CN1671369A - 含有用磺异苯酮稳定的酮洛芬的局部用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明描述了含有酮洛芬或其S(+)异构体右酮洛芬或两种异构体的混合物以及确定量的特定紫外线过滤剂和特定抗氧化剂的局部用药物制剂、特别是凝胶剂和喷雾凝胶剂。所述制剂使活性成分具有光稳定性，它们对皮肤没有或有非常低的刺激作用、耐受性良好且表现出足够的透皮渗透性和最适宜的镇痛功效。

Description

含有用磺异苯酮稳定的酮洛芬的局部用制剂

发明领域

本发明的目的是含有酮洛芬或其S(+)异构体或两种异构体或其可药用盐的混合物以及紫外线过滤剂磺异苯酮和浓度大于0.05％且不超过0.2％的抗氧化剂丁基羟基苯甲醚的制剂。

背景技术

含有非甾体抗炎药(NSAI)、特别是酮洛芬和右酮洛芬的局部用药物制剂在大部分科学文献中被描述为刺激物、过敏原、光毒素和光过敏原(Coz，Christophe J.等Contact Dermatitis，38(5)，245ff(1989)，Bosca，F.J.Photochem.Photobiol.，43(3)，1ff(1998))。

过去，关于含有NSAI的制剂的光化学稳定作用已进行了大量研究。事实上，已经尝试过以某种方式将NSAI、特别是酮洛芬或右酮洛芬掺入软膏、乳膏或凝胶中以获得物理和化学上均稳定的制剂。Coz，Christophe J和Bosca F.的著作可证明NSAI结构中的一些部分是惰性的，而其它部分是光敏性的。就酮洛芬而言，二苯酮部分与光降解有关，而丙酸残基实际上对与光的相互作用不敏感。由于其三重活化态的特别稳定作用，二苯酮基团的特别光敏性的原因在于其引发氧化过程的性质。

在Photochem.Photobiol.，50(3)，359(1989)中已发现：在有氧条件下酮洛芬产生四种杂质，即(3-苯甲酰基苯基)乙烷、(3-苯甲酰基苯基)乙基过氧化氢、(3-苯甲酰基苯基)乙醇和(3-苯甲酰基苯基)乙醛，而在有氧条件下仅形成3-苯甲酰基苯基乙烷。

在WO9520387中强调了选择适当时间使用活性物质的重要性，光敏物质被限制在夜间使用。

在WO9205769中描述了含有紫外线过滤剂和S(+)酮洛芬的组合物，其目的在于预防或治疗由于暴露于紫外线而由紫外线引起的晒斑。酮洛芬发生光降解反应，在所述条件和所用浓度下，单独加入紫外线过滤剂似乎不能消除这一问题，因此，所述组合物似乎不能令人满意。

JP60155111描述了外用药物组合物，其含有浓度为0.1％至10％的酮洛芬以及浓度为0.01％至5％的紫外线过滤剂，所述的紫外线过滤剂选自对氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、二苯酮、水杨酸或氨基酸的衍生物，并且必要时其还含有浓度为0.01％至5％的抗氧化剂，所述的抗氧化剂选自抗坏血酸、维生素E、对羟基苯甲酸甲酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚。在实施例1中证明：在含有浓度为0％至1％的2-羟基-4-甲氧基二苯酮(二苯酮-3)作为紫外线过滤剂的凝胶中，当紫外线过滤剂的浓度等于1％时，暴露于日光下8小时后未分解的酮洛芬百分数最大，等于初始值的90％。在实施例3中注意到：在凝胶类制剂中，在所考虑的浓度为1％的各种紫外线过滤剂中，二苯酮-3产生了最好的保护作用(未降解的酮洛芬残余物等于87％)，而其它紫外线过滤剂结果较差(例如也称为二苯酮-4或磺异苯酮的2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸达到的值为80％)。在实施例3中还注意到：1％的二苯酮-3与作为抗氧化剂的1％的维生素E联用达到的未降解酮洛芬的值等于95％。通过考察JP60155111文献、特别是其中所述的实施例，本领域技术人员能迅速推断出：对于含酮洛芬的制剂、特别是对于凝胶剂要实现避免光降解现象需要：存在最大浓度1％的紫外线过滤剂并且在紫外线过滤剂中绝对优选二苯酮-3，还可能存在不同百分比的抗氧化剂，该百分比取决于抗氧化剂本身，即维生素E 1-3％、对羟基苯甲酸甲酯0.2％、二丁基羟基甲苯0.01-0.5％、丁基羟基苯甲醚0.02％。但是，已描述的所有内容均未能避免与酮洛芬光降解有关的所有问题。

在FR2804024中，作者描述了一项关于含有非甾体抗炎药(NSAI)、特别是酮洛芬的局部用药物形式的发明，其通过选自肉桂酸衍生物、二苯甲酰基甲烷、二苯酮、对氨基苯甲酸的光过滤剂与可能存在的选自丁基羟基苯甲醚、丁基对甲酚、抗坏血酸棕榈酯或维生素E的抗氧化剂一起来防止光降解。

