ES2261973T3 - Soluciones topicas que contiene cetoprofeno estabilizado con sulisobenzona. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica tópica caracterizada porque comprende: a) ketoprofeno en forma de ácido libre o de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o de sus mezclas. b) sulisobenzona c) butilhidroxianisol posiblemente en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables en la que el butilhidroxianisol está presente en concentraciones comprendidas entre el 0, 05% y el 0, 2% en peso.

Description

Soluciones tópicas que contiene cetoprofeno estabilizado con sulisobenzona.

Campo de la invención

El objeto de la presente invención consiste en formulaciones que contienen ketoprofeno o su isómero S(+) o mezclas de dos isómeros o sus sales farmacéuticas aceptables, junto con un filtro de UV, sulisobenzona y un antioxidante, butil-hidroxi-anisol, en concentración superiores al 0,05% y hasta un 0,2%.

Estado de la técnica

Formulaciones farmacéuticas tópicas conteniendo agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAI), en particular ketoprofeno y dexketoprofeno, se describen en la mayoría de la documentación científica como irritantes, alérgenos, fototoxinas y foto-alergénicos (Coz, Christophe J. et al Contact Dermatitis, 38(5) 245 y ss (1989), Bosca F.J.
Photochem, Photobiol, 43 (3), 1 ff (1998)).

En la técnica anterior se realizaron varios estudios sobre la estabilización fotoquímica de formulaciones conteniendo agentes NSAI. De hecho, se ha intentado introducir los agentes NSAI, en particular ketoprofeno o dexketoprofeno, en pomadas, cremas o geles, de manera tal que se obtengan formulaciones estables, tanto física como químicamente. Los trabajos de Coz, Christophe J y Bosca F podrían demostrar que algunas partes de la estructura de los agentes NSAI eran inertes, mientras que otras eran fotosensibles. En el caso del ketoprofeno es la parte de benzofenona la que está implícita en la fotodegradación, mientras que el residuo de ácido propiónico es prácticamente insensible a interacción con la luz. La fotosensibilidad específica del grupo difenil-ketónico se debe a su propiedad de iniciar el proceso de oxidación, gracias a la estabilización particular de los estados activados por tripletes.

En Phptpchem, Photobiol., 50(3), 359 (1989) se ha dado a conocer que cuatro impurezas originan a partir del
ketoprofeno en condiciones aeróbicas (3-benzoilfenil)etano, (3-benzoilfenil) etil hidroperóxido, (3-benzoilfenil)
etanol y (3-benzoilfenil) etanona, mientras que, en condiciones aeróbicas, solamente se forma 3-benzoilfenil
etano.

En el documento WO9520387 se resaltaba la importancia de seleccionar el momento apropiado para la aplicación de sustancias activas, que en el caso de sustancias fotosensibles se limitaba a períodos nocturnos.

En el documento WO 09205769 se ha descrito una composición conteniendo un filtro de UV y S (+) ketoprofeno con la finalidad de prevenir o curar el eritema solar por radiación UV, que se deriva de la exposición a la misma. El ketoprofeno experimenta reacciones de fotodegradación y la adición de un filtro de UV solo no parece ser capaz, bajo las condiciones y en las concentraciones utilizadas, para eliminar este problema, para el cual las composiciones descritas no parecen ser adecuadas.

En el documento JP60155111 se describe formulaciones farmacéuticas para uso externo, conteniendo ketoprofeno, en concentraciones desde 0,1 al 10%, junto con un filtro W, en concentraciones desde 0,01 al 5%, seleccionadas del grupo de derivados del ácido p-amino benzoico, ácido antranílico, benzofenona, ácido salicílico o aminoácidos y, en caso necesario, un antioxidante, en concentraciones desde 0,01 al 5%, seleccionado del grupo de ácido ascórbico, tocoferol metil p-hidroxibenzoato, butil-hidroxi-tolueno, butil-hidroxi-anisol. En el ejemplo 1 se ilustra que en geles que contienen 2-hidroxi-4-metoxi benzofenona (benzofenona-3), como un filtro de UV, en concentraciones desde 0% al 1%, el porcentaje de ketoprofeno no descompuesto después de una exposición de 8 horas a la luz solar es máximo e igual al 90% del valor inicial con concentraciones de filtro de UV igual al 1%. En el ejemplo 3 se observa que, en formulaciones tipo gel, entre los diversos filtros de UV tomados en consideración al 1%, la mejor protección fue dada por benzofenona-3 (con un residuo de ketoprofeno no degradado igual al 87%), mientras que los restantes filtros de UV presentan un resultado peor (por ejemplo, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-ácido sulfónico, de otro modo conocido como benzofenona-4- o sulisobenzona, alcanza un valor del 80%). Aún más en el ejemplo 3 se observa que la asociación de benzofenona-3 al 1% con, como un antioxidante, tocoferol al 1% alcanza un valor de ketoprofeno no degradado igual al 95%. Del examen del documento JP60155111, y en particular de los ejemplos descritos en el mismo, los expertos en esta técnica pueden deducir fácilmente que para la realización de formulaciones conteniendo ketoprofeno, y en particular para geles, evitando, de este modo, el fenómeno de la fotodegradación, se
requiere:

