CN102056563A - 纳米颗粒介导的微波处理方法 - Google Patents

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Abstract

在此提供了一种使用磁性纳米颗粒来增强对于细胞和组织的微波处理的方法。将这些纳米颗粒设计为将微波辐射转换为热量并且另外，这些纳米颗粒可以包括用于增强原位效应的特异性组织靶向以及其他功能性。在一个实施方案中，将纳米颗粒引入一种组织系统之中并且施加一种微波场。这些纳米颗粒通过释放热量对该微波能量作出反应因此而加热该组织并且导致体温升高(低于50℃)或温热疗法(高于50℃)。这些纳米颗粒可以被设计为用于在特定微波频率下和/或微波频率的范围内最佳的热量产生响应，其中这些频率可以跨越整个微波谱，即300MHz(3×108Hz)到300GHz(3×1011Hz)。

Description

纳米颗粒介导的微波处理方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年4月9日提交的名称为“纳米颗粒介导的微波温热疗法以及基于此的组织处理方法”的共同未决的美国临时专利申请序列号61/043,472的优先权和权益，该申请通过引用全文结合在此。
1.技术领域
本发明涉及磁性纳米颗粒和纳米颗粒介导的微波处理方法。本发明还涉及使用纳米颗粒介导的微波温热疗法用于治疗肿瘤和癌的方法。本发明进一步涉及用于施用纳米颗粒-介导的微波治疗的系统。
2.技术背景
2.1良性前列腺增生(BPH)
健康人类男性的前列腺比胡桃稍大并且通常由于年龄增长在大小上增加。在美国超过半数的年龄在60到70岁之间的男子以及年龄在70到90岁之间多达90％的男子具有良性前列腺增生(BPH)的症状，也称为良性前列腺肥大或增大的前列腺(Verhamme KM，D.J.，BleuminkGS，Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatichyperplasia in primary care--the Triumph project.European Urology，2002.42(4)：p.323-328)。在BPH中，增大的前列腺压迫尿道以及膀胱导致排尿犹豫、频繁排尿、增加尿路感染的危险以及尿潴留的症状(Verhamme KM，D.J.，Bleumink GS，Incidence and prevalence of lower urinarytract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care--the Triumph project.European Urology，2002.42(4)：p.323-328)。
BPH的原因还不清楚，尽管认为这可能归结于激素活性，在青春期期间贯穿12个月的时间前列腺首先自然地生长并且这可能与性激素、睾酮的水平相关(Verhamme KM，D.J.，Bleumink GS，Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benignprostatic hyperplasia in primary care--the Triumph project.European Urology，2002.42(4)：p.323-328)。
前列腺的解剖学和功能在本领域中是熟知的。从膀胱出来是尿道，它通过膀胱颈连接膀胱，膀胱颈也称作内括约肌，由增厚的肌肉纤维构成，这些肌肉纤维收紧以便保持尿液。紧邻膀胱颈的下面，邻近直肠并且在尿道周围的是前列腺。前列腺是一种腺体，它分泌并且储存一种清亮的、微碱性的液体而起作用，该液体占精液的10％-30％。前列腺还包括平滑肌组织，在射精时它用于帮助将精液赶入尿道。精液的剩余成分由精囊生产，精囊是在膀胱的后表面上的一对腺体，它们分泌对于精液所必须的多种蛋白、酶、果糖，以及脂肪酸衍生物。精液还被排空进入邻近前列腺尿道并且通过两个输精管，这两个输精管从睾丸开始。前列腺下面是外括约肌，它也用于保留尿。然后尿道继续沿阴茎延伸，通过阴茎精液和尿液排出身体。
2.2前列腺癌
前列腺癌是男子中最通常被诊断的癌症并且在男子中是肺癌之后的癌症死亡的第二位的主要原因。据估计在所有超过70岁的男子中多达一半以及在几乎所有超过90岁的男子中可以发现它们。因为在二十世纪八十年代发现对前列腺特异性抗原(PSA)的血液测试，现在前列腺癌可以在相当早期的阶段被检测出来。
在1999年，有超过250,000起新的前列腺癌的案例，其中45,000起死亡。诊断的平均年龄是72岁，并且95％的案例是在45-89岁之间诊断的。前列腺癌的发病率在不同的种族中变化。在非洲裔美国人中发病率最高并且在亚洲裔美国人中最低。在过去的10年中前列腺癌的死亡率已经缓慢地上升，这可能归因于以下事实，即美国人口正在老龄化并且正在经历更低的心血管死亡率。
有几种分期系统对前列腺癌的水平进行分类。最广泛接受的系统是TNM分类。阶段I-(T1)-肿瘤仍然限制在前列腺中并且太小以至于不能通过DRE检测到。这是通过升高的PSA或在经尿道的前列腺切除术后发现的一种偶然发现的癌症。阶段II-(T2)-肿瘤仍然限制在前列腺中，但是现在大到足以通过DRE摸到。阶段III-(T3)-该前列腺癌已经扩散穿过前列腺囊并且可能累及局部周围组织，例如精囊。阶段IV-(T4)-转移性前列腺癌，其中该癌累及淋巴结或骨位点或其他器官如肝或肺。
与BPH类似，前列腺癌是前列腺的一种肿瘤，除了它是恶性的并且可以导致转移性疾病以及死亡之外。目前的治愈性疗法取决于治疗时的阶段，并且当疾病是局部性的或是阶段I和II时，达到最佳效果。治愈性疗法的目标是消除或破坏恶性前列腺组织。外科手术疗法或根治性前列腺切除术去除了全部前列腺，并且带来熟知的外科手术风险例如出血、肺栓塞、失禁以及性无能。最小的侵袭性治疗包括放射治疗、冷冻疗法以及高强度聚焦超声。所有这些都对准通过破坏前列腺腺中肿瘤组织治愈癌。所有这些治疗具有失禁、性无能、狭窄形成、以及瘘的风险。放射疗法具有继发性癌例如膀胱肿瘤的风险。虽然这些治疗是最小侵袭性的，但目前没有一种被认为是门诊或“诊所”的方法。
2.3经尿道微波温热疗法(TUMT)
经尿道微波温热疗法(TUMT)是对于BPH症状的一种常规治疗，它由一种基于导管的系统构成，该系统包含一种微波天线，该天线用于递送来自尿道的微波辐射并且递送到前列腺组织中。该装置将微波辐射递送到前列腺以便达到前列腺内的温度足以导致组织坏死并且用于使前列腺尿道扩大的目的。
现代的TUMT装置是在优化治疗所需的高的前列腺内温度的前提下设计的。此外，阻隔性的前列腺内组织的特异性靶向是关键性的，以便不破坏非靶向区域例如直肠、尿道括约肌、以及阴茎。非特异性加热可能在病人中导致严重的并发症并且由于致使该装置停机的编程的安全机构还可能限制TUMT装置的疗效(Larson TR，B.M.，Tri JL，Whitlock SV，Contrasting heating patterns and efficiency of the Prostratron and Targis microwave antennae forthermal treatment ofbenign prostatic hyperplasia.Urology 1998.51(6)：p.908-915)。
所有的TUMT装置使用一种基于导管的系统，该系统含有用于将微波辐射从尿道递送并且进入前列腺组织的一种微波天线。通过使用在膀胱中膨胀的一个气球将该导管保持在适当的位置上。该装置通常使用一种冷却系统，其中水流过该导管的内侧以保护尿道。这种冷却系统与天线、功率水平、以及治疗持续时间的设计一起允许前列腺内产生的温度足以用于组织坏死并且还靶向一个限定的加热几何区。例如Boston Scientific Prolieve TUMT装置(REF)沿着该微波天线的长度使用一种气球，用于帮助扩大前列腺尿道。
TUMT系统的可能的副作用连同其疗效是由该装置在前列腺中有效地靶向足够加热的能力而确定的。TUMT装置装备有温度探头，这些探头监控以下区域，如直肠、阴茎、以及尿道并且具有多种安全机构，如果超过这些区域的预设温度极限时它们将微波辐射关闭。由于偏离的加热可能被影响的最易受伤害的区域是外括约肌、膀胱颈，阴茎、以及直肠。对尿道括约肌的损害可能导致尿失禁，对阴茎的损害可能导致勃起功能丧失，并且对直肠特别是肛门的损害可能导致大便失禁。
2.4纳米颗粒在微波应用中的用途
金纳米颗粒已经用于远程加热以及体外溶解蛋白(Neus G.Bastus，M.J.K.，Roger Amigo，Dolors Grillo-Bosch，Eyleen Araya，Antonio Turiel，Amilcar Labarta，Ernest Giralt，Victor F.Puntes，Gold nanoparticles for selective and remote heating of β-amyloid protein aggregates.Materials Science and Engineering C，2007.27：p.1236-1240)。使具有和不具有金纳米颗粒的蛋白溶液经历微波照射。研究显示通过微波照射这些颗粒产生热量，而无需加热该水溶液本身。Neus等人的研究表明他们的方法可以扩展到许多体外系统，其中可能令人希望的是去除涉及不同的病理学中的蛋白以及其他聚集体。
对于磁性纳米颗粒以及微波作为一种治疗方法的限制性的使用也已经披露于美国专利号6,165,440，6,955,639B2以及7,074,175B2中。美国专利号6,955,639B2提及了仅在体外组织样品上使用这种技术，因为披露的条件以及方法对于体内使用对非靶向组织产生太多的加热。
除了临床体内应用，微波已经用于从纳米颗粒诱导加热，尽管这些应用研究了用于工业应用的溶液的加热方面的这种效应。已经使用纳米颗粒例如碳纳米管、碳黑、碳纳米管-铁颗粒复合物(A.Wadhawan，D.G.，J.M.Perez，Nanoparticle-assisted microwave absorption bysingle-wall carbon nanotubes.Applied Physics Letters，2003.83(13)：p.2683-2685)以及磁性纳米颗粒(Arnold Holzwarth，J.L.，T.Alan Hatton，Paul E.Laibinis，Enhanced Microwave Heating ofNonpolar Solvents by Dispersed Magnetic Nanoparticles.Industrial&Engineering ChemistryResearch，1998.37：p.2701-2706)。
还研究了纳米颗粒介导的体温升高以及温热疗法并且导致了临床试验以及商业应用。然而，在这些方法中没有一种使用体内微波辐射。纳米碳管、金以及含金的纳米颗粒以及磁性纳米颗粒以前已经用于临床动机的加热应用中(Nadine Wong Shi Kam，M.O.C.，Jeffrey A.Wisdom，Hongj ie Dai，Carbon nanotubes as multifunctional biological transporters andnear-infrared agents for selective cancer cell destruction.PNAS，2005102(33)：p.11600-11605；Eijiro Miyako，H.N.，Ken Hirano，Yoji Makita，Ken-ichi Nakayama，Takahiro Hirotsu，Near-infrared laser-triggered carbon nanohorns for selective  elimination of microbes.Nanotechnology 2007.18：p.475103-475110；Xiaohua Huang，I.H.E.-S.，Wei Qian，Mostafa A.El-Sayed，Cancer Cell Imaging and Photothermal Therapy in the Near-Infrared Region by UsingGold Nanorods.JACS，2006.128：p.2115-2120；Akira Ito，K.T.，Kazuyoshi Kondo，MasashigeShinkai，Hiroyuki Honda，Kazuhiko Matsumoto，Toshiaki Saida，Takeshi Kobayashi，Tumorregression by combined immunotherapy and hyperthermia using magnetic nanoparticles in anexperimental subcutaneous murine melanoma.Cancer Science，2003.94(3)：p.308-313)。
