JP5607810B1 - 癌に対する温熱治療増強のための方法及びインテレジェント材料医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】癌に対する温熱治療の為に高周波（ＨＦ）誘電加温方式を使い、癌細胞の温度だけを選択的に上昇させて、癌を死滅、消滅させようとするインテレジェント材料医薬とその治療法の提供。
【解決手段】癌細胞はブドウ糖を正常な細胞より１０倍以上とり込むことから、Ｂａ（０．６５）Ｓｒ（０．３５）ＴｉＯ３超微粒子を母粒子１０１とし、グルコースからなる子粒子１０２を表面融合させたメカノフュージョン医薬１０３を、癌細胞を標的にして体内の癌細胞部位１０４に結合させ、癌細胞部位を、高周波電磁界中で母粒子を表皮効果で発熱させることで温め、癌細胞をアポトーシス（細胞死）させる治療法。
【効果】高周波電磁界で癌細胞を一気に４２．５℃以上に温めてアポトーシスさせることができ、末期患者の患者やほとんどすべての癌の患者に有効な治療法であり、その工業的価値は極めて高い。
【選択図】図１

Description

本発明は、これまでの癌に対する治療法である癌切除法、放射線治療法、抗癌剤治療法、免疫療法とは異なる第５の治療法といわれている温熱治療増強の方法及びそのインテレジェント材料医薬に関する。

高周波癌温熱治療は、一対の電極で患部を挾み、電極間に周波数１ＭＨｚ〜１００ＭＨｚの高周波電力を供給することで、癌患部に高周波電磁界を生成し、誘電加熱により癌患部を加温する高周波癌温熱治療が知られている。すなわち、かかる高周波癌温熱治療は、癌組織と周囲の正常な細胞組織とを共に４２℃〜４３℃の温度範囲で加温することにより、癌組織が正常な細胞組織に比べて熱感受性が高く、熱に弱いという現象に着目し、癌組織のみを壊死させる治療法である。

特開２００７−３０２６１０号公報は、２−ニトロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法において、放射線抵抗性を有する、低酸素性の癌細胞の、放射線感受性を高め、放射線療法の効果を高める有用な薬剤であることが既に知られている。この様な２−ニトロイミダゾール誘導体の内でも、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）キシメチル−２−ニトロイミダゾールは、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤として現在臨床試験中である。又、かかる物質においては、この様な低酸素性細胞に対する放射線増感効果以外にも、核酸水酸化物消去作用、アポトーシス（細胞死）・シグナル保持作用などが存し、癌治療においては有用な薬剤であると言える。しかしながら、この化合物について、癌温熱治療の効果を高め、治療後の癌の再発を抑制する作用を有することは全く知られていなかった。

化学式（２−ニトロイミダゾール誘導体）

一方、癌放射線療法においては、放射線に抵抗性のある癌が存在することが古くから知
られ、その放射線抵抗性癌の治療には２−ニトロイミダゾール誘導体が、放射線増感剤として使用されてきた。これにより、癌放射線治療の効果は著しく高まったが、それでも尚、治療後の再発の可能性は完全に否定されたわけではなく、この点が課題として残っている。特に、肺癌、膵臓癌又は肝臓癌を原発とした線維肉腫、腺癌、偏平上皮癌などが、転移して病巣を形成した癌にはこの傾向が強い。一般的に偏平上皮癌などは放射線などにより容易に治療できる癌に分類されているが、治療の後に再発、転移をしやすく、その様な転移癌の悪性度は高いと言われている。癌放射線治療と近似した癌治療に温熱治療が存する。温熱治療は癌の周囲に、マイクロ波などを照射し、その付近の温度を体温以上に上昇せしめ、これにより癌治療を行うものであるが、温度のかけ方により、３９〜４２℃の緩和な加温条件で１時間程度の治療を行う緩和温熱治療と、４４〜４６℃の温度で、やけどしない程度に１０〜３０分の温熱治療を行う、火急的温熱治療とが存する。前者は患者への負担は少ないが、効果もその分後者に比べて低く、後者は前者に比べて高い効果を奏するものの、患者の負担は前者に比べて遙かに大きい。前者の程度の負担で効果を高める手段の開発も望まれている。又、この様な温熱治療においては、放射線照射との併用も知られており、その効果も確かめられている。
例えば、非特許文献１の組織過熱時間と細胞生存率との関係（図２）を参照にしながら、放射線照射と、温熱療法を組み合わせて用いても、治療抵抗性の癌においては、再発の問題は解決されたわけではない。癌細胞は、正常組織と比較して、成長が急激な癌組織には十分な微小血管が張り巡らされていないために、血流の供給が間に合わない。そのため癌細胞は酸素不足により酸性となる。一般的に細胞は酸性度上昇とともに耐熱性が低下するために、加温すると腫瘍部から死滅、あるいは傷害される。また、血管の拡張にも差がある。正常組織の血管は高温時に拡張するが、微小血管の少ない癌組織では拡張しない。即ち、癌組織では血流による冷却機能が弱いために、正常組織と比べて温度が上がりやすく下がりにくいという特徴がある。従って、ハイパーサーミアでは癌細胞と正常細胞を文字通り細胞レベルの選択性をもって治療可能であるとの、従来の治療方法にはない特徴がある。