la presencia de un filtro de UV a una concentración máxima del 1% y entre los filtros de UV, la benzofenona-3 es absolutamente preferible, con la presencia adicional de un antioxidante en porcentajes variables dependiendo del propio antioxidante, es decir, tocoferol al 1-3%, metil-hidroxibenzoato al 0,2%, dibutilhidroxi-tolueno al 0,01-0,5% y butil-hidroxi-anisol al 0,02%.

Todo lo que se ha descrito, sin embargo, no permite evitar todos los problemas relacionados con la fotodegradación del ketofreno.

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En el documento FR2804024, los autores describen una invención sobre formas farmacéuticas tópicas que contienen agentes antiinflamatorios no esteroidales (NASI), en particular ketofreno, protegido contra la fotodegradación por filtros solares seleccionados del grupo:

Derivados del ácido cinnámico, dibenzoilmetano, benzofenona, ácido p-aminobezoico con la posible presencia de un antioxidante seleccionado entre: butilhidroxi-anisol, butil-p-cresol, ascorbato de palmitilo o tocoferol.

En el documento FR2804024 se toman en consideración particular los filtros de UV que protegen contra los rayos UV B (reivindicación 2).

El porcentaje del filtro de UV reivindicado varía desde 0,5 al 10%, mientras que no se cita la gama de posible uso del antioxidante opcional.

Observando los ejemplos concretos descritos, se deduce que los filtros de UV preferidos han sido: un etoxilato derivado del ácido p-amino-benzoico en concentraciones de 4 ó 2% (ejemplos 1 a 9), etil p-metoxi-cinnamato a una concentración del 3% (ejemplo 10), y sulisobenzona a una concentración del 4% (ejemplo 11), todo en combinación con butil-hidroxi-anisol, como antioxidante, a una concentración del 0,05%.

Las soluciones presentadas, y en particular, los ejemplos descritos, en el documento FR2804024, no se han demostrado a sí mismos, sin embargo, como completamente satisfactorios en el caso del ketoprofeno.

De hecho, para resolver los problemas relacionados con la protección del ketoprofeno contra la fotodegradación, no es suficiente tomar en consideración su protección contra rayos UV, sino que es necesario considerar también otros problemas:

los rayos de UV que es necesario filtrar son predominantemente UV A y no UV B.

es necesario utilizar filtros de UV que no confieran, debido a su naturaleza, problemas de sensibilización a la piel.

es necesario tener en cuenta la penetración del ingrediente activo en la dermis, la que no debe impedirse ni disminuirse por el filtro seleccionado y debiendo la formulación final satisfacer la "conformidad" del paciente.

Es conocido en la documentación científica (González et al., Journal of the Medical Academy of Dermatology 1996, 35: 871-885) que el espectro de acción sobre la base de numerosas fotodermatosis está situado dentro de la gama de UV A (320-400 nm) y por lo tanto, la fotoprotección preventiva basada exclusivamente en el uso de filtros de UV B ha limitado el beneficio terapéutico. Los filtros derivados del ácido p-amino benzoico (utilizado en los ejemplos 1 a 9 del documento FR2804042) y el octil-metoxi-cinnamato (utilizado en el ejemplo 10 del documento FR2804042) son ejemplos de filtros selectivos para UV-B, pero no para los rayos UV-A.

Además, se recuerda que la radiación UV A está implicada en la mayoría de las reacciones fotoalergénicas, en la respuesta de hipersensibilidad retardada así como también en algunas reacciones de fototoxicidad y dermatosis idiopática.

Sobre todo, debe subrayarse que los rayos UV A penetran más profundamente en el tejido cutáneo, llegando a la dermis, a diferencia de los rayos UV B, que no pasan a través de la epidermis.

