将氧化铁纳米粒子(NP,直径<15nm)(包埋于硅基质中(珠直径<1μm))悬浮于聚合物溶液中。含量5%-30%的NP通过18G注射器形成可注射制剂。在pH7.2磷酸缓冲液中沉淀,得到柔软的块状物适用于肿瘤软化。接下来1个月在沉淀缓冲液中培育,视觉观测不到纳米粒子的释放。分光光度计测上清液显示释放的氧化铁纳米粒子低于1%(数值在测量误差内)。因此,体外观测不到纳米粒子的释放。
实施例4(图像指导技术测植入体相容性)
实施例3的植入体通过计算机体层摄影扫描(CT-扫描)检测来测定其辐射不透性。其在X-射线成像下为可视的。可见度随NP含量增加而增加,如图4所描绘。为了改善辐射不透性,加入10%的硫酸钡,得到高不透辐射的化合物(2800 Hounsfield度)。后者提供了一种不均匀的辐射不透性,在荧光镜透视检查下显示斑点,可显示注射液流入组织。可选地,碘化基团接枝的聚合物(44%碘w/w)可用于增进辐射不透性(2300 Hounsfield度)。
实施例5:(含氧化铁纳米粒子的不含硅珠的可注射制剂和植入体)
将铁磁流体冻干并以此制备成氧化铁纳米粒子(NP,直径<15nm)通过涡旋和超声混悬于DMSO中。然后将含44%乙烯的乙烯-乙烯醇共聚物溶于该混悬液中(8g聚合物/100ml DMSO)。含量5%-30%的NP通过18G注射器得到注射型制剂。在pH7.2磷酸缓冲液中沉淀,产生柔软的块状物适用于肿瘤软化。在沉淀缓冲液中继续培育1个月,视觉或分光光度计观测不到纳米粒子的释放。辐射不透性显著高于具有硅珠的制剂(在10%浓度时为960而不是540Hounsfield度)。
实施例6:(其他聚合物种类的应用)
通过聚氨酯(Tecotane 1075D或Tecogel,thermedics),丙烯酸树脂(Paraloid A-12,Rohm;聚(甲基异丁烯酸酯),Fluka),纤维素醋酸酯(CA-398-3,Eastman),纤维素醋酸丁酸酯(CA 381-0.5,Eastman),聚乙酸乙烯酯(Mowilith 60,Hoechst),聚碳酸-氨基甲酸乙酯(Aldrich 41,831-5),也可获得与实施例3相似的制剂。所有这些在DMSO中的溶液,当混合有10%w/w包埋于硅基质(珠)中的氧化铁纳米粒子或氧化铁纳米粒子时,能够形成沉淀并且适用于生理组织的注射。
实施例7:(可选择溶剂的使用)
呈现比DMSO更好的血液相容性的溶剂可用于配制注射性植入体。将聚氨酯聚合物(Tecothane和Tecogel)溶于N-甲基吡咯烷酮(Tecothae 5%-10%w/vol,Tecogel 15%-20%w/vol)中,并与10%的包埋于硅基质(珠)中的氧化铁纳米粒子混合,形成柔软的,粘附的适用于组织软化的沉淀物。聚(乙基异丁烯酸酯)溶于二甲基异山梨醇酯(DMI)(8g聚合物/100ml DMI)或者溶于Glycofurol 75中也能制备满意的制剂。
实施例8:(亲水凝胶性的植入体)
一种可注射的,缓慢-凝胶化的含纳米粒子的海藻酸盐制剂制备如下。将2%w/w海藻酸钠(Fluka,Buchs)和0.5%w/w三磷酸钠盐的含水溶液A与包含10%w/w磷酸钙和10%w/w包埋于硅基质中的氧化铁纳米粒子的溶液B混合。通过双注射器或双腔导管注射。混合后,发生缓慢凝胶化,10分钟内得到软的亲水凝胶。体外观察不到纳米粒子的释放。
可选地,快速凝胶基质可通过将(A)2%海藻酸钠和(B)加有10%含纳米粒子的珠的1%-8%氯化钙水溶液混合制得,几秒钟内形成坚实的凝胶。
实施例9:(升温的骨粘固剂植入体)
通过由丙烯酸粉(PMMA)和丙烯酸单体组成的商业SimplexTM粘固剂制得包含纳米粒子的丙烯酸骨粘固剂。为获得15%w/w粘固剂,将0.45g氧化铁纳米粒子(包埋入硅基质(珠)的,或单独的)与1.6g丙烯酸粉和1ml丙烯酸单体混合。该粘固剂能够承载高至23%w/w的含纳米粒子的硅珠,或高至15%w/w的纳米粒子。粘固剂通过18G针可注射并同普通粘固剂一样变硬。体外观察不到纳米粒子释放。
实施例10:(含有氧化铁纳米粒子的可注射热固化制剂)