在FR2804024中，特别考虑了防止紫外线B的紫外线过滤剂(权利要求2)。

要求保护的紫外线过滤剂的百分比为0.5％至10％，但没有阐述任选的抗氧化剂的可能使用范围。

通过考察所述的具体实施例，可以推断出优选的紫外线过滤剂是：浓度为4％或2％的对氨基苯甲酸的乙氧基化物衍生物(实施例1-9)、浓度为3％的对甲氧基肉桂酸乙酯(实施例10)和浓度为4％的磺异苯酮(实施例11)，它们均与浓度为0.05％的作为抗氧化剂的丁基羟基苯甲醚组合使用。

但是，在FR2804024中，对于酮洛芬而言，所给出的溶液、特别是所述的实施例本身显示并非十分令人满意。

事实上，为了解决与防止酮洛芬光降解有关的问题，仅考虑防止紫外线是不够的，还必需考虑其它问题：

必需过滤的紫外线主要是紫外线A而不是紫外线B；

必需使用由于其性质对皮肤不产生致敏问题的紫外线过滤剂；

必需考虑活性成分向皮肤内的渗透，所选的过滤剂必须不阻碍或减慢该渗透；

最终的制剂必须满足患者的“依从性”需要。

由文献(Gonzalez等Journal of the Medical Academy of Dermatology1996，35：871-885)可知，造成许多光照性皮肤病的作用光谱位于紫外线A范围(320-400nm)内，因此仅基于使用紫外线B过滤剂的预防性光防护具有有限的治疗益处。(例如FR2804042实施例1-9中所用的)衍生自对氨基苯甲酸的过滤剂和(FR2804042实施例10中所用的)甲氧基肉桂酸辛酯是针对紫外线B、而不针对紫外线A的选择性过滤剂的实例。

此外，回顾可知：大部分光过敏反应、迟发型超敏反应以及一些光毒性反应和特发性皮肤病均与紫外线A照射有关。

首先，必须强调紫外线A可更深地穿入皮肤，到达真皮，其与紫外线B不同，紫外线B不能穿过表皮。

已知NSAI、特别是酮洛芬可深度渗透，到达真皮(以及下面的组织，例如关节)，并保持在该水平达不同的天数，凭直觉可知用适合的过滤剂阻断紫外线A以便紫外线A不能使酮洛芬光降解而引起已知的光过敏/光毒性现象是有用的。

在二苯酮过滤剂家族内，由文献(Alanko K.Contact Dermatitis 2001，44：188-Durieu C.Ann.Dermatol.Venereol.2001；128：1020-1024)可知，二苯酮-3(在JP60155111中非常优选的紫外线过滤剂)显示出与酮洛芬有交叉致敏作用(分子本身内所固有的)和交叉光致敏作用(是其光降解产物所致)。因此，显然在含有酮洛芬的局部用制剂中用二苯酮-3作为紫外线A过滤剂甚至可能加重与酮洛芬本身有关的过敏和光过敏现象。

关于在FR2804024和JP60155111中所述的局部用制剂中所用的抗氧化剂，所用的物质是例如抗坏血酸、维生素E、对羟基苯甲酸甲酯、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)。

由于其抗氧化活性，这些分子和其它分子如棓酸丙酯通常被用于药物制剂的配方中。由文献(Bosca F.等Journal of Photochemistry andPhotobiology 1995；31：133-138-Duval C.和M.C.Poelan Journal ofPharmaceutical Sciences 1995；84：107-110)中的数据可见：在其抗氧化活性方面，丁基羟基苯甲醚(BHA)较各种维生素E衍生物(乙酸酯、琥珀酸酯、亚油酸酯)和甚至是还原型谷胱甘肽更有效，可大大减少酮洛芬光降解产生的亚油酸的脂质过氧化。

关于对羟基苯甲酸衍生物(如对羟基苯甲酸甲酯、抗微生物防腐剂)的使用，由文献(American Pharmaceutical Association Handbook ofPharmaceutical Excipients第3版2000：342)可知，当局部施用时该类化合物可产生过敏反应，因此不建议将其用于皮肤产品中。

关于抗坏血酸及其衍生物在水溶液中的使用，已知它们快速氧化失去其活性。水是局部用乳膏和凝胶制剂中最常用的溶剂之一，因此这些抗氧化剂不适合该类使用。

对于BHT，据称该分子在可用于保证足够抗氧化活性的浓度下特别刺激皮肤(Michael和Irene Ash Handbook of Pharmaceutical Addictives 1997：360-American Pharmaceutical Association Handbook of PharmaceuticalExcipients第3版2000：51-52-Roed-Peterson J.Br.J.Dermatol.1976；94：233-241-Juhlin L.Br.J.Dermatol.1981；104：369-381)。

最后，关于棓酸丙酯作为抗氧化剂在局部用制剂中的使用，由文献(Cronin E.Contact Dermatitis Edinburgh：Churchill Livingstone 1980：170-177-Brun R.Dermatologica 1970；140：390-Pigatto PD ContactDermatitis.1984年7月；11：43)可知，棓酸的衍生物有潜在高过敏性，可导致角化过度性湿疹，可发展为变应性接触性皮炎。

最后，关于“依从性”问题，由市场上已有的含酮洛芬的局部用制剂我们可得到教导：患者特别喜欢透明凝胶，其不象乳膏剂那样油腻，可容易地施用而无需特别按摩，并且是不可见的。