Es conocido que los agentes NSAI, en particular el ketoprofeno, penetran profundamente, alcanzando la dermis (y también a los tejidos subyacentes, por ejemplo, las articulaciones) y permaneciendo a dicho nivel durante varios días, y es intuitivo que es de utilidad para bloquear los rayos UV A con la ayuda de un filtro adecuado, con el fin de que estos no produzcan la fotodegradación en el ketoprofeno, dando lugar a los fenómenos conocidos de fotoalergenicidad/fototoxicidad.

Dentro de la familia de los filtros benzofenónicos, se conoce por la documentación científica (Alenko K. Contact Dermatitis 2001, 44:188-Durieu C. Ann. Dermatol. Venereol. 2001; 128:1020-1024) que la benzofenona-3 (en gran medida preferida como el filtro de UV en el documento JP60155111) ha demostrado una sensibilización cruzada (implícita dentro de la propia molécula) y una fotosensibilización cruzada (por lo tanto, consecuente para sus productos de fotodegradación) con ketoprofeno. Parece, por tanto, evidente que el uso de la benzofenona-3, como filtro de UV A, en formulaciones para uso tópico conteniendo ketoprofeno, podría incluso exacerbar los fenómenos alérgicos y fotoalergénicos asociados con el propio ketoprofeno.

En relación con los antioxidantes utilizados en los preparados para uso tópico citados en los documentos
FR2804024 y JP60155111, se emplean sustancias tales como ácido ascórbico, tocoferol, metil-p-hidroxi-benzoato, butil-hidroxi-tolueno (BHT) y butilhidroxi-anisol (BHA).

Estas sustancias, junto con otras moléculas, tales como propilgalato, se suelen usar en la formulación de preparados farmacéuticos por sus actividades antioxidantes.

A partir de los datos de la documentación científica (Bosca F. et al, Journal of Photochemistery and Photobiology 1995; 31:133-138 - Duval C. y M.C. Poelan Journal of Pharmaceuticl Sciences 1995: 84:107-110) se deduce que el butil-hidroxi-anisol (BHA) es más efectivo en sus actividades antioxidantes con respecto a diversos derivados del tocoferol (acetato, succinato, linoleato) e incluso glutationa reducida, disminuyendo notablemente la lipoperoxidación del ácido linoléico generado por la fotodegradación del ketoprofeno.

En relación con el uso de derivados del ácido p-hidrobenzoico (tales como metil p-hidroxibenzoato, un agente preservante antimicrobiano), es conocido por la documentación científica (American Pharmaceutical Associaction Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª edición 2000:342) que dichos compuestos pueden dar lugar a reacciones alérgicas cuando se aplican de forma tópica y por tanto su uso no es aconsejable en productos dermatológicos.

En relación con el uso del ácido ascórbico y sus derivados en soluciones acuosas, se conoce que se oxidan rápidamente, perdiendo su actividad. Siendo el agua uno de los disolventes más comunes utilizados en la preparación de cremas y geles para aplicación tópica, estos antioxidantes, por lo tanto, no están indicados para dicho uso.

Con referencia al BHT, se indica que esta molécula, a las concentraciones útiles para garantizar una actividad antioxidante adecuada, es especialmente irritante para el tejido cutáneo (Michael and Irene Ash, Handbook of Pharmaceutical Additives 1997:360 -American Pharmaceutical Association Handbook of Pharmaceutical Excipients 3ª edición 2000 51:51-52 -Roed-Peterson J. Br. J.Dermatol. 1976; 94:233-241- Juhlin L. Br. J. Dermatol. 1986; 104: 369-381).

Por último, con respecto al uso del propilgalato como un antioxidante en formulaciones para uso tópico, es conocido, a partir de la documentación científica (Cronin E. Contact Dermatitis Edimburgo: Churchill Livingstone 1980: 170-177 - Brun R. Dermatologica 1970: 140:390 -Pigatto PD Contact Dermatitis, 1984 Jul; 11:43) que los derivados del ácido gálico son potencialmente altamente alergénicos y pueden causar eczema hiperkeratósico que desarrolla dermatitis alérgica por contacto.

Finalmente, respecto al problema de la "conformidad" de las formulaciones ya presentes en el mercado que contienen ketoprofeno, se puede extraer de sus enseñanzas que un gel transparente, que no sea graso como las cremas, que pueda aplicarse con facilidad y sin necesidad de un masaje particular y que sea invisible, es particularmente apreciado por los pacientes.