金纳米壳已经用于在磁共振指导下介导肿瘤的近红外热疗(L.R.Hirsch，R.J.S.，J.A.Bankson，S.R.Sershen，B.Rivera，R.E.Price，J.D.Hazle，N.J.Halas，J.L.West，Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance.PNAS 2003.100(23)：p.13549-13554)。然而，这种技术是专门用于在近红外中对的激光照射。近红外是一种光谱，在其中组织是相当透明的(即没有加热)。这种方法的限制包括需要递送用于治疗的激光的仪器装备以及光进入靶向的组织的穿透深度。
磁性纳米颗粒是一种在体内加热应用方面被广泛研究的纳米材料并且已经经历了用于前列腺癌治疗的重要的临床试验(Manfred Johannsen，U.G.，Burghard Thiesen，KasraTaymoorian，Chie Hee Cho，Norbert Waldofner，Regina Scholz，andreas Jordan，Stefan A.Loening，Peter Wust，Thermotherapy of Prostate Cancer Using Magnetic Nanoparticles：Feasibility，Imaging，and Three-Dimensional Temperature Distribution.Eeuropean Urology，2007.52：p.1653-1662)。德国柏林的MagForce Nanotechnologies AG正在商业化这些材料以及治疗系统用于癌症的体温升高以及温热疗法治疗(ww.magforce.de)。
Dann(US 6,148,236名称为Cancer Therapy Treatment System，issued November 14，2000)说明了一种“能量发射元件”的用途，该元件包括“一种在磁场存在下提高温度的种子”。将这些种子插入一个盒中，将该盒植入靶组织中。种子可以由一种放射性材料或一种非放射性材料构成，当置于磁场中时，该材料升高温度(第3列，第11-18行)。
Ivkov等人(US 2008/0213382A 1名称为Thermotherapy Susceptors and Methods of UsingSame，2008年9月4日公开)说明了用主焦点为千赫频率范围的交变磁场(kHz AMF)的纳米颗粒增强温热疗法的用途。Ivkov等人还披露了使用微波辐射作为对kHz AMF的一种可能的替代方案；然而没有披露与微波一起使用的纳米颗粒的设计和特征。
然而，目前已知的使用磁性纳米颗粒用于体内加热应用的方法没有一种使用微波用于体内加热。磁性纳米颗粒应用已经使用千赫范围的交变电磁场以使这些颗粒发射来自磁滞损耗的热量。所有其他纳米颗粒加热应用已经使用近红外激光辐射用于激发这些颗粒发射热量。
上述讨论的研究披露了用千赫频率范围内的交变磁场的纳米颗粒用于增强体温升高和温热疗法的用途。然而这些上述研究没有调查是否可以在体内实现从纳米颗粒提高加热，即是否微波照射在用纳米颗粒靶向的组织中比单独在组织中产生更多的热量。他们也没有研究是否通过微波实现的热差足以用于治疗性应用同时在非靶向组织中保持安全温度。
因此在本领域中对于将微波温热疗法集中到器官和组织(并且，具体地，在前列腺中)内部的控制区内的方法存在一种需要。本领域中对于控制到细胞水平的用于集中微波温热疗法的方法也存在一种需要。本领域中对于使用磁性纳米颗粒应用的方法进一步存在一种需要，这些应用使用集中的微波用于激发这些颗粒发射热量。集中微波温热疗法的这些方法可以用于治疗BPH、前列腺癌以及其他类型的癌。在第2节中，或在本申请的任何其他节中引证或指明的任何引用文件不应当被认为是承认此类引用文件是可供用作本发明的现有技术。
3.发明内容
在此提供了一种使用磁性纳米颗粒以便提高微波治疗(即温热疗法)用于体内处理细胞和组织的方法。这种方法可以使用比正常更低的微波功率，因此在将副作用的风险最小化的同时仍然允许局部地并且精确地递送有效的热剂量到靶向组织。
这些纳米颗粒被设计为将微波辐射转换为热量。这些微波活性纳米颗粒可以被设计为用于在特异性的微波频率下和/或微波频率的范围内得到最佳的热量产生响应，其中这些频率可以跨越整个微波谱，即300MHz(3×108Hz)到300GHz(3×1011Hz)。
这些纳米颗粒可以包括特异性组织靶向和用于增强原位效应的其他功能性。可以将这些纳米颗粒连接到化学的和/或生物化学的部分上，这些部分特异性地连接到靶组织上。
在一个实施方案中，将纳米颗粒引入组织(或器官)系统中并且施加一微波场。可以通过静脉内、动脉内、腔内、脊柱内、淋巴内、或局部地引入或施用这些纳米颗粒，如通过经皮的、通过自然孔口途径(口部、肛门、局部等)直接注射或物理置放，以实现在该靶组织内和周围的确切的载入。
这些纳米颗粒通过释放热量对该微波能量作出反应，因而加热该组织并且导致体温升高(低于50℃)或温热疗法(高于50℃)。
一方面，提供了一种用于处理对其有需要的对象体内所感兴趣的细胞或组织的方法。该方法可以包括以下步骤：
将微波活性的纳米颗粒引入该细胞或组织之中；并且
施加一微波场，
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波场的微波能量作出反应，并且
加热该组织，由此在该组织中诱导体温升高或温热疗法。
在一个实施方案中，该对象是动物。在另一个实施方案中，该动物是人。
在另一个实施方案中，该细胞或组织选自下组，其组成为：前列腺组织、肿瘤组织(例如良性的或癌性的)、实体癌组织、非实体癌组织、白血病细胞、骨髓癌细胞、成淋巴癌组织、膀胱组织、子宫组织、以及子宫肌瘤组织。
在另一个实施方案中，施加微波场的步骤选自下组，其组成为：经尿道施加，经直肠施加，经皮施加，以及直接地通过外科手术施加(例如开放式手术或本领域中已知的其他适合的手术方法)。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒被设计或调节为与微波相互作用，以使该纳米颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多。在另一个实施方案中，用一功能性涂层将该纳米颗粒功能化。
在另一个实施方案中，该功能性涂层是生物相容性涂层、无机涂层、或亲水性涂层。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括靶向配体，其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括在所感兴趣的细胞或组织中促进纳米颗粒聚集的材料。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒具有1-500nm的直径。
在另一个方面，提供了一种用于处理对其有需要的对象体内癌性组织的方法。该方法可以包括以下步骤：
将微波活性的纳米颗粒引入该癌性组织中；并且
施加一微波场，
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波场的微波能量作出反应，并且
加热该癌性组织，由此在该癌性组织中诱导体温升高。
在一个实施方案中，该对象是动物。在另一个实施方案中，该动物是人。
在另一个实施方案中，该细胞或组织选自下组，其组成为：前列腺组织、肿瘤组织(例如良性的或癌性的)、实体癌组织、非实体癌组织、白血病细胞、骨髓癌细胞、成淋巴癌组织、膀胱组织、子宫组织、子宫肌瘤组织。
在另一个实施方案中，施加微波场的步骤选自下组，其组成为：经尿道施加，经直肠施加，经皮施加，以及直接地通过外科手术施加(例如开放式手术或本领域中已知的其他适合的手术方法)。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒被设计或调节为与微波相互作用，以使该纳米颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多。在另一个实施方案中，用一功能性涂层将该纳米颗粒功能化。
在另一个实施方案中，该功能性涂层是生物相容性涂层、无机涂层、或亲水性涂层。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括一靶向配体，其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括在所感兴趣的细胞或组织中促进纳米颗粒聚集的一材料。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒具有1-500nm的直径。
另一方面，提供了一种用于在对其有需要的对象体内所感兴趣的细胞或组织中聚集纳米颗粒的方法。该方法可以包括将纳米颗粒引入该细胞或组织中的步骤，其中该纳米颗粒用一功能性的涂层功能化。
在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括施加一辐射能量源的步骤。
在另一个实施方案中，该功能性涂层是生物相容性涂层、无机涂层、或亲水性涂层。
在另一个实施方案中，该功能性涂层包括一靶向配体，其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括在所感兴趣的细胞或组织中促进纳米颗粒聚集的材料。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒具有1-500nm的直径。
在另一个实施方案中，这些纳米颗粒被设计或调节为与来自辐射能量源的能量相互作用。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒被调节为与微波相互作用，以使该纳米颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多。
在另一个方面，提供了一种用于处理所感兴趣的细胞或组织的纳米颗粒。在一个实施方案中，该纳米颗粒被设计为调节到与微波相互作用，以使该纳米颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多，并且用一种功能性的涂层功能化。
在另一个实施方案中，该功能性涂层是生物相容性涂层、无机涂层、或一种亲水性涂层。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括一靶向配体，其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
在另一个实施方案中，该功能性涂层可以包括在所感兴趣的细胞或组织中促进纳米颗粒聚集的材料。
在另一个实施方案中，该纳米颗粒具有1-500nm的直径。
在又另一方面，提供了一种用于控制对其有需要的对象体内在所感兴趣的细胞或组织中微波辐射的场的作用的系统。该系统可以包括：
微波辐射源；
用于监控该微波辐射的电子系统；
用于将该微波辐射递送到该细胞或组织上的系统；
吸收该微波辐射的微波活性纳米颗粒；
用于施用这些纳米颗粒的注射或给药系统；
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波辐射的场的微波能量作出反应，并且
加热该细胞或组织，从而在该细胞或组织中诱导体温升高或温热疗法，
并且由此控制微波辐射的场效应。