JP60155111中的教导是：特别是对于凝胶，必需使用浓度为0.01％至5％的紫外线过滤剂，所述的紫外线过滤剂选自十分庞大的化合物组，必要时，与浓度为0.01％至5％的选自代表性化合物组的抗氧化剂联用，以解决与酮洛芬光降解有关的问题，事实上该主张是不正确的，并且根据所获得的结果还可误导本领域专业人员。

事实上，在JP60155111的实施例3中对含有酮洛芬和浓度为1％的紫外线过滤剂的多种凝胶进行了比较：这些过滤剂并非所公开的所有过滤剂，而只是西诺沙酯、2，2′-二羟基-4-甲氧基-二苯酮(二苯酮-8)、邻氨基苯甲酸甲酯、2-羟基-4-甲氧基-二苯酮(二苯酮-3)、4-二甲氨基苯甲酸的2-乙基己基酯、二苯酮-4、水杨酸苯酯和二苯酮-3+浓度为1％的维生素E；结果是由紫外线过滤剂提供的保护百分比变化很大，使得它们彼此绝对不同。根据所给出的数据优选的无疑是二苯酮-8和二苯酮-3。加入维生素E作为抗氧化剂进一步增强了二苯酮-3提供的保护作用。

在实施例1中显示了在含酮洛芬的凝胶中不同浓度的二苯酮-3所提供的保护作用如何不同；二苯酮-3的浓度为0.1、0.2、0.5和1.0％。显然只有1％的浓度可充分避免酮洛芬的光降解。在实施例4中以类似的结果重复了该相同结论。

必要时可考虑使用抗氧化剂；这些抗氧化剂可选自(但仅仅列举了一部分)特别是维生素E、对羟基苯甲酸甲酯、二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚。在实施例中，当使用抗氧化剂时，根据抗氧化剂本身不同其以不同的浓度存在。对于凝胶剂，仅报道了浓度为1％的维生素E与作为紫外线过滤剂的浓度为1％的二苯酮-3一起使用(实施例11)，而其它抗氧化剂被用于其它类型的制剂中，如乳剂或乳膏剂；特别是浓度为0.02％的丁基羟基苯甲醚与作为紫外线过滤剂的1％的二苯酮-3一起出现在油性乳膏剂组合物中(实施例28)。

因此，通过仔细考察JP60155111中所进行的试验和所述的实施例，可以得出结论：为得到含有酮洛芬的药物组合物、特别是凝胶剂，优选用浓度为1％的二苯酮-3作为紫外线过滤剂，并且可能用1％的维生素E作为抗氧化剂；这些组合物似乎能够消除酮洛芬的光降解，但是根据现有文献，似乎存在与选择二苯酮-3本身有关的其它问题。

在FR2804024中，描述了11个良好的药物制剂的实施例；具体而言：

实施例1至9：这些制剂含有对氨基苯甲酸的乙氧基化物的酯(紫外线过滤剂)和0.05％的丁基羟基苯甲醚(抗氧化剂)，但是我们能够注意到照射后仍然存在酮洛芬分解(高达初始量的35％)，而且也存在制剂光毒性问题，如果与含酮洛芬、不含紫外线过滤剂的已知制剂(如Ketum)比较，穿透人皮肤的渗透性显著减小。

在实施例10中，使用甲氧基肉桂酸辛酯与丁基羟基苯甲醚未能防止替诺昔康的光降解，并且可以容易地推断出所用的大量表面活性剂造成的与透皮渗透性有关的问题。

实施例11中所述的制剂含有浓度为4％的磺异苯酮和浓度为0.05％的丁基羟基苯甲醚以及2.5％的抗炎药双氯芬酸，其对我们没有任何意义；但是对用酮洛芬代替双氯芬酸的完全相似的制剂进行了分析并且其显示出光毒性(参见表1的实施例7)。

实施例1至10使用了紫外线B的特异性过滤剂，因此不适合于正确的光防护，实施例11中所述的过滤剂似乎不能转而用于酮洛芬。

另外，当与市场上已有的类似的无紫外线过滤剂的透明凝胶相比较时，以上所考察的所有组合物在它们的物理-化学特性(着色、缺乏粘度、气味改变等)方面均不能令人满意，可很容易地推断出在治疗中患者存在可能的依从性问题。

总之，现有技术中且特别是JP60155111和FR280424中所述的所有组合物也可以指导本技术领域专业人员如何增加含有酮洛芬的药物制剂的光稳定性，但迄今为止仍不能以十分令人满意的方式指导本领域专业人员如何防止光毒性、光过敏性和透皮渗透性减小的问题并达到更快的镇痛效果，这些问题还有待于被恰当解决。

发明描述

已令人惊奇地发现：只有含酮洛芬或其S(+)酮洛芬异构体以及作为紫外线过滤剂的二苯酮-4(或磺异苯酮)、作为抗氧化剂的剂量为0.05％至0.2％的丁基羟基苯甲醚(BHA)和其它赋形剂如芳香剂、促进皮肤吸收的物质、溶剂和其它可药用赋形剂的制剂表现出酮洛芬光降解的几乎显著的减少(表5)、光毒性/光过敏特性的最佳预防作用(表3和4)和足够的体外渗透作用(表6和7)。