En el documento JP60155111 se enseña que, en particular para los geles, es necesario utilizar un filtro de UV seleccionado desde un grupo suficientemente grande de compuestos, en concentraciones desde 0,01 al 5%, en asociación, en caso necesario, con un antioxidante, seleccionado del grupo representativo, a concentraciones entre el 0,01 y el 5%, para resolver los problemas relacionados con la fotodegradación del ketoprofeno; en realidad, esta afirmación no es correcta y es, sobre la base de los resultados obtenidos, también engañosa para los expertos en esta técnica.

De hecho, en el ejemplo 3 del documento JP60155111 se comparan varios geles que contienen ketoprofeno y un filtro de UV a una concentración del 1%: estos filtros no son todos ellos declarados, sino solamente cinoxato, 2,2’-dihidroxi-4-metoxi-benzofenona (benzofenona-8), metilantranilato, 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona (benzofenona-3), el éster 2-etilhexílico de 4-dimetilaminobenzoico(ácido), benzofenona-4, fenilsalicilato y benzofenona-3+ tocoferol a una concentración del 1%; se deriva que el porcentaje de protección ofrecido por los filtros de UV es muy variable, lo que les hace absolutamente desiguales entre sí. Preferentemente, según los datos mostrados, son, sin duda alguna, la benzofenona-8 y la benzofenona-3. La adición de tocoferol, como un antioxidante, mejora todavía más la protección ofrecida por la benzofenona-3.

En el ejemplo 1 se muestra cómo varía, con ketoprofeno, la protección ofrecida por diversas concentraciones de benzofenona-3 en geles; las concentraciones son del 0,1, 0,2, 0,5 y 1,0 % de benzofenona-3. Parece evidente que solamente la concentración del 1% funciona para evitar suficientemente la fotodegradación del ketoprofeno. Lo mismo se repite, con análogos resultados, en el ejemplo 4.

El uso de antioxidantes se contempla, en caso de necesidad, y estos se seleccionan de un grupo formado por, aunque solamente se citan algunos en particular, tocoferol, metil p-hidroxibenzoato, dibutilhidroxitolueno y butil-hidroxi-anisol. En los ejemplos, el antioxidante, cuando se utiliza, está presente en varias concentraciones según el propio antioxidante. Para los geles sólo se informa del tocoferol a una concentración del 1% junto con benzofenona-3, también a una concentración del 1%, como un filtro de UV (ejemplo 11), mientras que otros oxidantes se usan para otros tipos de formulaciones, tales como las emulsiones o cremas; en particular, el butil-hidroxi-anisol aparece en la composición de una crema aceitosa (ejemplo 28) a una concentración del 0,02% con benzofenona-3 al 1% como un filtro de UV.

Por lo tanto, a partir de un examen detenido de los ensayos realizados y de los ejemplos descritos en el documento JP60155111, podría deducirse que, para realizar composiciones farmacéuticas, en particular geles, conteniendo ketoprofeno, la benzofenona-3 será preferible como filtro de UV a una concentración del 1%, y, posiblemente, como un antioxidante, el tocoferol al 1%; estas composiciones podrían parecer capaces de eliminar la fotodegradación del ketoprofeno, pero sobre la base de la documentación científica existente podría parecer que sufrirían otros problemas relacionados con la elección de la propia benzofenona-3.

En el documento FR2804024 se han descrito 11 buenos ejemplos de formulaciones farmacéuticas, en particular:

Ejemplos del 1 al 9: Estas formulaciones contienen ésteres de etoxilato de ácido p-amino benzoico (filtro de UV) y butil-hidroxi-anisol (antioxidante) al 0,05%, pero fuimos capaces de observar que la descomposición del ketoprofeno seguía estando presente después de la irradiación (hasta un 35% de la cantidad inicial); además, problemas de fototoxicidad de las formulaciones estaban, sin embargo, presentes y la permeabilidad a través de la piel humana fue considerablemente reducida si se compara con formulaciones conocidas que contienen ketoprofeno sin filtros de UV (tal como Ketum);

en el ejemplo 10, el uso del octil-metoxi-cinnamato, junto con butil-hidroxi-anisol, no evita la fotodegradación de tenoxicam, y los problemas relativos a la permeabilidad a través de la piel, causados por la gran cantidad de surfactante usado, se pueden suponer fácilmente.