在一个实施方案中，可以通过使用本发明的方法改变生物学目标的水合作用控制该效应。在另一个实施方案中，通过修改天线的设计改变辐射的微波场。在另一个实施方案中，通过向生物学目标使用直接冷却或使用压力(例如在用于经尿道、经直肠或其他自然开口的进入途径，连同经皮，以及其他开放式手术进入的途径的设计中)来控制这些效应。
本发明的方法的优点在于，它们可以容易地整合已建立的、先进的、临床批准的以及常规的治疗方法。此外，存在一种已经充分建立起来的用于施用微波辐射的基础结构。本发明的这些增强的微波治疗方法(例如温热疗法)还可以被适配为在体外消融不想要的组织或细胞。
4.附图说明
通过参照附图在此说明本发明，其中各附图中类似的附图标记表示类似的单元。应当理解在一些实例中，本发明的不同方面可以夸张或放大地显示以便有助于理解本发明。
图1A-C油酸覆盖的(capped)Fe3O4颗粒：A)TEM显微图。B)来自光散射数据的大小分布。C)来自磁滞数据的磁性特征。详见第6节。
图2A-B纳米颗粒功能化的说明A)油酸覆盖的纳米颗粒，然后磷脂涂覆，并且蛋白连接到该磷脂涂层上B)功能化的说明的放大的视图。
图3A-B磷脂覆盖的Fe3O4颗粒：A)TEM显微图。B)来自光散射数据的大小分布。详见第6节。
图4体模的实验设置，详见第6节。
图5A-B A33将单链可变片段抗体结合物靶向到磷脂涂覆的纳米颗粒上A)斑点印迹证明在这些纳米颗粒上存在抗体B)靶向表达A33抗原的SW1222结肠癌细胞(上图)以及不靶向不表达A33抗原的HT29细胞(下图)的细胞培养实验。详见第6节。
图6在公牛前列腺中纳米颗粒增强的TUMT的体外实验。详见第6节。
图7A-D在犬前列腺中纳米颗粒增强的TUMT的体内实验。对于图形数据：实心方块：温度探头1，空心方块：温度探头2，实心圆圈：温度探头3，空心圆圈：温度探头4，实心尖端向上的三角形：TUMT冷却剂水，空心尖端向上的三角形：MDS，实心尖端向下的三角形：直肠温度探头，虚线：TUMT微波功率。A)纳米颗粒注射以及温度探头位置的说明。B)在第1只狗上的实验，C)在第2只狗上的实验，D)在第3只狗上的实验。详见第6节。
5.具体实施方式
在此提供了使用纳米颗粒来介导并且增强微波治疗用于治疗体内组织的一种方法。该方法是基于诸位发明人的发现，即微波活性纳米颗粒可以用于将微波温热疗法集中在器官和组织内的控制的区域内，例如前列腺，并且控制到细胞水平。这样的使用纳米颗粒的微波治疗比无该纳米颗粒的靶组织的微波治疗产生更多的靶组织的加热。使用这种大小的颗粒的一个优点是热量快速传递到周围组织并且温度梯度降低了。这种方法还可以使用比正常更低的微波功率，因此将副作用的风险最小化同时仍然允许局部地并且精确地将有效的热剂量递送到靶向组织。
本发明的方法中使用的纳米颗粒被设计为将微波辐射转换为热量。在一个实施方案中，使用包括特异性组织靶向以及用于增强原位效应的其他功能性的纳米颗粒。
在一个实施方案中，将纳米颗粒引入组织系统并且施加一微波场。这些纳米颗粒通过释放热量对该微波能量作出反应因而加热该组织并且诱导体温升高(低于50℃)或温热疗法(高于50℃)。可以设计这些微波活性纳米颗粒用于在特异性的微波频率下和/或微波频率的范围内用于最佳的热量产生响应，其中这些频率可以跨越整个微波谱，即300MHz(3×108Hz)到300GHz(3×1011Hz)。
为了公开内容的清楚性，但不是通过限制的方式，将本发明的详细说明分成如下列出的小节。
5.1.用于微波温热疗法的纳米颗粒
在此提供了一种用于治疗所感兴趣的细胞或组织的纳米颗粒。在一个实施方案中，该纳米颗粒被设计或调节为与微波相互作用，以使该纳米颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多。该纳米颗粒被设计(调节)为对一种特异性的微波频率作出反应。因此，在一种特定微波频率的特定功率(例如低功率)下加热的细胞或组织存在下(该功率在细胞/组织环境中产生低水平热量)，该纳米颗粒将对微波场作出反应而变得比周围的细胞或组织更热(释放更多的热量)。因为不是所有的组织以同样的方式(被加热)对同样的微波频率作出反应，需要将不同的组织暴露于不同的微波频率下从而得到希望的微波效应。可以将特异性的纳米颗粒调节到这些微波频率以提供需要的温度曲线图。
这些纳米颗粒可以用一功能性的涂层进行功能化。该功能性的涂层可以是例如生物相容性涂层、无机涂层、或亲水性涂层。该功能性涂层可以包括一靶向配体，其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。在另外的实施方案中，该功能性涂层可以包括在所感兴趣的细胞或组织中促进纳米颗粒聚集的材料。这类材料的实例在本领域中是已知的(L.Josephson，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，No.17；Y.Jun，et al.，J.Am.Chem.Soc.2005，127，5732-5733；J.M.Perez，et al.，Nature Biotech.2002，20，816-820；A.Tsourkas，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2395-2399)。
使用纳米颗粒的一个优点是当颗粒均匀分布时热量传递快速地到达周围介质并且降低了大的温度梯度。“热旁观者效应”(一种体温升高诱导的纳米颗粒的在组织中的深入浸润)有助于局部注入的纳米颗粒的均匀分布(Jordan A，W.P.，Scholz R，Effects of magnetic fluidhyperthermia(MFH)on C3H mammary carcinoma in vivo.International Journal of Hyperthermia，1997.13：p.587-605)。另一个优点是可以将纳米颗粒用于现存的临床基础设施中。另一个优点是可以设计功能化的颗粒以使它们可以被选择性地吸收到特异性的细胞中，因此允许细胞特异的细胞内的治疗(给出该治疗的细胞水平控制)。
可以使用低于正常微波功率，由此在将副作用的风险最小化的同时仍然允许局部地并且精确地递送有效的热剂量到靶组织，因此克服了微波治疗的缺陷以及局限性。
在吸收电磁辐射中有用的金属纳米颗粒在本领域中是已知的。通过发射热量响应于微波的任何纳米材料或纳米颗粒均可以用于本发明的方法中。这包括但不限于碳纳米管、金属纳米颗粒、以及磁性纳米颗粒。在一种优选的实施方案中，使用磁性纳米颗粒，因为它们常常具有比金属和极性液体高的微波吸收特性。一个纳米管可以具有直径约1到约10nm以及长度约100到约几千nm。一个纳米颗粒可以具有直径从约0.1nm到约1000nm。在一个具体的实施方案中，该纳米颗粒具有1-500nm的直径。
例如，美国专利号6,955,639(名称为Methods of enhancing radiation effects with metalnanoparticles，Hainfeld et al.，October 18，2005)披露了直径为0.5到400nm的金属纳米颗粒以及使用它们在消融靶组织例如肿瘤中提高X射线的剂量和疗效的方法。
一种磁性纳米颗粒的特性(例如它的材料构成、大小、以及形状)可以影响它的加热性质以及它受到不同组织类型的隔离。许多这些特性可以使用本领域已知的方法来设计，以便针对在一种组织类型中发现的一组特殊条件来订制加热特质。例如，用于设计适应于特异性加热性质与组织类型的磁性颗粒的原理披露于美国专利号7,074,175(名称为“Thermotherapyvia targeted delivery ofnanoscale magnetic particles，”Handy et al.，July 11，2006)的第10-16栏等等。
作为颗粒，由于铁磁共振的作用磁性材料表现出从微波吸收而被加热(Griffiths，J.H.E.，Anomalous High-Frequency Resistance of Ferromagnetic Metals.Nature，1946.158(4019)：p.670-671；C.Surig，K.A.H.，Interaction effects in particulate recording media studied byferromagnetic resonance.Journal of Applied Physics，1996.80(6)：p.3427-3429)。在这些磁性纳米颗粒中的磁性偶极子可以被微波照射激发，以产生进动并且将这些磁性偶极子与微波场之间的耦合将辐射能转化成热量。当施加的微波频率是处于该颗粒的共振频率时，该能量转化是处于其最大值的。该共振频率与该颗粒材料的磁性性质有关，同样还与该颗粒的大小和形状有关。这种相关性提供了通过这些颗粒调节微波吸收的一种方法(Arnold Holzwarth，J.L.，T.Alan Hatton，Paul E.Laibinis，Enhanced Microwave Heating of Nonpolar Solvents by DispersedMagnetic Nanoparticles.Industrial&Engineering Chemistry Research，1998.37：p.2701-2706)。
当由颗粒的材料本体性质支配时，具有更高的饱和磁化的颗粒吸收更大量的微波能量(Arnold Holzwarth，J.L.，T.Alan Hatton，Paul E.Laibinis，Enhanced Microwave Heating ofNonpolar Solvents by Dispersed Magnetic Nanoparticles.Industrial&Engineering ChemistryResearch，1998.37：p.2701-2706)。当颗粒共振频率调节到施加的微波频率时微波能量吸收也增加了，并且该共振频率随颗粒大小的减小而降低(Griffiths，J.H.E.，AnomalousHigh-Frequency Resistance of Ferromagnetic Metals.Nature，1946.158(4019)：p.670-671；C.Surig，K.A.H.，Interaction effects in particulate recording media studied by ferromagnetic resonance.Journal of Applied Physics，1996.80(6)：p.3427-3429)。
5.2纳米颗粒的合成
单金属磁性纳米颗粒例如钴、铁、镍、以及这些金属的氧化物的合成在本领域中是已知的。已经合成了具有另外的杂金属的金属合金。这些杂金属在这些材料的磁性性质方面提供更大的控制(Park，H.Y.，J；Seo，S；Kim，K；Yoo，K H.，2008，Multifunctional Nanoparticles forPhotothermally Controlled Drug Delivery and Magnetic Resonance Imaging Enhancement，Small4(2)：192-196；Digital Object Identifier(DOI)：10.1002/smll.200700807)。使用本领域中已知的这些方法，本领域普通技术人员可以容易地进行合理的合成，以便建立一个在特定频率下可以强烈吸收微波辐射的纳米材料的库。
在一个具体的实施方案中，用于纳米颗粒介导的治疗方法(例如微波温热疗法)中的纳米颗粒可以是尖晶石MFe2O4的金属掺杂的磁性设计的氧化铁(MEIO)，其中M是Mn、Fe、Co、或Ni的+2价阳离子(Lee，J.H.，YM；Jun，JW；Jang，JT；Cheon，J，Artificially engineeredmagnetic nanoparticles for ultra-sensitive molecular imaging；Nature medicine.Nature Medicine，2007.13(1)：p.95-99)。使用Lee等人中说明的方法，可以合成磁性设计的氧化铁(MEIO)纳米颗粒，它具有相当高并且可调的纳米磁性。可以使用在一种有机介质中在高温下进行的Lee等人的人工合成实验方案以获得高质量的纳米颗粒，其中控制并且提高了大小、均匀性、单结晶性、化学计算法以及高磁性。Lee等人说明了多种方法，通过这些方法可以表征并且评估一系列尖晶石纳米颗粒，它们具有多种金属掺杂剂，这些掺杂剂具有不同的磁自旋大小。