癌組織の中では，癌細胞の増殖に対して血管の成長が遅いために血管網があまり発達していない．血流が少ないと熱の伝達量も小さくなる．このため癌組織は外部から熱エネルギーを加えたときに血流による冷却効果が小さいと言え，正常な組織よりも温度が上昇しやすい．加温法の観点からは，腫瘍局所あるいは腫瘍を含む部位のみを加熱する局所ハイパーサーミアと，全身を加温する全身ハイパーサーミアとに大別される．局所ハイパーサーミアは現在温熱療法として普及している方法であり，加熱には主にマイクロ波やラジオ波などの電磁波が用いられる。

特開２０１２−２２３３９号は、請求項１に記載の高周波癌温熱治療装置は、負荷側となる患部を挟んで対向配置され、液体が内在された第１、第２の冷却パッドが付設された第１、第２の電極の間に高周波電力を供給し、誘電加熱によって患部を加温治療する高周波癌温熱治療装置において、内部に空間を有する架台と、架台に内装され、第１、第２の周波数の高周波電力を選択的に生成する他励発振方式の高周波電力発生部、及び前記架台に内装され、高周波電力発生部と前記第１、第２の電極との間に介設され、負荷側のインピーダンスの変動に対する整合を取る整合部とを有する高周波部と、架台に内装され、第１、第２の冷却パッドの各内部に循環パイプを介して外部との間で循環液を循環させると共に、循環途中で循環液を冷却する冷却装置と、架台の上部に載置されるマットレスと、マットレスの一部でこのマットレスから上向けに露呈するように第１の電極を支持する第１の電極取付部と、架台の周側辺適所に設けられ、マットレスの上方位置で第２の電極を略下方に向けて支持する第２の電極取付部とを備えたものである。段落（００５１）には、図１０は、図９において、主に増幅部８３の周囲の回路図である。図１０において、発振部８２は、１３．５６ＭＨｚで発振する第１発振回路８２１と４０．６８ＭＨｚで発振する第２発振回路８２２とを備えている。第１、第２発振回路８２１，８２２は制御部からの選択信号に従って選択された回路側が動作する。増幅部８３は、プリアンプ８３１の他、順番に、選択された発振周波数に対する高調波成分をカットする中間フィルタ８３１１、発振電力を確保するべく所定数に分配、ここでは並列４ラインで増幅動作を行わせる分配器８３２１、並列された４個のパワーアンプ８３２２，…、順次２ラインずつ出力電力を合成するための合成器８３２３、及び選択された発振周波数に対する高調波成分をカットする終段フィルタ８３２４を備えている。パワーアンプ８３２２及び合成器８３２３を併設する回路構成とすることで、所要のパワー、例えば３ＫＷ程度を確保することが可能となる。と記載されている。しかしながら、非特許文献２には、「体内に侵入してきた電波は、組織の導電率で減衰を受けながら伝搬する。この導電率は上述周波数帯でほぼ周波数と共に増大するため、その結果、電波の周波数が高くなればなるほど生体内での減衰が速くなり、体内への侵入深度は浅くなる。生体組織への電波の侵入深度は平面波が組織中を伝搬するときに振幅が１/ｅになる深さで定義すると、１０ＭＨｚで約２０ｃｍ、１ＧＨｚで約２ｃｍと周波数によって大きく異なる。生体組織が導電率をもつことから、侵入してきた電波の電磁界成分により体内電流が誘導される。この電流は電波の生体作用の支配的因子となる。一般的には、周波数１００ｋＨｚ以下では、神経細胞や筋への電流による直接的な刺激作用、それ以上では電流が流れることで生ずるジュ−ル損に基づく熱作用が優勢に働くとされる。」と生体組織への電波の侵入深度は、１３．５６ＭＨｚで約２０ｃｍ、４０．６８ＭＨｚで約１８ｃｍであり、周波数差による生体への浸入深度差はたかが２ｃｍであり、顕著な差があるとは判断し難い。