La formulación contemplada en el ejemplo 11 con sulisobenzona a una concentración del 4% y butil-hidroxi-anisol al 0,05%, y con el agente antiinflamatorio diclofenac al 2,5%, que no nos resulta de interés, aunque una formulación totalmente similar utilizando ketoprofeno en lugar de diclofenac, ha sido ensayada y ha resultado ser fototóxica (ver Tabla 1, Ejemplo 7).

Los ejemplos desde 1 a 10 usaban filtros para UV B y por lo tanto, no son adecuados para una fotoprotección correcta y la que se describe en el ejemplo 11 no parece ser transferible para su uso con ketoprofeno.

Además, todas las composiciones antes examinadas, cuando se comparan con geles transparentes análogos, pero sin filtros UV, ya existentes en el mercado, los resultados no fueron satisfactorios con referencia a sus características físico-químicas (coloración, falta de viscosidad, cambio de olor, etc.) y posibles problemas de "conformidad" con los pacientes bajo tratamiento, podrían ser fácilmente supuestos.

En conclusión, todo lo descrito en la técnica anterior, y en particular en los documentos JP60155111 y FR 2804024, puede enseñar incluso a un experto en esta técnica, cómo aumentar la fotoestabilidad de formulaciones farmacéuticas que contengan ketoprofeno, pero no, hasta ahora, de una forma satisfactoria, y sin embargo, no sobre cómo prevenir los problemas de la fototoxicidad, de la fotoalergenicidad y de la permeabilidad reducida a través de la piel y un efecto analgésico más rápido, problemas que continúan sin resolverse de forma correcta.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto que solamente las formulaciones que contienen ketoprofeno, o su isómero de ketoprofeno S(+), junto con benzofenona-4 (o sulisobenzona) como filtro de UV, butil-hidroxi-anisol (BHA) a dosis comprendidas entre 0,05% y 0,2%, como antioxidante, y otros excipientes, tales como compuestos aromáticos, sustancias para facilitar la absorción cutánea, disolventes y otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, muestran, junto a una notable reducción en la fotodegradación del ketoprofeno (Tabla 5), una óptima prevención de las características fototóxicas/fotoalergénicas (Tablas 3 y 4) junto con una adecuada permeación in vitro (Tablas 6 y 7).

Debe observarse que la concentración del agente antioxidante es muy importante y absolutamente impredecible, sobre la base de la técnica anterior; de hecho, como se resalta en la Tabla 1, a concentraciones de butil-hidroxi-anisol menores que el 0,05%, la formulación ha demostrado ser fototóxica in vitro.

En el caso de uso, como filtros UV, de algunos derivados benzofenónicos, de ácido antranílico, ácido salicílico, ácido p-aminobenzoico (tal como PEG-25 PABA), de compuestos basados en aminoácidos según se describe en JP60155111, en FR2804024 o de derivados del ácido cinnámico (octil-metoxi-cinnamato), se observó una fotoprotección, aun cuando en general es solamente parcial, del ingrediente activo (ketoprofeno), pero el sistema emergió, sin embargo, como fototóxico y las propiedades físicoquímicas cambiaron de forma significativa; además, la adición de un antioxidante, de acuerdo con lo explícitamente considerado en los documentos JP60155111 y FR2804024, no tuvo resultados positivos en cuanto a resolver los problemas antes mencionados.

Una formulación farmacéutica que contenga ketoprofeno y BHA, en dosis adecuadas, fue ensayada para determinar su fototoxicidad (ver Tabla 2 con formulación en Ejemplo 8) y se demostró que era inadecuada.

En el caso de la benzofenona-4 (sulisobenzona), como filtro de UV, el ingrediente activo (ketoprofeno) apareció como estable y se observó una fototoxicidad potencial comparablemente mucho menor con respecto a otros filtros UV. Esta fototoxicidad reducida podría sorprendentemente reducirse todavía más solamente con una cantidad adecuada de BHA. Otras sustancias antioxidantes, tales como alfa-tocoferol, BHT o ácido ascórbico no mostraron efectos comparables, a dosis adecuadas de BHA.

Además, se podrían resolver también los problemas de permeabilidad a través del tejido cutáneo, mostrados por las formulaciones ya descritas que contengan ketoprofeno y/o sus isómeros, junto con un filtro de UV y posiblemente un agente antioxidante.