可以按照本领域中已知的其他发表的实验方案合成颗粒。例如，将4-nm Fe3O4纳米颗粒与Fe(acac)3在苯基醚、1，2-十六烷二醇、油酸、以及油胺中在氮气下进行混合，然后加热到260℃并且回流30分钟。冷却到室温后，通过加入过量的乙醇随后离心将黑色磁铁矿晶体分离出来(Jun，Y.H.，YM；Choi，JS；Suh，JS；Cheon，J，Nanoscale Size Effect of MagneticNanocrystals and Their Utilization for Cancer Diagnosis via Magnetic Resonance Imaging.JACS，2005.127：p.5732-5733)。为了获得更大尺寸的纳米晶体，使用了种子介导的生长，其中将较小的4nm Fe3O4纳米颗粒与如前说明的另外的前体材料进行混合。通过控制纳米颗粒种子的量，可以形成不同尺寸的Fe3O4纳米颗粒。例如62mg的Fe3O4种子纳米颗粒生成12nm纳米颗粒，而将种子的质量改变为15mg生成16nm Fe3O4纳米颗粒(Sun，S.Z.，H，Size-ControlledSynthesis ofMagnetite Nanoparticles.JACS，2002.124：p.8204-8205)。按照上述的实验方案(除了以使用的铁前体(Fe(acac)3)的一半的当量加入Co、Mn或Ni的金属前体外)而获得二金属铁氧化物颗粒例如CoFe2O4。
5.3纳米颗粒的功能化
可以使用本领域中已知的方法将纳米颗粒功能化以便赋予它们某些性质，例如生物相容性、亲水性(使水性悬浮液成为可能)、特异性细胞亲和性以及可以增强原位效应的其他功能性。
例如，可以使用磁性纳米颗粒的涂覆或包封以便赋予它们生物相容性(或提高生物相容性)。用于涂覆磁性纳米颗粒的材料和方法在本领域中是已知的。例如，美国专利号7,074,175(名称为“Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles，”Handy et al.，July11，2006)在第11-12栏，披露了用于涂覆磁性纳米颗粒的适合的材料和方法。用于涂覆的适合的材料包括合成的和生物学的聚合物、共聚物和聚合物共混物、以及无机材料。聚合物材料可以包括以下聚合物的不同的组合，它们是：丙烯酸酯类、硅氧烷类、苯乙烯类、乙酸酯类、亚烷基二醇类、烯烃类、氧化烯类、派瑞林类、乳酸、以及乙醇酸。另外适合的涂层材料包括一种水凝胶聚合物、一种含有组氨酸的聚合物、以及一种水凝胶聚合物与一种含有组氨酸的聚合物的一种组合。
涂层材料可以包括生物学材料的多种组合，例如多糖、聚氨基酸、蛋白、脂类、甘油、以及脂肪酸。用作涂层材料的其他生物学材料可以是肝素、肝素硫酸盐、硫酸软骨素、甲壳质、壳聚糖、纤维素、葡聚糖、藻酸盐、淀粉、碳水化合物、以及葡糖胺多糖。蛋白类可以包括细胞外基质蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白、白蛋白、肽以及明胶。这些材料还可以与任何适合的合成聚合物材料组合使用。
无机涂层材料可以包括金属、金属合金、以及陶瓷的任何组合。陶瓷材料的实例可以包括羟基磷灰石、碳化硅、羧酸盐、磺酸盐、磷酸盐、铁酸盐、膦酸盐、以及元素周期表的第IV族元素的氧化物。这些材料可以形成复合的涂层，该涂层也含有任何生物学的或合成的聚合物。在从生物相容性的磁性材料形成该磁性颗粒处，该颗粒本身的表面作为生物相容性涂层起作用。
该涂层材料还可以用于协助将该纳米颗粒运送到细胞中，即被称作转染的过程。这类本领域已知的涂层材料，称为转染试剂，包括载体类、朊病毒类、聚氨基酸类、阳离子脂质体类、两亲化合物类、以及非脂质体脂类或它们的任意组合。适合的载体可以是质粒、病毒、噬菌体、病毒体、病毒外壳。该纳米颗粒涂层可以是转染试剂与有机以及无机材料的任意组合的复合材料，这样可以配制特别的组合用于特别类型的病态细胞以及组织或器官中的特定的位置。
可以使用本领域中已知的方法从疏水性纳米颗粒制备用于本发明的方法中的亲水性、生物相容性、功能化的纳米颗粒。例如，通过使用本领域中已知的方法在纳米颗粒表面上加入离子性或极性基团可以将疏水性纳米颗粒变成在水性溶液中可悬浮。依赖于该“如合成的”(‘as-synthesized’)颗粒的起始表面性质，这可以实现，例如通过本领域已知的化学吸附(例如硫醇-金属相互作用)通过将分子连接到该纳米颗粒表面，连接到该颗粒表面上的反应基团，可以通过共价键，通过配位键、离子键、π键或疏水性相互作用将这些基团引入合成过程。通常地，一种分子可以是“多功能性的”，其中该分子的一部分展示出对该颗粒或颗粒表面基团的亲和性，而该分子的另一部分具有可以使该偶联物亲水的特性。该分子的同一个部分或另一个部分还可以使该偶联物生物相容，一个典型的实例是用一种聚乙二醇(PEG)链封端的一种分子。该分子的这个相同的部分或另一个部分还可以在该偶联物表面上引入另外的功能性用于将另外的材料偶联到该纳米颗粒上。
纳米颗粒功能化策略对于普通技术人员是熟知的。对于常规的纳米颗粒功能化策略的回顾，参见例如Monodisperse magnetic nanoparticles for biomedical applications，Xu et al.，PolymerInternational 56(7)，821-826(DOI：10.1002/pi.2251)。
在一个具体的实施方案中，可以使用磷脂包封如合成的疏水性纳米颗粒并且使它们可悬浮在水性溶液中。根据磷脂的性质，这种策略还可以使这些颗粒易于进一步功能化(参见例如Benoit Dubertret，P.S.，David J.Norris，Vincent Noireaux，Ali H.Brivanlou，and AlbertLibchaber，In Vivo Imaging of Quantum Dots Encapsulated in Phospholipid Micelles.Science 2002.298(5599)：p.1759-1762)。
5.4用靶向配体使纳米颗粒功能化
为了确保该纳米颗粒选择性地连到靶细胞或组织上，在某些实施方案中，可以将一种或多种靶向配体偶联到该纳米颗粒上或与该纳米颗粒结合。这样的靶向配体在本领域中是熟知的。例如美国专利号7,074,175(名称为“Thermotherapy via targeted delivery of nanoscalemagnetic particles，”Handy et al.，July 11，2006)在第12-15栏披露了在将标志物靶向靶细胞或组织中有用的靶向配体。
一种或多种靶向配体与纳米颗粒的结合允许将细胞特异性或组织特异性的标志物靶向该靶细胞或组织上。术语“配体”涉及多种化合物，它们可以靶向多种分子包括例如蛋白类、肽类、抗体类、抗体片段类、糖类、碳水化合物类、聚糖类、细胞因子类、趋化因子类、核苷酸类、凝集素类、脂类、受体类、类固醇类、神经递质类、簇命名/分化(CD)标志物类、以及印迹聚合物类，以及类似物。优选的蛋白配体包括例如细胞表面蛋白类、膜蛋白类、蛋白聚糖类、糖蛋白类、肽类，以及类似物。优选的核苷酸配体包括例如完整的核苷酸类、互补的核苷酸类、以及核苷酸片段类。优选的脂类配体包括例如磷脂类、糖脂类，以及类似物。该配体可以共价地或非共价地键合到该磁性颗粒或涂层上或物理性地与该磁性颗粒或涂层相互作用。这种配体可以共价地、非共价地或通过物理的相互作用直接结合到该磁性颗粒的未涂覆部分。这种配体可以共价地、非共价地或通过物理的相互作用直接结合到该磁性颗粒的未涂覆部分以及由该涂层部分覆盖的部分。这种配体可以共价地、非共价地或通过物理的相互作用直接结合到生物探针的涂覆部分。可以将配体插入该生物探针的涂覆部分中。
可以将抗体连接到纳米颗粒用于引入特异性的细胞以及组织靶向。可以使用本领域任何已知的含有抗原特异性结合位点的抗体或抗体衍生物，例如全长抗体和抗体片段。可以使用具有自然存在的亲和性或具有合成衍生的亲和性的抗体或抗体衍生物。可以偶联到纳米颗粒上的抗体(或其片段或衍生物)包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、重组抗体、双特异性抗体、以及免疫球蛋白分子的免疫活性片段(例如scFv、F(ab)、dsFV以及F(ab′)2片段，这些片段可以通过用一种酶例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶处理该抗体而生成)。用于生成以及表达抗体的免疫活性片段的方法在本领域中是熟知的(参见，例如，美国专利号5,648,237)。其他的片段包括重组单链抗体片段类、肽类、等。
双特异性抗体是非天然的抗体它们结合两个不同的表位，这些表位典型地从两种不同的抗原上选择。表征并且设计双特异性抗体在本领域中是熟知的。一种双特异性抗体典型地包括两种不同的片段抗原结合区(Fabs)。通过仅在该Fc区切割二硫键将一种抗体切成两半可以形成一种双特异性抗体。然后将具有不同的Fab区的两个抗体半体结合以形成具有典型的″Y″抗体结构的一种双特异性抗体。可以将一种或多种基于抗体的配体偶联到该纳米颗粒上。可以使用几乎任何来源的抗体作为配体，只要它们结合所感兴趣的细胞或组织上的靶标志物，尽管人的、嵌合体的，以及人源化的抗体可能有助于避免人类患者的免疫原性应答。
偶联到抗体或其他靶向分子或配体的纳米颗粒在本领域中是熟知的并且可以使用常规方法合成。例如，偶联到抗体并且用于靶向到一种所希望的组织的纳米颗粒在美国专利号6,165,440中有说明(名称为“Radiation and nanoparticles for enhancement ofdrug delivery in solidtumors，”Esenaliev，December 26，2000)。美国专利号6,165,440披露了偶联到抗体的纳米颗粒以及它们在用由光脉冲辐射(在0.2μm到2μm光谱范围)诱导的温热疗法以及在由超声辐射(在频率范围为20到500kHz)诱导的空化作用在靶向和治疗实体瘤中的用途。
美国专利号7,074,175(名称为“Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magneticparticles，”Handy et al.，July 11，2006)在第12-15栏以及图7披露了可以作为配体连到纳米颗粒用于靶向特异性细胞或组织的抗体的特征。例如，该抗体配体可以具有一个可结晶片段(Fc)区以及多个抗原结合片段(Fab)区。该Fab区可以是该抗体的抗原结合区，该抗体包括一个轻链可变区以及沿着一个重链可变区的一个恒定的轻链区以及一个重链恒定区。通过该抗体分子的Fc区可以很大程度地确定抗体的生物学活性。该Fc区可以包括互补活化恒定重链以及巨噬细胞结合的恒定重链。可以通过几个二硫键连接该Fc区以及多个Fab区。为了避免免疫原性应答，不包括Fc区的配体可以是优选的。这些配体的实例可以包括抗体片段例如片段抗原结合片段类(Fabs)、二硫键稳定的可变区片段类(dsFVs)、单链可变区片段类(scFVs)、重组的单链抗体片段类、以及肽类。
抗原结合片段(Fab)可以包括一抗体的单一Fab区。单一Fab区可以包括一轻链可变区和一轻链恒定区，其通过二硫键与一重链可变区和一重链恒定区连接。
二硫键稳定的可变区片段(dsFV)可以包括一抗体的一重链可变区和一轻链可变区，其通过二硫键连接。一前导序列可以连接到该轻链可变区以及重链可变区，该前导序列可以是肽。
单链可变区片段(scFV)可以包括抗体的重链可变区和轻链可变区，其通过连接物肽连接。一个前导序列可以连接到该重链可变区。
可以连到该纳米颗粒的其他靶向试剂包括但不限于设计用于靶向特异性组织或细胞的肽类以及寡核苷酸类，例如适体类或镜像适配体类(spiegelmers)。
具有被细胞或组织吸收或内化或隔离的亲和性的分子还可以用于偶联到纳米颗粒并且靶向该组织。这类分子例如可以具有用于细胞表面相关联的一个目标，用于与细胞摄入机理相关联的一个目标，或用于一个细胞内目标的亲和性。例如，碘可以用于靶向甲状腺组织。叶酸可以用于靶向过量表达叶酸盐受体的癌细胞。其他的适合使用的小分子对于普通技术人员是清楚的。