应当注意：抗氧化剂的浓度非常重要，并且根据现有技术绝对无法预知，事实上，如表1中所显示的那样，在＜0.05％的丁基羟基苯甲醚浓度下，制剂出现体外光毒性。

在使用一些二苯酮衍生物、邻氨基苯甲酸、水杨酸、对氨基苯甲酸(如PEG-25 PABA)、JP60155111、FR2804024中所述的基于氨基酸的化合物或肉桂酸衍生物(甲氧基肉桂酸辛酯)作为紫外线过滤剂时，观察到了活性成分(酮洛芬)的光防护作用，即使通常仅是部分的光防护作用，但是该系统显示出光毒性并且物理-化学性质显著改变；根据JP60155111和FR2804024中所明确叙述的那样添加抗氧化剂也未能成功地完全解决上述问题。

对含有酮洛芬和足够剂量的BHA的药物制剂进行了光毒性分析(参见含制剂实施例8的表2)，其结果不佳。

在用二苯酮-4(磺异苯酮)作为紫外线过滤剂时，显示活性成分(酮洛芬)稳定，并且观察到较其它紫外线过滤剂低得多的潜在光毒性。这种降低的光毒性只有用足够量的BHA才能令人惊奇地进一步降低。其它抗氧化物质如α维生素E、BHT或抗坏血酸没有表现出与足够剂量的BHA相当的效果。

此外，已经描述的含酮洛芬和/或其异构体和紫外线过滤剂以及可能时抗氧化剂的制剂所表现出的透皮渗透性问题也可得到解决。

因此，本发明描述了与其它已知的也基于酮洛芬但无紫外线过滤剂的制剂如例如Ketum凝胶相比含有高百分比的酮洛芬或其异构体、具有可忽略的光毒性和光过敏作用、在体外试验中具有高渗透性、对活性成分本身(酮洛芬)的药理性质进行了最佳保留、光降解杂质形成减少的药物制剂。

对于在压力下的喷雾凝胶制剂，注意到施用后立即产生令人惊奇地高镇痛作用，甚至较Fastum凝胶喷雾剂的相同安慰剂更高；可能酮洛芬的镇痛作用和存在在压力下的抛射气体所产生的冷却作用之间发生了协同作用。

因此，作为本发明基础的局部用制剂的特征在于：以重量计0.5-5％的酮洛芬或S(+)酮洛芬或两种异构体的混合物；以重量计1-5％的二苯酮-4(磺异苯酮)作为紫外线过滤剂；以重量计浓度大于0.05％且不超过0.2％的BHA作为抗氧化剂；和剩余含量以重量计至100％的可药用赋形剂如助溶剂、芳香剂、吸收刺激剂等。

上述药物制剂中所包含的活性成分选自外消旋混合物形式的酮洛芬、S(+)酮洛芬异构体或两种酮洛芬异构体的混合物；这些均包括游离酸形式或选自钠、钾、钙、镁、氨丁三醇、羟基乙胺、二(羟乙基)-胺、三(羟乙基)-胺、赖氨酸、精氨酸的盐的可药用盐形式或由游离酸和选自上组的其盐组成的混合形式。

制剂中所包含的以游离酸计算的外消旋形式的活性成分的百分比可以是以重量计1％至5％(以制剂的总重量计算)，特别是以重量计2％至5％；特别优选的比例是以重量计2.5％至3％。

当只考虑S(+)异构体时，以游离酸计算的活性成分的百分比可以是以重量计0.5％至2.5％，特别是以重量计1％至2.5％；特别优选的比例是以重量计1.25％至1.5％。

所包含的紫外线过滤剂的百分比是以重量计1％至5％，优选以重量计2％至4％。抗氧化剂的百分比是以重量计大于0.05％且不超过0.2％，优选以重量计0.075％至0.15％。

本发明的制剂还可以含有辅剂作为可药用赋形剂，所述的辅剂如水或一元醇如乙醇、维生素如维生素E、D-泛醇、棕榈酸视黄醇酯、增稠剂、保护性胶体、湿润剂、芳香剂，其中优选熏衣草油、polyoils、电解质、胶凝剂(gelifier)、增加透皮渗透性的物质、聚合物或共聚物、乳化剂、乳化稳定剂等。

作为防腐剂，优选具有低过敏原能力的物质如乙醇、苄醇。

作为促进透皮吸收的物质，优选脂质体、乙醇、二甘醇一乙醚、中链甘油三酯EP、尿素、二甲亚砜(DMSO)。

在胶凝剂中，特别适合的胶凝剂选自：卡波姆，特别是卡波姆940、聚丙烯酰胺异链烷烃聚乙二醇单十二醚-7、黄原胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂凝胶、藻酸盐以及甲基羟基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶态二氧化硅等。

在水合剂(hydrating agent)中，可以考虑尿素和泛醇。

因此，根据所用的赋形剂，本发明的局部用制剂可以是凝胶剂、凝胶喷雾剂、洗剂、非油性乳膏剂。

对于在压力下的喷雾凝胶剂形式，适合的抛射剂是选自以下的那些：压缩氮气和三氟乙烷134a；特别优选的是三氟乙烷134a。相反，抛射剂如低分子量的烷烃例如丙烷或丁烷或其混合物是不适合的。