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Por lo tanto, la presente invención describe formulaciones farmacéuticas que contienen ketoprofeno, o sus isómeros en altos porcentajes, pero presentando efectos fototóxicos y fotoalergénicos despreciables, una elevada permeabilidad en los ensayos in vitro, una óptima conservación de la calidad farmacológica del propio ingrediente activo (ketoprofeno), con formación reducida de impurezas de fotodegradación, con respecto a otras formulaciones conocidas también basadas en ketoprofeno, sin filtros UV, tales como, por ejemplo, el gel Ketum.

En el caso de formulaciones de geles en spray bajo presión, inmediatamente después de la aplicación, se observó un efecto analgésico sorprendentemente elevado, mayor incluso respecto al mismo placebo del gel de spray Festum; probablemente, se produjo un efecto sinergético entre la acción analgésica del ketoprofeno y la acción de refrigeración, debido a la presencia del gas propulsante bajo presión.

Los fundamentos tópicos, como base de la presente invención, se caracterizan así:

0,5-5% en peso de ketoprofeno o S(+) ketoprofeno o una mezcla de dos isómeros.

1-5% en peso de benzofenona-4 (sulisobenzona) como filtro UV.

BHA, como un antioxidante, en concentraciones superiores al 0,05 y hasta un 0,2% en peso.

y el contenido residual, de hasta un 100% en peso, de excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como co-disolventes, compuestos aromáticos, estimulantes para absorción, etc.

El ingrediente activo contenido en los preparados farmacéuticos antes citados se selecciona de entre ketoprofeno, como una mezcla racémica, el isómero de ketoprofeno S(+) o una mezcla de los dos isómeros de ketoprofeno, que han de considerarse tanto en la forma sin ácido como en la forma de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico seleccionadas a partir del grupo de las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, triometamina, hidroxietilamina, di(hidroxietil)-amina, tri(hidroxietil)-amona, lisina, arginina o en forma de mezcla, con ácido libre y su sal seleccionada desde el grupo anterior.

El porcentaje de ingrediente activo, calculado como ácido libre en forma racémica, contenido en la formulación, puede variar del 1% al 5% en peso (calculado a partir del peso total de la formulación) y en particular entre el 2% y el 5% en peso, siendo particularmente preferidas las proporciones entre el 2,5% y el 3% en peso.

Cuando se considera solamente el isómero S(+), el porcentaje de ingrediente activo, calculado como ácido libre, puede variar entre el 0,5% y el 2,5% en peso, y en particular, entre el 1% y el 2,5% en peso; particularmente preferidas son las proporciones entre 1,25% y el 1,5% en peso.

El porcentaje del filtro de UV está comprendido entre el 1% y el 5% en peso, preferentemente entre el 2% y el 4% en peso. El porcentaje de antioxidante es superior al 0,05% y hasta el 0,2% en peso, preferentemente comprendido entre el 0,075% y el 0,15% en peso.

Las formulaciones según la presente invención puede contener, además, como excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, adyuvantes tales como el agua o monoalcoholes tales como etanol, vitaminas entre ellas tocoferol, dexpanterol, retinol palmitato, espesantes, coloides protectores, humectantes, compuestos aromáticos entre los que el preferido es el aceite de lavanda, polioles, electrolitos, gelificantes, agentes para aumentar la permeabilidad a través del tejido cutáneo, polímeros o copolímeros, emulsionantes, estabilizadores de emulsión, etc.

Como preservantes, se prefieren las sustancias con bajo poder alergénico, tal como alcohol etílico y, alcohol benzílico.

Como sustancias que facilitan la absorción a través de los liposomas cutáneos, se prefieren alcohol etílico, éter monoetiílico de dietilenglicol, triglicéridos de cadena media EP, urea y dimetil-sulfóxido (DMSO).

Entre los gelificantes particularmente adecuados, se seleccionan a partir del grupo constituido por: carbómeros, en particular carbómero 940, poliacrilamida isoparafina laureth-7, goma de xantano, carragenina, goma de acacia, goma de guar, gel de agar, alginatos y metil-hidroxi celulosa, carboxi-metil celulosa, hidroxi-propil celulosa, hidroxi-propil celulosa, hidroxi-propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, etil-celulosa, poliacrilatos, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, sílice coloidal, etc.

Entre los agentes hidratantes se pueden considerar la urea y el pantenol.

De acuerdo con los excipientes usados, las formulaciones tópicas, objeto de la invención, pueden adoptar, por lo tanto, la forma de geles, sprays, lociones o cremas no grasas.