抗体可以偶联到这些纳米颗粒以便将这些纳米颗粒靶向到一个特异性组织。例如，前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种良好特征化的由前列腺上皮细胞以一种高度限制性的方式表达的类型2完整的膜糖蛋白(He Liu，P.M.，Sae Kim，Yan Xia，Ayyappan Rajasekaran，VincentNavarro，Beatrice Knudsen，Neil H.Bander，Monoclonal Antibodies to the Extracellular Domain ofProstate-specific Membrane Antigen Also React with Tumor Vascular Endothelium.CancerResearch，1997.57：p.3629-3634)。J591是一种抗-PSMA mAb它以1-nM亲和性结合到PSMA的细胞外结构域上并且是11个临床试验的实验材料(参见，例如He Liu，P.M.，Sae Kim，YanXia，Ayyappan Rajasekaran，Vincent Navarro，Beatrice Knudsen，Neil H.Bander，MonoclonalAntibodies to the Extracellular Domain of Prostate-specific Membrane Antigen Also React withTumor Vascular Endothelium.Cancer Research，1997.57：p.3629-3634；Peter M.Smith-Jones，S.V.，Stanley J.Goldsmith，Vincent Navarro，Catherine J.Hunter，Diego Bastidas，Neil H.Bander，In vitro characterization of radiolabeled monoclonal antibodies specific for the extracellular domainof prostate-specific membrane antigen.Cancer Research，2000.60：p.5237-5243)。一个抗-PSMAmAb，例如J591，可以偶联到该纳米颗粒上以便靶向良性增生的组织。
用于将配体偶联到纳米颗粒上的方法在本领域中是已知的(参见，例如BioconjugateTechniques，2nd Edition，Greg T.Hermanson，Academic Press，Inc.，2008(1202pp)；美国专利号7,074,175名称为“Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles，”Handy etal.，July 11，2006，在第12-13栏)。
例如，一个配体可以使用一种连接物分子共价连接到该纳米颗粒。连接物分子在本领域中是熟知的。一种连接物分子是一种试剂，该试剂靶向该配体上以及该纳米颗粒上特定的官能团或靶向该纳米颗粒上的涂层，并且因此在这些中的任意两个之间形成一个共价连接。用于连接反应的官能团的实例包括胺类、巯基类、碳水化合物类、羧基类、羟基类等。连接试剂可以是一种同双功能的或杂合的双功能的交联试剂，例如碳二亚胺、硫代NHS酯连接物等。该连接试剂还可以是一种醛交联试剂例如戊二醛。可以选择该连接试剂以便在优选的方向上将该配体连接到该纳米颗粒上或该涂层上，确切地说使配体的活化区对于靶向是可得到的。物理的相互作用不要求该连接分子与配体通过非共价的方式例如吸收、吸附、或插入直接地连接到纳米颗粒上或连接到涂层上。
5.5体内施用纳米颗粒
根据本发明的方法，将微波活性纳米颗粒引入所感兴趣的靶细胞、组织或器官中。可以使用本领域已知的方法以及可商购的注射剂或给药系统将纳米颗粒引入或载入或环绕体内的靶细胞、组织或器官。
可以将这些纳米颗粒通过静脉内、动脉内、或局部地给药以实现在该靶组织内和周围的确切的载入。
可以将悬浮在适合体内给药的溶液中的纳米颗粒全身性地或局部地注射或可以使用本领域已知的方法植入或“接种在”一靶组织中的特异性的位点上。全身性注射可能要求这些颗粒展示功能性，该功能性允许特异性靶向前列腺组织细胞以便使这些颗粒在有待治疗的位点上集中。可以通过计算机断层摄影术的指导进行局部注射以及种入(参见，例如ManfredJohannsen，U.G.，Burghard Thiesen，Kasra Taymoorian，Chie Hee Cho，Norbert Waldofner，ReginaScholz，andreas Jordan，Stefan A.Loening，Peter Wust，Thermotherapy of Prostate Cancer UsingMagnetic Nanoparticles：Feasibility，Imaging，and Three-Dimensional Temperature Distribution.European Urology，2007.52：p.1653-1662)并且还可以结合靶向功能性以此防止这些颗粒从该组织通过例如脉管系统去除或扩散。
5.6可微波的材料
产生介电的和/或磁性的或偏振损失的吸收微波的材料是本领域中已知的，并且可以使用本领域中已知的常规方法设计用于本发明的多种方法中。负责材料损失的机理可能是不同的，取决于材料的大小范围(从纳米尺度对微观尺度以及宏观尺度)(B.Lua，X.L.D.，H.Huanga，X.F.Zhanga，X.G.Zhua，J.P.Leia，J.P.Suna，Microwave absorption properties of the core/shell-typeiron and nickel nanoparticles.Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2008.320：p.1106-1111)。
Fe3+与Fe2+之间的电子传递产生离子跃迁和驰豫的Fe3O4在氧化铁纳米颗粒中提供了一种特定的介电性损失(B.Lua，X.L.D.，H.Huanga，X.F.Zhanga，X.G.Zhua，J.P.Leia，J.P.Suna，Microwave absorption properties of the core/shell-type iron and nickel nanoparticles.Journal ofMagnetism and Magnetic Materials，2008.320：p.1106-1111)。
介电加热取决于本领域中熟知的许多因素，包括微波照射的频率以及在该频率下该电介质的吸收性质。所有的电介质材料具有特征性的吸收谱(频率对加热能力)。例如，在一种常规的厨房微波炉中，微波频率(2.45GHz)适合于加热水，但不适合于加热其他材料(例如装有该水的杯子)。通过改变微波发射的频率可能加热的是该杯子而不是水(取决于水和该杯子的相对电介质吸收特性)。因此，使用电介质加热可能加热水中的材料而不加热水。一旦将该材料加热，热将传递到邻近的水中(除非将加热的材料用一层绝热层进行包被)。”Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry 2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA。
本发明的方法中使用的一种或多种微波发射可以是在300MHz到300,000MHz(约3m到3cm)的范围内。还可以在更长(无线电)的波长(高达100m)下发生介电加热，它可以作为替代方案使用。总之，介电加热频率跨越约3cm到100m的波长，并且在本发明的某些实施方案中，介电加热频率在这个范围内。使用的确切的频率可能取决于有待加热的电介质材料。该电介质可能比在选定的频率下的溶剂的耗能更高。Martin，M.，Methods andCompositions for Directed Microwave Chemistry 2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA。
在一个实施方案中，使用的频率可以是0.915GHz、2.45GHz、5.85GHz、以及22.125GHz。在另一个实施方案中，使用的频率可以是美国政府批准的用于工业、科研、以及医学应用的频率。还可以使用其他的频率，只要足以屏蔽掉在该微波室内的发射(以防止通讯用途的微波的干扰)(Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA)。
在一个实施方案中，使用0.915GHz用于水性应用，因为在这个频率下水对介电加热是最不敏感的(参见Martin，M.，Methods and Compositions for DirectedMicrowave Chemistry 2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA)。
蒸馏水的相对损失因子-对微波加热的敏感性
Figure BPA00001272787200181
描述一种电介质材料将电磁能转化为其他形式的能(热)的能力的参数是耗散因子或损耗角正切(Tanδ)。对于每一种材料，Tanδ是与频率相关的。具有比选定的溶剂(在给定的频率下)高得多的Tanδ值的材料对于本发明是有吸引力的。可以选择频率以便优化比率Tanδdielectric/JTanδsolvent。因此，在一个优选的实施方案中，优化了该微波的频率以及该电介质(希望的高吸收)以及该溶剂(希望的低吸收)的吸收特性(Martin，M.，Methods andCompositions for Directed Microwave Chemistry 2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA)。
对于水性反应，优选使用具有比溶剂更高的损耗角正切(Tanδ)的电介质材料(如果催化作用是希望的)。以下是出示例性材料的一个清单，这些材料具有比水(作为一种溶剂)更高的Tanδ值。这些材料，连同具有比溶剂更高的损耗角正切的本领域中已知的其他材料可以用于本发明中(Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry 2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA)。
频率       Tanδ(水)   Tanδ(电介质)
                                         
3GHz      1570        乙二醇10,000
(参见Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry 2008，MirariBiosciences，Inc.：USA)。
微波加热对固体温度的影响-1分钟加热
Figure BPA00001272787200191
(参见Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry 2008，MirariBiosciences，Inc.：USA)。
材料         Tanδ915MHz      Tanδ2,450MHz
                                              
钛酸钡       0.20             0.30
粘土(20％水) 0.47             0.27
氧化锰       0.09             0.17
水           0.043            0.12
(参见Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry 2008，MirariBiosciences，Inc.：USA)。