依先有技术(PCT/EP2004/002988“Pseudo thermosetting neutralizedchitosan composition forming a hydrogel and a process for producing thesame”)制备一种壳聚糖制剂。简述之,将脱乙酰度47%的壳聚糖溶于3ml的0.03N的盐酸中。溶液冷却至4℃。在搅拌时加入1ml 3∶7比例的丙二醇或1,3-丙二醇与水的混合物。溶液于是加入10%到20%w/w的包埋于硅珠的纳米粒子,通过加入0.1M的NaOH将pH调整到6.8。最终体积用水调至5ml。溶液于是通过21G针注射入新鲜的猪输尿管的外植物(保持在37℃盐水中)。30min内观测到形成坚固的凝胶。
实施例11:(生物活性的骨粘固剂植入体)
基于羟基磷灰石粉末的生物活性的粘固剂,碳酸磷灰石粘固剂,磷酸钙粘固剂和玻璃陶瓷粉末仍在研究或通过商业获得(例如NorianTM)。结合了生物活性成分和聚合物相的粘固剂是另一种有希望的选择(例如CortossTM)。我们选择了两种商业粘固剂,NoriaTM和CortossTM承载高达20%w/w包埋在硅珠中的氧化铁纳米粒子或20%的氧化铁纳米粒子。粘固剂能够通过18G针注射并且和非承载粘固剂同样被固化。
实施例12:(承载纳米粒子的植入体的热释放)
选择的植入体被放至频率140kHz和场强4.77kA/m交变磁场中。用差示量热器测量温度升高,计算热的产生和物质能量的损失(J.-C.Barci等,inScientific and Clinical Application of Magnetic Carrie,PlenumPress,1997)。结果在下面表1中给出。比较纳米粒子(NP)和包埋在硅基质(珠)中的纳米粒子的能量损失,显示出硅的包埋提供了更有效的加热。硅包埋纳米粒子在10-37W/g范围内损失能量,显示的数值导致了体内升温的效力。进一步,植入体基质显著影响了能量损失,显示了选择适宜的植入体基质用于热疗的重要性。
表1:升温的样品的能量损失
可注射聚合物 | NP含量(w/w) | NP包埋 | 能量损失[W/g of Fe2O3] |
PMMA粘固剂 | 10% | NP在硅珠中 | 21.6 |
PMMA粘固剂 | 20% | NP在硅珠中 | 26.7 |
藻酸盐水凝胶 | 10% | NP在硅珠中 | 25.3 |
乙烯基聚合物(EVAL) | 5% | NP在硅珠中 | 20.9 |
乙烯基聚合物(EVAL) | 10% | NP在硅珠中 | 12.3 |
乙烯基聚合物(EVAL) | 20% | NP在硅珠中 | 11.2 |
乙烯基聚合物(EVAL) | 30% | NP在硅珠中 | 10.3 |
聚氨酯聚合物 | 10% | NP在硅珠中 | 37.4 |
PMMA粘固剂 | 20% | NP单独 | 2.6 |
藻酸盐水凝胶 | 5% | NP单独 | 6.4 |
乙烯基聚合物(EVAL) | 10% | NP单独 | 2.3 |
实施例13:(体内初步实验)
实施例3的制剂,包括10%包埋于硅基质(珠)中的氧化铁纳米粒子,注射入鼠的皮下结肠肿瘤T380异种移植物。注射体积比肿瘤体积的比例是40%。图5显示了热化植入体的肿瘤内分布,通过外部轮廓区显示。如预期的,液体在固化前实际上填充了肿瘤的空间。
实施例14:(离体实验:狗前列腺模型)
前列腺癌作为升温植入体的潜在的目标,切除的狗的前列腺在N-甲基吡咯烷酮中被5%聚氨酯溶液栓塞(Tecothane 75,Thermedics,USA),其包含10%钽粉和10%包含在硅基质(珠)中的氧化铁纳米粒子。如图6的荧光图像显示,直接的穿刺导致完全的前列腺的填充。
实施例15:(药物从植入体释放)
我们制备了在N-甲基吡咯烷酮中的15%w/w Tecogel(Thermedics,USA)溶液,加入10%w/w包埋于硅基质(珠)中的氧化铁纳米粒子和作为模型药物的10%w/w牛血清白蛋白(BSA)。溶液在磷酸盐缓冲液中被沉淀。BSA的释放通过分光光度计在270nm检测。如图7所示,17小时内80%的BSA释放。BSA的释放和小分子如抗生素的释放也能在低药物浓度情况下被延长。