En el caso de forma de gel en spray bajo presión, los propulsantes adecuados son los elegidos entre: nitrógeno comprimido y trifluoroetano 134a; particularmente preferido es el trifluoretano 134a. Por el contrario, propulsantes tales como alkanos de bajo peso molecular, como propano o butano, o su mezcla, no son adecuados.

Las formulaciones farmacéuticas objeto de la presente invención, pueden realizarse mezclando los componentes de la misma, según los procedimientos muy conocidos por los expertos en esta técnica.

A continuación se indica, a título de ejemplo, la fórmula general de una formulación farmacéutica tópica, realizada según la presente invención:

2,5-3% ketoprofeno

2-4% (filtro de UV) benzofenona-4 (sulisobenzona)

0,075-0,15% (antioxidante) BHA

0-20% promotores de permeabilidad

0-0,5% de perfume

20-50% etanol

agua purificada suficiente 100%

Las formulaciones farmacéuticas descritas se pueden usar en el tratamiento tópico de patologías inflamatorias o enfermedades músculo-esqueletales tales como, por ejemplo, mialgia, miositis, esguinces y contusiones.

A continuación, se indican algunos ejemplos, no limitativos, de formulaciones farmacéuticas tópicas, realizadas según la presente invención. Todos los ingredientes se indican como porcentajes en peso, a no ser que se especifique lo contrario.

Ejemplos Ejemplo 1

La formulación ha sido realizada mezclando los ingredientes simples según las técnicas conocidas en el estado actual de la técnica,

ketoprofeno	2,5
carbómero 940	1,4
hidroetilcelulosa	0,5
alcohol etílico 96º	32
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	3
trietanolamina	4
BHA	0,1
Agua purificada suficiente	100

Preparación: disolver parte de la trietanolamina en todo el agua purificada necesaria, a continuación, añadir la benzofenona-4 y mezclar hasta que se disuelva. Por separado, preparar la solución alcohólica de ketoprofeno, BHA y lavanda. Añadir esta solución a la solución acuosa de benzofenona-4 y mezclar hasta que se consiga una solución transparente. Añadir el carbómero 940 y homogeneizar hasta el re-hinchamiento completo del polímero. Ajustar el pH con trietanolamina y homogeneizar.

Añadir la hidroximetilcelulosa y mezclar hasta homogeneización completa.

Ejemplo 2

ketoprofeno	2,5
carbómero 940	1,3
alcohol etílico 96º	45
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	3
trietanolamina	4
BHA	0,1
Agua purificada suficiente	100

Propulsante suficiente

Preparación: disolver parte de la trietanolamina en todo el agua purificada necesaria, a continuación, añadir la benzofenona-4 y mezclar hasta que se disuelva. Por separado, preparar la solución alcohólica de ketoprofeno, BHA y lavanda. Añadir esta solución a la solución acuosa de benzofenona-4 y mezclar hasta que se consiga una solución transparente. Añadir el carbómero 940 y homogeneizar hasta el completo reengrosamiento del polímero. Ajustar el pH con trietanolamina y homogeneizar. Bajo presión, distribuir en bombonas con un propulsante adecuado (nitrógeno comprimido o tetrafluoretano 134a).

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Ejemplo 3

ketoprofeno	2,5
poliacrilamida isoparafina Laureth-7	2
alcohol etílico 96º	32
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	2
trietanolamina (suficiente)	pH 5,9-6,5
BHA	0,1
Agua purificada suficiente	100

Preparación: disolver parte de la trietanolamina en todo el agua purificada necesaria, a continuación, añadir la benzofenona-4 y mezclar hasta que se disuelva. Por separado, preparar la solución alcohólica de ketoprofeno, BHA y lavanda. Añadir esta solución a la solución acuosa de benzofenona-4 y mezclar hasta que se consiga una solución transparente. Añadir la poliacrilamida isoparafina laureth-7 y homogeneizar hasta el completo reengrosamiento del polímero. Ajustar el pH final con trietanolamina y homogeneizar.

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Ejemplo 4

ketoprofeno	2,5
alcohol etílico 96º	40
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	3
BHA	0,1
Triglicéridos de cadena media EP (suficiente)	100

Preparación: disolver, en el alcohol etílico, el ketoprofeno, la benzofenona-4, el aceite de lavanda y BHA. Añadir los triglicéridos y mezclas hasta homogeneizar.