本领域中熟知的具有高介电常数的一种材料是钛酸钡(BaTiO3)。该介电常数是200-16,000(对比水是80)。钛酸钡或已知具有高介电常数的其他材料可以形成薄膜(Ewart等人，美国专利号5,922,537)并且用于本发明的多种方法中。此外，除了钛酸钡，在低温下用于形成其他铁电材料的薄膜以及厚膜的多种方法是熟知的。通过许多方法可以形成已知的高介电常数的无机钛酸盐类、铌酸盐类以及铁电聚合物类，包括低温化学气相沉积、激光光消融沉积、溶胶-凝胶法、射频磁控溅射、丝网印刷和烧制、(在聚合物的情况下)旋涂、以及其他方法(Yang，P.et al.(1998)Science 282，2244)。天然粘土也可以用作一种可模压的电介质(见上表)。
在另一个实施方案中，可以使用一种1∶1w/w的氧化铝磁铁矿(AI2O3-Fe3O4)混合物作为一种强烈加热的电介质支撑物(Bram，G.，Loupy，A.，Majdoub，M.，and Petit，A.(1991)Chem.Ind.396)。粘土本身与水不同，作为一种微波吸附剂在915MHz下比在2450MHz下高的多(见上表)(Martin，M.，Methods and Compositions for Directed Microwave Chemistry2008，Mirari Biosciences，Inc.：USA)。
可以使用常规的方法(通过筛选电介质在微波照射期间它们比溶剂例如水的实质上快的加热能力)鉴别另外的电介质材料。可以使用I类电介质(典型地介电常数低于150)以及II类电介质(典型地介电常数在600-18,000的范围内)(Technical brochure，Novacap，Inc.，Valencia Calif)。其他适合的材料包括有机聚合物、铝-环氧复合材料、以及氧化硅。该微波频率也可以改变。这种简单的筛选过程将服从多种条件(频率以及材料)，这将直接对该电介质材料进行加热而实质上不加热水。为了披露那些具有吸引人的品质例如独特的电介质性质的材料的组合合成方法在本领域中是熟知的(参见，例如，Schultz等人，美国专利号5,985,356)。
基本上在RF照射下加热的并且可以用于本发明的方法中的其他的材料包括铁酸盐和铁电体。熟知的在微波照射下显著地加热的其他类型的材料是各种陶瓷、氧化物(例如AI2O3)、非氧化物(例如CrB以及Fe2B)、以及复合材料(例如SiC/SiO2)。通过开发它们的微波加热特性加工(烧结，等)了多种材料(NationalAcademy ofSciences USA，1994)。
可以通过微波加热复合材料并且可以用于本发明的方法中。例如，可以通过加入极性液体或导电颗粒加热通常对微波透明的材料。通过加入导电性的35SiC、Si、Mg、FeSi、以及Cr2O3颗粒，已经使耐高温氧化物例如矾土、莫来石、锆石、MgO、或Si3N4与微波有效地偶合。通过加入损耗材料例如Fe3O4、MnO2、NiO、以及铝酸钙已经有效地加热Al2O3、SiO2、以及MgO氧化物。导电粉末，例如Nb、TaC、SiC、MoSi2、Cu、以及Fe，以及绝缘体ZrO2、Y2O3以及Al2O3的混合物可以与微波很好地偶联。是良好的偶联剂的溶液中的各种材料(硝酸氧化锆、硝酸铝以及硝酸钇)也已经被加入以提高粉末化的绝缘氧化物的微波吸收。
以各种形状加入导电材料，包括粉末、薄片、球状、针状、屑状、或纤维，可以用于促成低损耗材料的加热。当用作夹杂物时，例如可以使用具有尺寸范围从0.1-100μm的碳黑或金属片来增加加热性能。可以使用常规的方法优化这类材料的性质以及浓度。
基于导电的聚合物的微波吸收材料在本领域中是已知的并且也可以用于本发明的方法中(参见，例如，Laurent Olmedo，P.H.，Franck Jousse，MicrowaveAbsorbing Materials Based onConducting Polymers.Advanced Materials，1993.5(5))。
5.7用于纳米颗粒介导的温热疗法的微波辐射
可以使用本领域已知的用于非纳米颗粒介导的(“正常的”)温热疗法的方法施用用于纳米颗粒介导的温热疗法的微波照射。在一些实施方案中，可以使用低于正常的微波功率(与用于正常温热疗法相对)。在一个具体的实施方案中，在300MHz(3×108Hz)到300GHz(3×1011Hz)施用微波照射。可以使用本领域中已知的常规方法选择哪个微波频率适合于某种特定的细胞/组织，需要考虑的是例如组织与纳米颗粒两者的介电性质，在不同的体内以及体外组织模型中组织与纳米颗粒之间已知的或可观察到的相互作用，并了解每种应用所涉及的不同的物理学原理。
用于将温热疗法施用于不同靶组织以及器官的装置在本领域中是已知的并且是可商购的，例如TUMT装置。典型地，这样的装置在一个单独的装置中结合多种本领域已知的部件，例如微波辐射源，用于监控该微波辐射的电子系统、以及用于将该辐射递送到组织的系统。这样的部件也是可以分别商购的。
几个公司已经开发了FDA批准的商业化的经尿道微波热疗(TUMT)系统，这些系统在1296MHz或在915MHz下操作，并且组合有微波辐射源、用于监控该微波辐射的一种电子系统、以及用于将该辐射递送到该组织的系统。因此，用高饱和的磁化值并且将共振频率调节到1296MHz或915MHz的特异性地设计的纳米颗粒可以与这些系统一起使用，如下表中所示。
 生产厂家   型号  频率(MHz)
 Boston Scientific   Prolieve   915±5
 Thermatrx   TMX-2000   915±1
 Urologix   Prostatron version 2.0   1296
 Urologix   Prostaron version 2.5   1296
 Urologix   Targis   915±13
 Urologix   CTC*   915±13
 Dornier   UroWave   915
 Prostalund   CoreTherm   915
此外，可以根据本发明的方法使用除了微波以外的辐射能量源，包括跨越整个电磁谱的辐射。在某些实施方案中，可以使用多种辐射能量类型。可以使用纳米颗粒的混合物，将混合物调节到多种不同的辐射能量类型。可替代地，可以使用一种纳米颗粒，将该纳米颗粒调节到多种辐射能量类型。
5.8治疗方法
提供了一种用于处理对其有需要的对象体内所感兴趣的细胞或组织的方法。该方法可以包括以下步骤：
将微波活性的纳米颗粒引入该细胞或组织中；并且
施加一微波场，
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波场的微波能量作出反应，并且
加热该组织，由此在该组织中诱导体温升高或温热疗法。
在另一种实施方案中，提供了一种用于治疗对其有需要的对象体内癌性组织的方法。该方法可以包括以下步骤：
将微波活性的纳米颗粒引入该癌性组织中；并且
施加一微波场，
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波场的微波能量作出反应，并且
加热该癌性组织，由此在该癌性组织中诱导体温升高。
在一个实施方案中，该对象是动物。在另一个实施方案中，该动物是人。
在另一个实施方案中，该组织选自下组，其组成为：前列腺组织、肿瘤组织(例如良性的或癌性的)、实体癌组织、非实体癌组织(例如白血病细胞、骨髓癌细胞、或成淋巴癌组织)、膀胱组织、子宫组织、子宫肌瘤组织。
在具体的实施方案中，提供了使用纳米颗粒增强的微波温热疗法用于治疗前列腺障碍例如BPH或前列腺癌的方法。对于纳米颗粒增强的微波温热疗法用于治疗前列腺障碍的方法可以用作最小侵袭性的门诊治疗(即在医生的诊所中完成)。可以使用本领域中已知的方法将纳米颗粒作为溶液扩散或者作为种子聚集体放置直接注射入前列腺。纳米颗粒介导的微波治疗还可以由靶向例如BPH或癌细胞的单克隆抗体引导，或者直接注射入所感兴趣的细胞或组织(例如前列腺)或者使用本领域已知的方法静脉内施用。
在一个实施方案中，总体上(非局部地)将微波能量递送到受试者的身体上(或身体的一部分)，其中在靶向区域中的纳米颗粒被微波选择性地活化。在另一个实施方案中，将微波能量局部地递送到一个选定的区域或受试者身体的一部分。例如，在非实体瘤的情况下，例如骨髓癌，可以将微波照射集中在循环系统的一部分(例如一个选定的血液流过的血管)上。
可以通过经尿道、经直肠或经皮途径局部地递送前列腺中用于纳米颗粒活化的微波能量，或可以通过外科手术直接使用(例如，在开放式手术或本领域中已知的其他适合的外科手术)。
不影响局部组织并且通过纳米颗粒活化(用于靶组织破坏)隔离的低能量微波能量可以导致靶组织破坏(具有最小的副作用)。可以以最小的侵袭的方式实现靶组织(例如，BPH细胞、癌细胞、肿瘤细胞)的有效的破坏，该方式要求最低限度的止痛或麻醉，范围从静脉内或口服镇静到局部麻醉浸润到区域和全身麻醉。
用于纳米颗粒增强的微波温热疗法的方法同样可适用于其他组织病理学例如实体瘤或非实体瘤或癌。通过用功能化的纳米颗粒靶向所感兴趣的细胞或组织(例如癌或肿瘤细胞)，这种方法可以容易地被普通技能的从业者进行适配而用于治疗其他组织病状，包括肿瘤以及癌症。
在一个具体的实施方案中，纳米颗粒增强的微波温热疗法可以用于治疗移行细胞癌(TCC)，该癌症在膀胱中影响内皮细胞。在这个实施方案中，通过用纳米颗粒悬浮液充入膀胱通过经皮施用靶向TCC细胞的纳米颗粒于受累的区域。一旦这些颗粒与这些TCC细胞结合，洗涤该受累的区域以便去除非特异性结合的颗粒，然后可以使用TUMT装置将微波辐射递送到该区域，因而加热与TCC细胞结合的这些颗粒并且用体温升高或温热疗法治疗癌。
可以治疗的其他病理学包括但不限于子宫肌瘤以及其他肿瘤和癌包括例如子宫、乳房、结肠、淋巴的、成淋巴的、骨髓以及许多其他类型，只要可以将微波能量场递送到该区域并且可以应用纳米颗粒增强。体内施用的另外的方式包括但不限于皮下以及口服施用。还可以通过除了经尿道的方法以外的方式，使用本领域中熟知的方法包括但不限于经直肠的以及经皮的应用，也可以实现微波施用。
还提供了一种用于对其有需要的对象体内所感兴趣的细胞或组织中聚集纳米颗粒的方法。该方法可以包括将纳米颗粒引入该细胞或组织中的步骤，其中该纳米颗粒用一种功能性的涂层功能化。该方法可以进一步包括施加一辐射能量源的步骤。可以设计这些纳米颗粒或调节它们以便与来自辐射能量源的能量相互作用。在一个具体的实施方案中，调节该纳米颗粒以便与微波相互作用这样使该颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多。
5.9治疗系统
提供了一种用于控制对其有需要的对象体内在感兴趣的细胞或组织中微波辐射的场的作用的系统。该系统可以包括：
微波辐射源；
用于监控该微波辐射的电子系统；
用于将该微波辐射递送到该细胞或组织的系统；
吸收该微波辐射的微波活性纳米颗粒；
用于施用这些纳米颗粒的注射或给药系统；
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波辐射的场的微波能量作出反应，并且
加热该细胞或组织，由此在该细胞或组织中诱导体温升高或温热疗法，并且由此控制微波辐射的场的作用。
微波辐射源、用于监控微波辐射的电子系统、用于将微波辐射递送到细胞或组织的系统、以及用于施用这些纳米颗粒的注射或给药系统在本领域中是已知的并且是可商购的。
细胞或组织的微波照射的不利的或不想要的效应在本领域中是已知的，并且可以包括但不限于无意的破坏邻近的组织或细胞导致不想要的并发症例如狭窄、瘘或其他不想要的局部损害的无意的结果。
在一个实施方案中，可以通过使用本发明的方法改变生物学目标的水合作用来控制不利的或不想要的效应。在另一个实施方案中，通过修改天线的设计改变辐射的微波场。在另一个实施方案中，通过向生物学目标使用直接冷却或使用压力例如在设计用于经尿道、经直肠或其他自然开口的进入途径，连同经皮，以及其他开放式手术进入的途径中控制所述效应。
以下实例是以说明的方式而不是限制的方式提供的。
6.实例：纳米颗粒介导的微波治疗方法
可以创造微波活性纳米颗粒用于前列腺内精确到细胞水平的聚焦微波温热治疗。使用直径范围从4到20nm的纳米颗粒一个优点是使热传递快速到达周围组织并且降低了温度梯度。此外，这种技术允许降低的微波功率低于目前治疗水平由此将副作用的风险最小化，同时仍然允许局部地递送有效的热剂量到靶向的组织。
6.1实例1：靶向前列腺的磁性纳米颗粒的设计、合成以及表征。
这个章节说明一种靶向前列腺抗原的微波活性磁性纳米颗粒的设计、合成以及表征。可以优化的主要参数是：
该纳米颗粒的大小以及构成以及微波诱导的热容量。