本发明的药物制剂可以根据本领域专业人员公知的方法通过将药物制剂中的各组分相混合来得到：

以下是作为实例给出的根据本发明所得到的局部用药物制剂的通用配方：

2.5-3％酮洛芬

2-4％(紫外线过滤剂)二苯酮-4(磺异苯酮)

0.075-0.15％(抗氧化剂)BHA

0-20％渗透促进剂

0-0.5％芳香剂

20-50％乙醇

足量纯化水至100％。

所述的药物制剂可用于局部治疗炎性疾病或骨骼肌衰弱如例如肌痛、肌炎、扭伤、挫伤。

下文是根据本发明得到的一些局部用药物制剂的非限制性实例。除非另外说明，否则所有成分均以重量百分比表示。

实施例

实施例1

根据本领域现有技术中已知的技术通过将各单个成分相混合进行配制。

酮洛芬                  2.5

卡波姆940               1.4

羟乙基纤维素            0.5

乙醇96°                                  32

熏衣草油                0.1

二苯酮-4                3

三乙醇胺                4

BHA                     0.1

足量纯化水至                   100

制备：将一部分三乙醇胺溶解在所有必需的纯化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分开制备酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。将该溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至得到澄清的溶液。加入卡波姆940并匀化直至聚合物完全再膨胀。用三乙醇胺调节pH并匀化。

加入羟乙基纤维素并混合至完全均匀。

实施例2

酮洛芬                         2.5

卡波姆940                      1.3

乙醇96°                                                45

熏衣草油                       0.1

二苯酮-4                       3

三乙醇胺                       4

BHA                            0.1

足量纯化水至                   100

足量抛射剂

制备：将一部分三乙醇胺溶解在所有必需的纯化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分开制备酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。将该溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至得到澄清的溶液。加入卡波姆940并匀化直至聚合物完全再膨胀。用三乙醇胺调节pH并匀化。在压力下分装入带有适合抛射剂(压缩氮气或四氟乙烷134a)的罐中。

实施例3

酮洛芬                                      2.5

聚丙烯酰胺异链烷烃聚乙二醇单十二醚-7        2

乙醇96°                                                                          32

熏衣草油                                    0.1

二苯酮-4                            2

三乙醇胺(足量)                      pH 5.9-6.5

BHA                                 0.1

足量纯化水至                        100

制备：将一部分三乙醇胺溶解在所有必需的纯化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分开制备酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。将该溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至得到澄清的溶液。加入聚丙烯酰胺异链烷烃聚乙二醇单十二醚-7并匀化直至聚合物完全再膨胀。用必需的三乙醇胺调节终pH并匀化。

实施例4

酮洛芬                           2.5

乙醇96°                                                    40

熏衣草油                         0.1

二苯酮-4                         3

BHA                              0.1

中链甘油三酯EP(足量)至           100

制备：将酮洛芬、二苯酮-4、熏衣草油、BHA溶解在乙醇中。加入甘油三酯并混合直至均匀。

实施例5

酮洛芬                         2.5

卡波姆940                      1.5

乙醇96°                                                 32

二甘醇一乙醚                   15

熏衣草油                       0.1

二苯酮-4                       3

BHA                            0.1

三乙醇胺(足量)         5.9-6.5

足量纯化水至           100

制备：将一部分三乙醇胺溶解在所有必需的纯化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分开制备酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。加入二甘醇一乙醚并混合直至得到澄清的溶液。将该溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至均匀。用必需的三乙醇胺调节终pH并匀化。

实施例6

酮洛芬                         2.5

无水胶态二氧化硅               1

乙醇96°                                                40

熏衣草油                       0.1

二苯酮-4                       3

BHA                            0.1

中链甘油三酯EP(足量)至         100

制备：将酮洛芬、二苯酮-4、熏衣草油、BHA溶解在乙醇中。加入甘油三酯并混合至均匀。加入胶态二氧化硅并匀化至完全分散。

实施例7(对比)

根据本领域现有技术中已知的技术通过将各单个成分相混合进行配制。

酮洛芬                          2.5

卡波姆940                       1.8

乙醇96°                                                  32

熏衣草油                        0.1

二苯酮-4                        4

三乙醇胺                        (足量)

BHA                             0.05

足量纯化水至                    100

实施例8(对比)

根据本领域现有技术中已知的技术通过将各单个成分相混合进行配制。

酮洛芬                            2.5

乙基纤维素N22                     0.5

乙醇96°                                                      50

熏衣草油                          0.1

甲氧基肉桂酸辛酯                  2

BHA                               0.1

中链甘油三酯EP(足量)至            100

试验描述

在BALB/C 3T3细胞中的光毒性试验(掺入中性红)

根据U.S.F.D.A.的GLP指导原则(21CRFPart.58，1978年12月22日)和以后版本；根据1999年3月8日的Community Directive 1999/11EC(被“1997年修订的关于实验室质量管理规范的OECD原则”采用)和以后版本以及1992年1月27日的Legislative Decree，N°120和以后版本进行了本研究。