特開平１１−２６７９５９号は、請求項１に鏡面研摩すべき加工物を、母粒子に子粒子を表面融合させたメカノフュージョン研磨剤により研磨することを特徴とする鏡面研磨方法である。この技術は、複合粒子を使ったインテレジェント材料医薬品に適用できる可能性がある。
非特許文献３の１４０頁の図４．１には、チタン酸バリウム系におけるＢａをＳｒまたはＰｂで置換したチタン酸バリウムのＰＴＣ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）特性は、抵抗が動作温度によって大きく変わる。この材料をインテレジェント材料の観点から見る。（図３）まず小さい抵抗を示す温度領域では、大きい電流が流れてヒーターとなる。ところが温まって抵抗が増え始める温度になると、電流が流れなくなり、無理やり流そうとしても抵抗の増加が著しく、もう温度は上がらなくなる。温度が下がると、電流が流れ易くなるので再び熱を発生し温度が上がる方向に働く。その結果、このチタン酸バリウム超微粒子は温度はいつも一定に保たれ、自己調節、安定型となる。

非特許文献４の２０９頁は、ブドウ糖（Ｄ―グリコースの１種）が記載されている。（図４）グルコースをピルビン酸などの有機酸に分解（異化）しグルコースに含まれる高い結合エネルギーを生物が使いやすい形に変換していくための代謝過程である。生体内に存在する生化学反応経路の名称を解糖系という。ほとんど全ての生物は解糖系を持っており、もっとも原始的な代謝系とされている。

特開２００７−３０２６１０号公報

特開２０１２−２２３３９号公報

特開平１１−２６７９５９号公報

"ハイパーサーミア・マニュアル" 、p.2、日本ハイパーサーミア学会監修、医療科学社出版、1999 年．

"生体への電波の影響 編集／主筆東京大学名誉教授石井威望"、テクノカレント No.399号 (2005年8月1日発行)

山香英三、"ハイテクノロジ・センサ"、共立出版（１９８６．６）

理化学辞典、岩波書店、第５版

本発明は、癌細胞の温度だけを選択的に上昇させて、癌を死滅させ、消滅してしまおうとする治療法及びそのインテレジェント材料医薬である。

本発明は、癌細胞の温度だけを選択的に上昇させて、癌を死滅させ、消滅してしまおうとする治療法及びその医薬である。癌細胞はブドウ糖を正常な細胞より１０倍以上のとり込む性質がある。調温材料である半導性チタン酸バリウム超微粒子を母粒子とし、グルコースを子粒子とする大きさが１００ｎｍ〜１０ｎｍの複合粒子からなるインテレジェント材料医薬である。このインテレジェント材料医薬は癌細胞を標的にしてメカノフュージョン・カプセルを体内の癌細胞部位に結合させることができる。癌細胞部位を高周波電磁界中で母粒子である半導性チタン酸バリウム超微粒子を表皮効果で発熱させ、癌細胞を一気に４２．５℃以上に温めて熱によるアポトーシス（細胞死）を起こし、癌の熱たんぱく耐性が出来ないようにできる革新的な治療法及びそのインテレジェント材料医薬である。

本発明を適用することで、癌細胞の温度だけを選択的に上昇させて、癌を死滅させ、消滅してしまおうとする治療法及びそのインテレジェント材料医薬である。癌細胞はブドウ糖を正常な細胞より１０倍以上のとり込むことから、本発明は癌細胞を標的にしてメカノフュージョン・カプセルを体内の癌細胞部位に結合させる。この癌細胞部位に結合したインテレジェント材料医薬を高周波電磁界で癌細胞を一気に４２．５℃以上に温めて熱によってアポトーシスさせることができる。本発明は、末期患者の患者やすべての癌患者に有効な治療法であり、その工業的価値は極めて高い。

本発明は、癌に対する温熱治療増強のための医薬として、調温材料である半導性チタン酸バリウム母粒子に解糖系である1分子のグルコースからなる子粒子を表面融合させたメカノフュージョン・インテレジェント材料医薬により温熱治療をおこなうメカノフュージョン・インテレジェント材料医薬である。また本発明は、癌に対する温熱治療為にＲＦ容量結合型加温方式で周波数８ＭＨｚまたは１３．５６ＭＨｚを用いて２枚の平板電極で身体を挟み，人体に印加する装置を照射前にメカノフュージョン医薬を注入後の所定の時間に、メカノフュージョン・インテレジェント材料医薬が結合された状態をモニターリングしながら、癌の部位をインテレジェント材料医薬の熱によるアポトーシスする温度である４２．５℃以上に加熱することができる温熱治療増強のための方法である。