Claims (22)
1.一种用于热疗的可注射制剂,包括液体载体和平均直径不超过20nm的产热超顺磁氧化铁纳米粒子,所述注射制剂能在接触体液或组织时形成原位高热的固体或半固态植入体。
2.根据权利要求1的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子具有5-15nm的平均直径。
3.根据权利要求2的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子具有1或更少的径跨,所述径跨定义为径跨=d90%-d10%/d50%,其中d90%,d10%和d50%为纳米粒子直径大小,给出的百分数值是小于该大小的粒子的百分数。
4.根据权利要求1-3的任何一项的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子为磁赤铁矿纳米粒子,磁铁矿纳米粒子或其混合物。
5.根据权利要求1-4的任何一项的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子具有非球型。
6.根据权利要求5的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子具有较大直径与较小直径的直径比为1至3。
7.根据权利要求1-6的任何一项的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子被生物相容性聚合物包覆。
8.根据权利要求1-6的任何一项的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子固定在有机或无机珠中。
9.根据权利要求8的可注射制剂,其中产热的超顺磁氧化铁纳米粒子固定在硅珠中。
10.根据权利要求9的可注射制剂,其中固定产热的超顺磁氧化铁纳米粒子的硅珠具有20nm至1μm的平均直径。
11.根据权利要求10的可注射制剂,其中固定产热的超顺磁氧化铁纳米粒子的硅珠具有300nm至800nm的平均直径。
12.根据权利要求9-11的任何一项的可注射制剂,其中含氧化铁纳米粒子的硅珠进一步包覆生物相容性聚合物。
13.根据权利要求1-12的任何一项的可注射制剂,其中液体载体基于任意的一种在水混合溶剂中的沉淀聚合物溶液、一种原位聚合或交联化合物、一种热固化合物和一种水凝胶。
14.根据权利要求13的可注射制剂,其中液体载体基于一种在水混合溶剂中的沉淀聚合物溶液,其在于有机溶剂中预形成的聚合物溶液,能够随着溶剂与周围生理性水的交换而沉淀在组织上,因此能产生填充该组织的聚合物填充体。
15.根据权利要求1-14的任何一项的可注射制剂,进一步包含不透辐射物质。
16.根据权利要求13或14的可注射制剂,其中液体载体基于一种辐射透不过的聚合物。
17.根据权利要求1-16的任何一项的可注射制剂,进一步包含药物或生物药物。
18.如权利要求1-17所定义的可注射制剂的用途,用于形成原位高热化固体或半固体植入体。
19.根据权利要求18的可注射制剂的用途,其形成原位用于肿瘤治疗的高热化固体或半固体植入体。
20.根据权利要求18的可注射制剂的用途,其形成原位高热化固体或半固体植入体,用于退行性椎间盘疾病的治疗。
21.一种高热化固体或半固体植入体,所述植入体是通过权利要求1-17的任何一项所定义的可注射制剂,当所述可注射制剂被注射入体内时,与体液或组织接触后原位形成的。
22.用于根据权利要求9的可注射制剂的含氧化铁纳米粒子硅珠的制备方法,所述方法包括步骤:
-在可调量的聚(乙烯醇)(PVA)存在的情况下将氧化铁纳米粒子絮凝,得到氧化铁纳米粒子的聚集体,
-将所述氧化铁纳米粒子聚集体与硅的前体物反应,得到含氧化铁纳米粒子的硅珠。
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