另外，该研究被设计为符合指导原则：EEC Council Directive 2000/33，附件II，B.41的实验方法。

所述试验的目的是通过测定染料中性红的掺入来在体外分析供试物质的潜在光毒性。

表1、2、4、6中所获得的结果涉及用紫外线A照射后供试物质酮洛芬诱导的毒性，以阴性对照值的百分比表示，其中阴性对照是指用所用溶剂处理的细胞培养物。通过计算光刺激因子(photoirritation factor，PIF)进行数据评价。PIF如此测定：PIF＝EC50(-UV)/EC50(+UV)，即当不暴露于紫外线照射时[EC50(-UV)]与当暴露于紫外线照射时[EC50(+UV)]使细胞培养物的吸收(用分光光度计在530nm下读数)减少50％的物质浓度比值。必须考虑到PIF值小于或大于5可区分无光毒性物质与有光毒性物质。对于物质仅在照射之后有细胞毒性的情况，所得的“＞PIF”如下计算：“＞PIF”＝Cmax(-UV)/EC50(+UV)。只有值＞1的“＞PIF”值可预测为潜在光毒素。

在试验的验证过程中该截止值被确定为体内试验的替代物。

试验的有效性通过用阳性对照物质(8-甲氧基补骨脂素)处理来证明，不仅在我们的实验室中、而且通过文献中可获得的结果充分证明了其在该实验系统中的功效。

通过比较市售制剂Fastum^凝胶和Ketum凝胶(基于卡波姆的水醇凝胶)与相关安慰剂制剂和实施例7的制剂(含二苯酮-4和BHA 0.05％)与相关安慰剂进行了本试验。

安慰剂是指无酮洛芬活性成分的完整制剂。

表1

制剂	EC50均值+UV[mg/ml]	EC50均值-UV[mg/ml]	PIF	＞PIF
					安慰剂Fastum凝胶	NC	NC	NC	NC
Fastum凝胶	0.15	NC	NC	65.05
					安慰剂Ketum凝胶	NC	NC	NC	NC
Ketum凝胶	0.12	NC	NC	89.68
					酮洛芬UV凝胶安慰剂(实施例7)	NC	NC	NC	NC
酮洛芬UV凝胶(实施例7)	0.44	NC	NC	57.62

EC＝细胞毒浓度

NC＝不可计算

结论：在体外试验中已经证明含有酮洛芬、二苯酮-4和浓度为0.05％的BHA的制剂(实施例7中的制剂)有潜在光毒性，与无紫外线过滤剂的市售制剂(Fastum和Ketum)表现出类似的光毒性，相应的安慰剂没有光毒性(因此为NC)。

表2

含甲氧基肉桂酸辛酯的酮洛芬洗剂(实施例8)细胞光毒性试验(中性红摄取)

制剂	EC50均值+UV[μg/mL]	EC50均值-UV[μg/mL]	PIF	＞PIF
					含甲氧基肉桂酸辛酯的酮洛芬洗剂(实施例8)	87.3	NC	NC	1.15

NC＝不可计算

结论：由我们的直接经验，在含酮洛芬和作为抗氧化剂的丁基羟基苯甲醚的局部用制剂中使用甲氧基肉桂酸辛酯在体外光毒性试验中没有表现出理想的保护作用。事实上，对于含甲氧基肉桂酸辛酯的酮洛芬凝胶喷雾制剂，在紫外线A照射后计算EC50值是可能的。因此，在这种情况下可计算“＞PIF”，其大于1，因此表明供试物质具有潜在的光毒性。

表3

含二苯酮-4的酮洛芬凝胶剂(实施例1)细胞光毒性试验(中性红摄取)

制剂	EC50均值+UV[μg/mL]	EC50均值-UV[μg/mL]	PIF	＞PIF
					含二苯酮-4的酮洛芬凝胶剂(实施例1)	NC	NC	NC	NC

NC＝不可计算

表4

含二苯酮-4的酮洛芬喷雾剂(实施例2)细胞光毒性试验(中性红摄取)

制剂	EC50均值+UV[μg/mL]	EC50均值-UV[μg/mL]	PIF	＞PIF
					含二苯酮-4的酮洛芬喷雾凝胶剂(实施例2)	NC	NC	NC	NC

NC＝不可计算

结论：在体外试验中证明含酮洛芬、二苯酮4和浓度为0.1％的BHA的凝胶形式(实施例1)和凝胶喷雾形式(实施例2)的制剂不具有潜在光毒性，证明了抗氧化剂的量的重要性，目的在于减少由产生自由基造成的不良事件。

体外光降解试验

为了证明二苯酮-4光过滤剂在防止酮洛芬光降解中的功效，依照指导原则“ICH TOPIC Q1 B-新活性物质和医用产品的光稳定性试验(CPMP/ICH/279/95)”以流水生产的Ketum凝胶(批号2001/160)对比对基于酮洛芬且含有所述过滤剂的一系列产品进行了光稳定性研究。