本発明の癌に対する温熱治療増強のための方法及びインテレジェント材料医薬について詳細に説明する。図１の上図１は、癌に対する温熱治療増強のためのインテレジェント材料医薬として、直経１００ミクロンのＢａ_{（０．６５）}Ｓｒ_{（０．３５）}ＴｉＯ_３超微粒子（母粒子）に解糖系である1分子のグルコース（子粒子）１０２（１〜２ｎｍの大きさからなる子粒子を表面融合させたメカノフュージョン・インテレジェント材料医薬１０３である。ストロンチウムは、人体中に３２０ｍｇが存在し、毎日２ｍｇ程度摂取されている。ストロンチウムイオンは、一般に毒性は低いとされている。Ｂａ_{（０．６５）}Ｓｒ_{（０．３５）}ＴｉＯ_３超微粒子１０１このメカノフュージョン・インテレジェント医薬１０３は、癌細胞１０４の癌細胞と結合したグルコース１０５である。図１の下図は、癌に対する温熱治療のためにＲＦ容量結合型加温方式で Ｈｉｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ電磁波発生器１０６から周波数８ＭＨｚまたは１３．５６ＭＨｚを用いている。２枚の平板電極１１０，１１２で身体を挟み，モニター１０８で癌１０９部位をモニターしながら、人体に印加する装置で、冷却水１０７で装置を所定の温度計１１３で計測しながら冷却する。Ｈｉｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ電磁波発生器１０６を照射前にメカノフュージョン・インテレジェント材料医薬を注入後の所定の時間に、該医薬が集積された状態を癌部位トモグラフィ温度センサー１１４で高精度に加温モニターリングする。癌の部位と結合したグルコース（子粒子）１０２を介したＢａ_{（０．７）}Ｓｒ_{（０．３）}ＴｉＯ_３超微粒子（母粒子）１０１のＨｉｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ電磁波の表皮効果で発生する熱によるアポトーシスする温度である４２．５℃以上に加熱する温熱治療増強の方法が可能である。癌部位トモグラフィ温度センサー１１４は、人体の癌部位の温度を±０．０２℃以下に高精度に制御できるように、コンピュータ管理されている。本発明は、癌細胞の温度だけを選択的に上昇させて、癌を死滅させ、消滅してしまおうとする治療法である。Ｂａ_{（０．７）}Ｓｒ_{（０．３）}ＴｉＯ_３超微粒子を母粒子としグルコースを子粒子とした場合は、体内の癌細胞部位と結合した癌細胞の部位を高周波電磁界中の電磁波で照射し表皮効果による加熱作用で癌細胞を一気に４２．５℃以上の５０℃に温め、癌を壊滅的にアポトーシスできる。

本発明の癌に対する温熱治療増強のための方法及び医薬である。 組織過熱時間と細胞生存率との関係である。 半導性チタン酸バリウム系におけるＢａをＳｒまたはＰｂで置換したＰＴＣの温度特性である。 グルコースの用語説明である。

１０１ 半導性チタン酸バリウム超微粒子（母粒子）
１０２ グルコース（子粒子）
１０３ メカノフュージョン医薬
１０４ 癌細胞
１０５ 癌細胞と結合したグルコース
１０６ 電磁波発生器
１０７ 冷却水
１０８ モニター
１０９ 癌
１１０ 電極
１１１ Ｈｉｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ電磁波
１１２ 電極
１１３ 温度計
１１４ 癌部位トモグラフィ温度センサー

Claims (3)

1. 癌に対する温熱治療増強のための医薬として、半導性チタン酸バリウム超微粒子
   を母粒子としグルコースを子粒子として表面融合させた癌細胞を標的にした大き
   さが１０ｎｍ〜１００ｎｍのメカノフュージョン・カプセルを体内の癌細胞部位
   に結合させるインテレジェント材料医薬。
2. 該医薬は、癌に対する温熱治療の為にＲＦ容量結合型加温方式で、２枚の平板電
   極で身体を挟み周波数８ＭＨｚまたは１３．５６ＭＨｚにより人体に印加する装
   置を用いて電磁波を照射する前に注入され、かつ、該医薬を注入後の所定の時間
   に、該医薬が癌の部位に集まる状態をモニターリングし、該医薬を熱によりアポ
   トーシス（細胞死）する温度である４２．５℃以上に加熱する温熱療法増強のた
   めに用いられる請求項１記載のインテレジェント材料医薬。
3. 半導性チタン酸バリウム系超微粒子は、Ｂａ（０．６５）Ｓｒ（０．３５）Ｔｉ
   Ｏ３〜Ｂａ（０．７）Ｓｒ（０．３）ＴｉＯ３超微粒子を母粒子とする請求項1
   記載のインテレジェント材料医薬。