覆盖化学。
偶联抗体的功能化。
6.1.1纳米颗粒的合成
进行合理的合成以便建立一个纳米材料的库，这些纳米材料可以强烈地吸收微波辐射。对尖晶石MFe2O4的一系列的金属掺杂的磁性设计的氧化铁(MEIO)纳米颗粒进行研究，其中M是Mn、Fe、Co、或Ni的+2价阳离子(Lee，J.H.，YM；Jun，JW；Jang，JT；Cheon，J，Artificiallyengineered magnetic nanoparticles for ultra-sensitive molecular imaging；Nature medicine.NatureMedicine，2007.13(1)：p.95-99)。
按照出版的文献的实验方案合成颗粒。简言之，将4-nm Fe3O4纳米颗粒与Fe(acac)3在苯基醚、1，2-十六烷二醇、油酸、以及油胺中在氮气下进行混合，然后加热到260℃并且回流30分钟。冷却到室温后，通过加入过量的乙醇随后离心将黑色磁铁矿晶体分离出来(Jun，Y.H.，YM；Choi，JS；Suh，JS；Cheon，J，Nanoscale Size Effect of Magnetic Nanocrystals and TheirUtilization for Cancer Diagnosis via Magnetic Resonance Imaging.JACS，2005.127：p.5732-5733)。为了获得更大尺寸的纳米晶体，使用种子介导的生长，其中将较小的4-nm Fe3O4纳米颗粒与如前说明的另外的前体材料进行混合。通过控制纳米颗粒种子的量，可以形成具有不同尺寸的Fe3O4纳米颗粒。例如62mg的Fe3O4种子纳米颗粒生成12-nm纳米颗粒，而将种子的质量改变为15mg生成16-nm Fe3O4纳米颗粒(Sun，S.Z.，H，Size-Controlled Synthesisof Magnetite Nanoparticles.JACS，2002.124：p.8204-8205)。按照上述的实验方案(除了以使用的铁前体(Fe(acac)3)的一半的当量加入Co、Mn或Ni的金属前体外)而获得二金属铁氧化物颗粒例如CoFe2O4。
根据上述方法，已经通过在氮气下使用油酸作为表面活性剂热分解铁盐合成了直径约6nm的超顺磁Fe3O4纳米颗粒。将生成的Fe3O4颗粒用油酸进行覆盖并且它们展示出约6emu/g(图.1A-C)的饱和磁化。
6.1.2纳米颗粒功能化以便制作可溶于水的纳米颗粒
可以将纳米颗粒进行功能化以便提供一种功能化的胶囊，该胶囊保护该颗粒并且提高了它的效用并且使它可溶于水(图2A-B)。可以按照发表的方法(Benoit Dubertret，P.S.，DavidJ.Norris，Vincent Noireaux，Ali H.Brivanlou，and Albert Libchaber，In Vivo Imaging of QuantumDots Encapsulated in Phospholipid Micelles.Science 2002.298(5599)：p.1759-1762)将油酸覆盖的“如合成的”(‘as-synthesized’)纳米颗粒进行功能化。简言之，将粉末形式的“如合成的”纳米颗粒悬浮在含有羧基封端的PEG磷脂(1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[羧基(聚乙二醇)2000]，Avanti Polar Lipids，Inc.，Alabaster，AL)的氯仿中。允许将该氯仿在室温下蒸发并且然后将残余物在80℃下加热。然后将该残余物在水中重新构成，并且将悬浮液通过超速离心在500,000xg下旋转，其中含有颗粒的分子团将形成小粒，而空的分子团将继续悬浮。然后弃去上清液并且将该颗粒-分子团在水中再悬浮。
6.1.3在组织-等效物体模中微波诱导的热容量
Guy已经得到用于体模模型的配制品，这些模型专门设计用于微波辐射对人组织的作用的临床前研究(Guy，A.W.，Analyses of Electromagnetic Fields Induced in Biological Tissues byThermographic Studies on Equivalent Phantom Models，IEEE Transactions on Microwave Theoryand Techniques，Volume 19，Issue 2，Feb 1968：205-214)。基于Guy的方法，Chou等人发表了用于制备多种组织-等效物体模模型的配方，它们在特异性的频率下(包括915MHz)具有肌肉组织的相似的电介质性质(Chou CK，C.G.，Guy AW，Luk KH，Formulas for PreparingPhantom Muscle Tissue at Various Radiofrequencies.Bioelectromagnetics，1984.5：p.435-441)。这种体模由聚乙烯粉末、水、氯化钠以及TX-151，一种胶凝剂(Oil CenterResearch International，Lafayette，LA)组成。
按照Chou等人的发表的实验方案，可以产生一种体模，该体模在室温下(22℃)模拟在37℃下的真实的组织。如Chou等人的说明中制备该混合物，并且然后倒入一个圆柱形管型中，该管型由透明的塑料制成其直径为10cm且长度为30cm(图4)。将一个Urologix TargisTUMT导管天线定位在模具的中心并且然后留下该体模在室温下固化。在体模固化后，将聚乙二醇化的纳米颗粒的0.5cc水的悬浮液通过该体模模具中的一个小孔在离该Targis天线2cm处进行注射。
然后通过同样一个孔插入一个0.4mm直径的光纤温度探头(T1光纤探头，Neoptix，Québec，Canada)并且定位这样使该探头的顶端在纳米颗粒的体积内。通过在该体模模具中的另一个小孔插入另一个光纤探头并且定位在直接相对于第一个探头并且也离该天线2cm的一个位置上。然后将该多个温度探头连接到一个温度传感器上(Reflex Signal Conditioner，Neoptix，Québec，Canada)，这允许在微波应用期间进行实时温度测量，并且将该Targis导管连接到该Targis微波发生器以及控制系统上。
在实验过程中，按照临床实验方案之后30分钟的期间施加微波能量，并且记录和储存温度测量在一个连接到Reflex传感器的膝上计算机中。使用Neoptix提供的软件将来自这两个探头的温度测量对时间作图，并对在纳米颗粒注射位点处加热特性进行分析。
这些纳米颗粒将引起注射位点处加热增强，并且将因此能够使用与常规的临床过程相比更低的微波能量，同时仍然以纳米颗粒的体积递送足够的热剂量。因此，可以进行随后的实验，其中在正常的微波功率下减少处理时间并且对于正常的处理时间降低了微波功率。通过改变纳米颗粒浓度同时施用0.5cc的恒定体积也可以进行这样的实验。通过分析在改进的步骤中在该纳米颗粒体积中得到的温度测量，可以评估这种方法的能力的数据以及最佳的处理实验方案。
6.2实例2：纳米颗粒功能化以制作功能性纳米颗粒
可以通过共价连接J591抗体进一步修饰以上说明的从磷脂功能化得到的羧基封端的功能化的纳米颗粒。在这两种情况下，按照制造商的实验方案使用EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)、以及硫代-NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)(Pierce Biotechnology，Rockford，IL USA)将该纳米颗粒上的羧基基团转化成伯胺反应性NHS-酯类。
然后将J591以相对于纳米颗粒浓度10倍浓度加入到悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的NHS-酯-修饰的颗粒中。允许该混合物反应2小时，在此期间这些NHS-酯类将与蛋白上的伯胺进行反应形成稳定的酰胺键。然后通过尺寸排阻层析使用一台FPLC系统(Superdex 200尺寸排阻层析柱，在一台AKTA Explorer FPLC上，Amersham Biosciences，Piscataway，NJ USA)将过量的未结合的蛋白与纳米颗粒偶联物进行分离。
然后通过表面等离振子共振(SR 7000SPR折射仪，Reichert，Depew，NY USA)对该纳米颗粒偶联的抗体活性进行评估，其中证实了该偶联物对PSMA的结合亲和性并且与自由的J591进行了比较。在一个典型的实验方案中，按照生产厂家的实验方案将PSMA固定在一个SPR芯片上。然后允许将J591抗体流过该芯片表面，其中它结合到固定的PSMA上。通过SPR系统记录结合事件，该SPR系统测量由结合分子与来自该芯片的表面等离子体之间的相互作用在芯片表面上引起的折射指数的改变。然后在碱性条件下将该抗体敲掉并且重复该步骤用于改变抗体的浓度。然后可以将收集的结合数据用于确定该J591-PSMA相互作用的动力学特征。也可以用J591功能化的纳米颗粒进行这个步骤，并且以这种方式，可以将该纳米颗粒偶联物的结合亲和性与自由的J591的结合亲和性进行比较。
6.3实例3：体外细胞培养研究
可以在前列腺上皮细胞上进行体外研究，以便评估该纳米颗粒偶联物靶向能力连同纳米颗粒指导的聚合物形成。对于这些实验，将功能化的纳米颗粒用疏水性的荧光染料吖啶橙进行染色，它载入磷脂的疏水区域中，该磷脂将该纳米颗粒包封并且允许通过荧光共聚焦显微镜观察到纳米颗粒聚集体。
按照生产厂家的实验方案，在它们各自的培养基中在75cm2‘T-烧瓶‘中培养表达PSMA的永生的良性前列腺增生内皮细胞(BPH-1，German Collection of Microorganisms and CellCultures，Braunschweig，Germany)以及不表达PSMA的前列腺内皮癌细胞(PC-3，AmericanType Culture Collection，Rockville，MD，USA)。然后在对数中期生长期间将这些细胞传代培养；将1mL培养基中的5000细胞转移到35mm的细胞培养皿(Corning)上。允许细胞在37℃和5％CO2下生长12小时。12小时后，将悬浮在细胞培养基中的多种浓度的荧光标记的纳米颗粒偶联物加到每个细胞系，然后将这些细胞进一步在37℃和5％CO2下孵育不同的时间间隔。
之后，用新鲜的培养基冲洗这些细胞以去除没有特异性地与细胞结合的任何颗粒。洗涤后，将1mL培养基加入每个培养皿中并且用一种红色荧光膜染料(FM464，Invitrogen)将这些细胞染色10分钟。然后将这些细胞再次洗涤并且留下1mL新鲜培养基用于在共聚焦显微镜下使用一种浸没透镜(Leica TCS SP2)成像。
已经制备了吖啶橙标记的磷脂包封的Fe3O4纳米颗粒，它们与靶向A33细胞表面糖蛋白的一种抗体的多个可变区的单链片段(scFv)偶联，该A33细胞表面糖蛋白被人结肠内皮细胞癌表达。
图5A显示一幅斑点印迹，证明在这些纳米颗粒上存在抗体。
图5B显示靶向表达A33抗体的SW1222结肠癌细胞(上图)并且不靶向不表达A33抗原的HT29细胞(下图)的细胞培养实验。
通过共聚焦显微镜(图5B)观察到抗原结合的纳米颗粒(scFv(+))对表达A33的SW1222细胞系具有特异性亲和性。对于偶联到一种无A33亲和性的修饰版本的scFv(scFv(-))的纳米颗粒，这种亲和性显著地降低了。以这种方式，可以分析含有J591偶联的纳米颗粒的样品，用于检测对BPH-1细胞的特异性靶向能力。
6.4实例4：纳米颗粒的合成
6.4.1纳米颗粒的生长
这个实例证明了磁性纳米颗粒(MNPs)的成功合成和功能化。
按照Jun等人(2005，Nanoscale Size Effect of Magnetic Nanocrystals and Their Utilizationfor Cancer Diagnosis via Magnetic Resonance Imaging.JACS，2005.127：p.5732-5733)的方法合成纳米颗粒。简言之，将4-nm Fe3O4纳米颗粒与Fe(acac)3在苯基醚、1，2-十六烷二醇、油酸、以及油胺中在氮气下进行混合，然后加热到260℃并且回流30分钟。冷却到室温后，通过加入过量的乙醇随后离心分离出黑色的磁铁矿晶体。这产生具有一层油酸涂层的单分散的MNPs(图1A-C)。