操作条件

已经对以下产品进行了试验：

酮洛芬UV(凝胶剂)-实施例1

酮洛芬UV(喷雾剂)-实施例2。

将每批凝胶约1g的四个等分试样在下述照明条件下照射1小时：在可见光范围内179 Klux和在紫外线区域内79W/m²。

在0时间和在暴露于光10、20、30、60分钟后，对凝胶样品进行以下分析：滴定和杂质(用HPLC)。

在含二苯酮-4过滤剂的产品中，观察到Ketum凝胶产品具有良好的光防护作用，正如酮洛芬滴定中非常有限的减少和杂质形成大大减少所证明的那样。

表5

光降解试验(酮洛芬2.5％UV凝胶对Ketum凝胶)

(凝胶)实施例1	初始分析	10分钟	20分钟	30分钟	60分钟
						滴定(g/100g)	2.526(+1.0％)	2.516(+0.6％)	2.514(+0.5％)	2.498(-0.1％)	2.465(-1.3％)
总杂质(面积百分数)	0.36％	0.73％	1.20％	1.39％	2.79％

(喷雾剂)实施例2	初始分析	10分钟	20分钟	30分钟	60分钟
						滴定(g/100g)	2.432(-2.7％)	2.423(-3.1％)	2.415(-3.4％)	2.406(-3.8％)	2.372(-5.1％)
总杂质(面积百分数)	0.81％	1.09％	1.61％	1.76％	3.25％

Ketum凝胶	最初分析	10分钟	20分钟	30分钟	60分钟
						滴定(g/100g)	2.420(-3.2％)	2.127(-14.9％)	1.906(-23.8％)	1.701(-32.0％)	1.425(-43.0％)
总杂质(面积百分数)	0.73％	6.70％	11.52％	17.12％	25.24％

结论

在所分析的两种制剂中，所用的过滤剂(二苯酮-4)作为酮洛芬的光防护剂似乎均具有良好功效。

体外渗透性试验(合成膜)

用由6个Chien扩散池组成的仪器进行体外扩散研究。所述的扩散池由两个室的水平系统构成，两室之间插入膜(在试验中是硝酸/醋酸纤维素合成膜)。

两个室一个在上一个在下分别作为供给室和接受室。

在供给室内放入待评价其扩散的物质，在接受室内放入适合的介质以模拟体内隔室。接受室用循环浴恒温在35℃；供给室保持与环境接触。通过在预定时间间隔(0、1、2、3、4、5、6、7、8小时)取出等分量的接受室介质来测定活性成分随时间延长穿过膜的流量，然后补充接受室介质以便使接受室介质的体积保持恒定。将由此取出的样品体积进行分析以测定活性成分含量(酮洛芬)。

通过(紫外)分光镜法进行分析控制。

进行试验的所有活动均按照实验室质量管理规范(GLP)进行。

本研究中所用的仪器由6个扩散池组成，使得每次试验可以对供试物质和对参比物质分别进行3个试验。

表6

取样时间	Fastum	Ketum	实施例1
				(小时)	(mg/池)	(mg/池)	(mg/池)
1	0.93	0.77	0.91
				2	1.51	1.52	1.51
3	1.7	1.71	1.68
				4	1.72	1.71	1.68
5	1.58	1.58	1.61
				6	1.52	1.48	1.42
8	1.55	1.52	1.44

表7

取样时间	Fastum	Ketum	实施例2
				(小时)	(mg/池)	(mg/池)	(mg/池)
1	1.02	0.98	0.74
				2	1.62	1.48	1.34
3	1.66	1.62	1.64
				4	1.71	1.60	1.70
5	1.68	1.48	1.61
				6	1.55	1.38	1.51

结论：证明含有酮洛芬、二苯酮-4、BHA(0.1％)的制剂(实施例1和实施例2)由于有足够的助溶剂和聚合物比例而具有可与参比市售产品(Fastum^凝胶、Ketum凝胶)重叠的体外渗透特性。

镇痛试验

为了证明实施例2制剂的镇痛活性，用动物(大鼠)进行了试验。

对20只雄性大鼠(体重170-220g)进行了研究。使用改进的Randall和Selitto(Arch.Int.Pharmacodyn.1957，111：409-19)方法测定疼痛阈值。根据Tsukada等(Arzneim.Forsch.Drug Res.1978，28：428-38)计算疼痛指数(P.I.)(疼痛指数＝注射抗炎药后的疼痛阈值/注射抗炎药前的疼痛阈值)。

在动物的后足足底下注射0.1ml 1％角叉菜胶混悬液。

2小时后，在注射足上局部施用定量(70mg/只大鼠)的供试制剂并对注射点柔和地进行按摩达给定时间以确保均匀分布和活性成分渗透过皮肤。

施用前将凝胶形式的制剂称重，而对于喷雾制剂，测定释放与凝胶重量中相同量的供给时间。

施用产品后对疼痛指数进行即刻评价(P.I.即刻)。

施用产品后2小时对疼痛指数进行评价(P.I.2小时)。

在试验中，对Fastum凝胶、其安慰剂、凝胶喷雾(实施例2的组合物)和其安慰剂进行了比较。

结果如表8所示。

药物	剂量(mg/只大鼠)	动物数	P.I.(即刻)	P.I.(2小时)
					安慰剂Fastum凝胶	7070	55	0.5550.548	0.5611.073
安慰剂喷雾凝胶(实施例2)	7070	55	0.8231.160	0.4661.285