6.4.2纳米颗粒涂层
在这项工作中使用的平台功能化策略遵照了Benoit Dubertret等人的方法(BenoitDubertret，P.S.，David J.Norris，Vincent Noireaux，Ali H.Brivanlou，and Albert Libchaber，In VivoImaging of Quantum Dots Encapsulated in Phospholipid Micelles.Science 2002.298(5599)：p.1759-1762)并且使用1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[羧基(聚乙二醇)2000](PL-PEG-COOH)(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL USA)。这些分子包括连接到在其末端具有一个羧酸的45个单元的聚乙二醇(PEG)的多种磷脂，它们可以用于进一步的化学改性。
6.4.3纳米颗粒功能化
按照制造商的实验方案通过使用EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)、以及硫代-NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)(Pierce Biotechnology，Rockford，IL USA)将这些羧基基团转化成伯胺反应性NHS-酯类将多种蛋白连接到MNP-PL-PEG-COOH上(图2A-B)。
使用Superdex 200树脂以及一台AKTA Explorer FPLC(GE Healthcare)通过尺寸排阻层析从MNP偶联物溶液中去除过量的试剂(包括EDC/硫代-NHS)以及过量的和未结合的蛋白。
6.5实例5：纳米颗粒的抗体介导的细胞靶向
用一种抗体片段将纳米颗粒功能化以便评估它们的靶向能力。用衍生自单克隆抗体A33的人源化的单链可变域片段抗体(scFv)将纳米颗粒功能化，该单克隆抗体A33识别在结肠直肠癌中表达的A33细胞表面糖蛋白。
在95％的原发性以及转移性结肠直肠癌细胞中表达正常人胃肠上皮的细胞表面分化抗原(A33)，但是在大多数其他正常组织以及肿瘤类型中不表达。
功能化后，通过斑点印迹证实了A33scFv偶联的特征(图5A)。将MNP’s偶联到A33scFv上并控制修饰的A33scFv使之不靶向A33抗原并且用蛋白-L评估功能化。
用SW 1222(A33表达细胞)以及HT29(A33非表达细胞)证实细胞靶向(图5B)。
6.6实例6：在前列腺中纳米颗粒介导的微波温热疗法
这个实例证明在前列腺中纳米颗粒介导的微波温热疗法的成功应用。
6.6.1前言
在美国年龄在60岁到70岁之间超过一半的男子以及在年龄70岁到90岁之间多达90％的男子具有良性前列腺增生(BPH)(也称作前列腺肥大)的症状，它对尿道造成妨碍。
经尿道微波温热疗法(TUMT)是对于BPH症状的一种常规治疗，它包括一种基于导管的系统，该系统包含一种微波天线，该天线用于递送来自尿道的微波辐射并且进入前列腺组织中。该装置将微波辐射递送到前列腺以便达到前列腺内的温度足以导致组织坏死以及前列腺尿道的扩大。阻隔性的前列腺内组织的特异性靶向是关键性的，以便不破坏非靶向区域例如直肠、尿道括约肌、以及阴茎。这限制了TUMT装置的疗效。对MNP的使用进行了研究以用于在前列腺内精确到细胞水平的聚焦微波温热疗法中。这种技术可以允许降低的微波功率低于目前治疗水平由此将非靶向加热的风险最小化，同时仍然允许局部地递送有效的热剂量到靶向的组织。
6.6.2在公牛前列腺中的体外TUMT
使用用于体外公牛前列腺的一台Urologix TUMT装置进行TUMT实验。将3cc磷脂-PEG涂覆的颗粒以2mg/mL注射入该公牛前列腺的一侧。使用功率高达40W的微波持续时间约18分钟并且使用光纤温度探头(Reflex Signal Conditioner，Neoptix，Québec，Canada)监控前列腺内的温度。
探头1监控一个无MNP的区域，探头2监控一个具有MNP的区域。经过约8分钟的时间实现了约7.5℃的温差(图6)，这表明该方法在体内使用是可行的。
6.6.3在犬前列腺中的体内TUMT
上述研究(在以上第二节中讨论)披露了通过用在千赫频率范围的交变磁场使用纳米颗粒用于增强的体温升高以及温热疗法的用途。然而这些上述研究没有研究是否可以在体内实现从纳米颗粒提高加热，即是否微波照射在用纳米颗粒靶向的组织中比仅在组织中产生更多的热量。他们也没有研究是否通过微波实现的热差足以用于治疗性应用同时在非靶向组织中保持安全温度。体内得到的以下实验数据表明确实存在通过微波照射实现的一种治疗相关的热差同时在非靶向组织中保持安全温度。在临床上，这表明可以使用纳米颗粒选择性地靶向并且加热选定的组织和/或细胞达到更高的温度用于破坏它们，同时在该同一器官中留下邻近的细胞和/或组织仍可存活(即杀死前列腺癌细胞同时留下健康的细胞不受损害)。
在年龄5到6岁之间的5只犬(比格尔犬)上进行了体内实验。将狗镇静同时将UrologixTUMT导管插入尿道中，将微波天线放在前列腺的位置上。
在施用微波功率之前，将0.5或0.25cc磷脂-PEG涂覆的颗粒注入犬前列腺的右叶。然后插入4个光纤温度探头(Reflex Signal Conditioner，Neoptix，Québec，Canada)(图7A)。如下这些探头放置：(1)在前列腺上注射的位点，(2)在前列腺的侧面注射的一侧，(3)在前列腺上注射侧的反面，以及(4)在前列腺的侧面注射侧的反面。
然后以变化的强度和间隔施加微波功率。图7B-D汇总了对于狗1-3在微波施用期间的温度测量。标记为冷却剂、MDS以及直肠的温度是通过该Urologix机器记录的。冷却剂是冷却剂水的温度，该冷却剂水流过该导管的鞘。MDS是在该鞘中在微波天线的位置上该水的温度(即，在前列腺的位点上在尿道中)直肠是在直肠处的温度。
在图7B中，将0.5cc的纳米颗粒溶液施用于第一只犬并且对由于改变微波功率引起的这些颗粒的热响应进行评估。观察到在注射位点处的前列腺温度立即响应于功率的改变而注射侧的反面在温度方面仅有逐步的增加。在贯穿整个治疗的过程中，未治疗的前列腺组织的温度保持在40℃以下(远低于50℃的治疗水平)，而治疗的组织达到65℃以上。
在图7C中，将0.5cc纳米颗粒溶液施用于第二只犬并且在50W的恒定水平施加微波功率。在这个实验中，施用后该纳米颗粒注射液扩散到该前列腺的两侧。这反映在温度测量上，在探头1和3两者都可见温度升高。但是，在前列腺处达到50℃的治疗温度，而在前列腺的侧面，温度仍然低于40℃。
在图7D中，将0.5cc纳米颗粒溶液施用于第三只犬并且在达到75W的高强度下使用微波功率。而在前列腺处，注射侧的反面，达到了50℃的治疗温度，注射处达到超过77℃。此外，该前列腺的侧面，温度仍然低于45℃。
本发明不被在此说明的具体实施方案限于一定的范围。的确，除了在此说明的那些外，从上述的说明中的本发明的不同修改对于本领域中的普通技术人员将是清楚的。这样的修改是旨在落入所附的权利要求书的范围之内。
在此引用的所有参考文献均通过引用以其全文并且出于所有的目的结合在此，其程度如同每一单独的公开文件、专利、或专利申请出于所有的目的通过引用以其全文结合而被特别地并且个别地指出一样。
所引用的任何公开文件是因为其披露是在申请日之前并且不应该将其解释为是承认本发明无资格作为在先发明而超前此类公开文件。

Claims (22)

1.一种用于处理在对其有需要的对象体内所感兴趣的细胞或组织的方法，该方法包括以下步骤：
将微波活性的纳米颗粒引入该细胞或组织之中；并且
施加一微波场，
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波场的微波能量作出反应，并且
加热该组织，由此在该组织中诱导体温升高或温热疗法。
2.如权利要求1所述的方法，其中该细胞或组织是选自下组，其组成为：前列腺组织、肿瘤组织、实体癌组织、非实体癌组织、白血病细胞、骨髓癌细胞、成淋巴癌组织、膀胱组织、子宫组织、以及子宫肌瘤组织。
3.如权利要求1所述的方法，其中施加该微波场的步骤是选自下组，其组成为：经尿道施加、经直肠施加、经皮施加、以及通过外科手术直接施加。
4.如权利要求1所述的方法，其中这些纳米颗粒：被调节到与微波相互作用，以使这些纳米颗粒在微波的存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多；并且经一功能性涂层进行功能化。
5.如权利要求4所述的方法，其中该功能性涂层是生物相容性涂层，无机涂层，或亲水性涂层。
6.如权利要求4所述的方法，其中该功能性涂层包含一靶向配体，并且其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
7.如权利要求4所述的方法，其中该功能性涂层包含促进纳米颗粒在所感兴趣的细胞或组织中聚集的材料。
8.如权利要求1所述的方法，其中这些纳米颗粒具有1-500nm的直径。
9.一种用于在对其有需要的对象体内处理癌性组织的方法，该方法包括以下步骤：
将微波活性的纳米颗粒引入该癌性组织之中；并且
施加一微波场，
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波场的微波能量作出反应，并且
加热该癌性组织，由此在该癌性组织中诱导体温升高。
10.如权利要求9所述的方法，其中该细胞或组织是选自下组，其组成为：前列腺组织、肿瘤组织、实体癌组织、非实体癌组织、白血病细胞、骨髓癌细胞、成淋巴癌组织、膀胱组织、子宫组织、子宫肌瘤组织。
11.如权利要求9所述的方法，其中施加该微波场的步骤是选自下组，其组成为：经尿道施加、经直肠施加、经皮施加、以及通过外科手术直接施加。
12.如权利要求9所述的方法，其中这些纳米颗粒：被调节到与微波相互作用，以使这些纳米颗粒在微波的存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多；并且经一功能性涂层进行功能化。
13.如权利要求12所述的方法，其中该功能性涂层是生物相容性涂层，无机涂层或亲水性涂层。
14.如权利要求12所述的方法，其中该功能性涂层包含一靶向配体，其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
15.如权利要求12所述的方法，其中该功能性涂层包含促进纳米颗粒在所感兴趣的细胞或组织中聚集的材料。
16.如权利要求9所述的方法，其中这些纳米颗粒具有1-500nm的直径。
17.一种用于处理所感兴趣的细胞或组织的纳米颗粒，其中该纳米颗粒：被调节到与微波相互作用，以使该纳米颗粒在微波存在下比所感兴趣的细胞或组织耗能更多；并且经一功能性涂层进行功能化。
18.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中该该功能性涂层是生物相容性涂层，无机涂层或亲水性涂层。
19.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中该功能性涂层包含一靶向配体并且其中该靶向配体靶向所感兴趣的细胞或组织。
20.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中该功能性涂层包含促进在所感兴趣的细胞或组织中纳米颗粒聚集的材料。
21.如权利要求17所述的纳米颗粒，具有1-500nm的直径。
22.一种对其有需要的对象体内的所感兴趣的细胞或组织中控制微波辐射场的作用的系统，该系统包括：
微波辐射源；
用于监控该微波辐射的电子系统；
用于将该微波辐射递送到该细胞或组织的系统；
吸收该微波辐射的微波活性纳米颗粒；
用于给予这些纳米颗粒的注射或给药系统；
其中：
这些微波活性的纳米颗粒通过释放热量对该微波辐射场的微波能量作出反应，并且
加热该细胞或组织，由此在该细胞或组织中诱导体温升高或温热疗法，
并且由此使微波辐射场的作用得到控制。
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