结论：含有酮洛芬、二苯酮4、BHA和适合抛射剂(三氟乙烷134a，其使得可产生在压力下的气雾剂罐)的喷雾凝胶制剂(根据实施例2)表现出令人惊奇的即刻镇痛性质，2小时后其镇痛作用比凝胶产品更高。令人惊奇的是，在施用后即刻该性质甚至比喷雾凝胶的相同安慰剂更高。据推测，酮洛芬的镇痛作用和提供在压力下的抛射气体所产生的冷却作用之间发生了协同作用。

Claims (22)

1.一种局部用药物组合物，其特征在于其包含：

a)游离酸或其可药用盐或其混合物形式的酮洛芬；

b)磺异苯酮；

c)丁基羟基苯甲醚，

可能与可药用的赋形剂组合。

2.权利要求1的组合物，其中丁基羟基苯甲醚存在的浓度为以重量计0.05％-0.2％。

3.权利要求1和2的组合物，其中酮洛芬由其两种异构体或它们的可药用盐的混合物组成。

4.权利要求1和2的组合物，其中酮洛芬由其两种异构体或它们的可药用盐的外消旋混合物组成。

5.权利要求1和2的组合物，其中酮洛芬由S(+)异构体或其可药用盐组成。

6.权利要求1-5的组合物，其中酮洛芬由酸形式和相应的成盐形式形成的混合物组成。

7.权利要求1-6的药物组合物，其中以游离酸计算，异构体混合物形式的酮洛芬的百分比为以重量计0.5至5％或者S(+)异构体形式的酮洛芬的百分比为以重量计0.5至2.5％。

8.权利要求7的药物组合物，其中以游离酸计算，异构体混合物形式的酮洛芬的百分比为以重量计2至5％或者S(+)异构体形式的酮洛芬的百分比为以重量计1至2.5％。

9.权利要求8的药物组合物，其中以游离酸计算，异构体混合物形式的酮洛芬的百分比为以重量计2.5至3％或者S(+)异构体形式的酮洛芬的百分比为以重量计1.25至1.5％。

10.权利要求1-9的局部用药物组合物，其中作为紫外线过滤剂的磺异苯酮的百分比为2至4％。

11.权利要求1-10的药物组合物，其中作为抗氧化剂的丁基羟基苯甲醚的百分比为以重量计0.075至0.15％。

12.权利要求1-11的药物组合物，其特征在于以下的通用配方：2.5-3％酮洛芬、2-4％二苯酮-4，即磺异苯酮、0.075-0.15％抗氧化剂BHA、0-20％渗透促进剂、0-0.5％芳香剂、20-50％乙醇、足量纯化水至100％。

13.权利要求1-12的组合物，其中酮洛芬的可药用盐选自钠、钾、钙、镁、氨丁三醇、羟基乙胺、二(羟乙基)-胺、三(羟乙基)-胺、赖氨酸、精氨酸的盐。

14.权利要求1-13的制剂，其中可药用的赋形剂选自：辅剂、维生素、增稠剂、保护性胶体、湿润剂、芳香剂、polyoils、电解质、胶凝剂、聚合物或共聚物、乳化剂、乳化稳定剂、防腐剂、脂质体、乙醇、二甘醇一乙醚、中链甘油三酯EP、尿素、二甲亚砜(DMSO)、卡波姆、异链烷烃聚乙二醇单十二醚-7、黄原胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂凝胶、藻酸盐以及甲基羟基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶态二氧化硅、泛醇。

15.权利要求1-14的药物组合物，其为凝胶剂、喷雾凝胶剂、洗剂、非油性乳膏剂形式，适合用于局部治疗炎性疾病或选自肌痛或肌炎、扭伤、挫伤的骨骼肌衰弱。

16.喷雾凝胶剂形式的含酮洛芬的药物组合物，其特征在于存在在压力下的抛射剂。

17.权利要求16的药物组合物，其中抛射剂选自：在压力下的氮气和四氟乙烷134a。

18.权利要求17的药物组合物，其中抛射剂为四氟乙烷134a。

19.权利要求15-18的药物组合物，其包含：

a)游离酸形式或其可药用盐形式或它们的混合物形式的酮洛芬，其为外消旋形式或其异构体混合物形式或(+)异构体形式，以游离酸计算其浓度为以重量计0.5-5％；

b)浓度为以重量计2-4％的磺异苯酮作为紫外线过滤剂；

c)浓度为以重量计0.075-0.15％的丁基羟基苯甲醚作为抗氧化剂；

可能与可药用的添加剂组合。

20.权利要求1-19的药物组合物，其为凝胶剂、喷雾凝胶剂、洗剂、非油性乳膏剂形式，适合用于局部治疗炎性疾病或选自肌痛或肌炎、扭伤、挫伤的骨骼肌衰弱。

21.百分比为2至4％的磺异苯酮作为紫外线过滤剂在制备权利要求1和15的含酮洛芬的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于局部治疗炎性疾病。

22.百分比为0.075至0.15％的丁基羟基苯甲醚作为抗氧化剂在制备权利要求1和15的含酮洛芬的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于局部治疗炎性疾病。