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Ejemplo 5

ketoprofeno	2,5
carbómero 940	1,5
alcohol etílico 96º	32
éter dietilenglicol monoetilo	15
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	3
BHA	0,1
trietanolamina (suficiente)	5,9-6,5
Agua purificada suficiente	100

Preparación: disolver parte de la trietanolamina en todo el agua purificada necesaria; a continuación, añadir la benzofenona-4 y mezclar hasta que se disuelva. Por separado, preparar la solución alcohólica de ketoprofeno, BHA y aceite de lavanda. Añadir el éter monoetilo dietilenglicol y mezclar hasta obtener una solución transparente. Añadir esta solución a la solución acuosa de benzofenona-4 y mezclar hasta homogeneidad. Ajustar el pH final con la trietanolamina necesaria y homogeneizar.

Ejemplo 6

ketoprofeno	2,5
sílice coloidal anhidra	1
alcohol etílico 96º	40
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	3
BHA	0,1
Triglicéridos de cadena media EP (suficiente)	100

Preparación: disolver, en el alcohol etílico, ketoprofeno, benzofenona-4, aceite de lavanda y BHA. Añadir los triglicéridos y mezclar hasta homogeneidad. Añadir la sílice coloidal y homogeneizar hasta dispersión completa.

Ejemplo 7

(Comparación)

La formulación ha sido realizada mezclando los ingredientes simples según las técnicas conocidas en la actualidad.

ketoprofeno	2,5
carbómero 940	1,8
alcohol etílico 96º	32
aceite de lavanda	0,1
benzofenona-4	4
trietanolamina	(Suficiente)
BHA	0,05
Agua purificada suficiente	100

Ejemplo 8

(Comparación)

La formulación ha sido realizada mezclando los ingredientes simples según las técnicas conocidas en la actualidad.

Ketoprofeno	2,5
Etilcelulosa N22	0,5
alcohol etílico 96º	50
aceite de lavanda	0,1
Octil-metoxi-cinnamato	2
BHA	0,1
Triglicéridos de cadena media EP (suficiente)	100

Descripción de los ensayos de fototoxicidad en células balb/c 3t3 (Incorporación de rojo neutro)

El estudio fue realizado de acuerdo con las directrices de GLP de la U.S.F.D.A. (21 CRPF Parte 58, 22 de diciembre de 1978) y posteriores revisiones; de acuerdo con la Directiva Comunitaria 1999/11/CE del 8 de Marzo de 1999 (adopción por los "Principios de la OCDE sobre Buenas Prácticas de Laboratorio según revisión de 1977") y posteriores revisiones y con el Decreto Legislativo nº 120 del 27 de enero de 1992 y posteriores revisiones.

Además, el estudio fue concebido para cumplir los métodos experimentales de las Directrices: Directiva del Consejo de la CEE 2000/33, Anexo II, B.41.

El ensayo en cuestión está orientado hacia los análisis in vitro de la fototoxicidad potencial de una sustancia bajo prueba, a través de la medición de la incorporación del rojo neutro seco.

Los resultados obtenidos, en las tablas 1,2,4,6, están relacionados con la toxicidad inducida por la sustancia bajo prueba, el ketoprofeno, después de irradiación con UVA y se informan como porcentajes de los valores para los controles negativos, en donde por control negativo se entiende los cultivos de células tratadas con el disolvente utilizado. La evaluación de los datos se realiza a través del cálculo del factor de fotoirritación (PIF). El PIF se determina así: PIF= EC50 (-UV)/EC50 (+UV); es decir, es la concentración de la sustancia que reduce en un 50% la absorbancia (leer con un espectrofotómetro a 530 nm) del cultivo de células cuando no se exponen a la radiación UV [EC50(-UV)] comparado con cuando se exponen a la radiación UV [EC50 (+UV)]. Debe considerarse que un valor de PIF menor o mayor que 5 distingue los agentes no fototóxicos con respecto a los agentes fototóxicos. En el caso de que la sustancia sea citotóxica sólo después de irradiación, entonces el ">PIF" resultante se calcula así:

">PIF" = Cmax (-UV)/EC50 (+UV). Solamente valores de ">PIF" con valores >1 son predictivos de potenciales fototoxinas.

Este valor de corte fue definido a través del proceso de validación del ensayo como una alternativa al ensayo in vivo.

La validez del ensayo se verifica mediante tratamiento con una sustancia de control positivo (8-metoxipsoraleno) bien caracterizada por su eficacia en este sistema experimental, tanto en nuestros laboratorios como a través de resultados disponibles en la documentación científica.

Los ensayos se realizaron comparando las formulaciones comerciales de gel Fastum® y gel Ketum (carbómero basado en geles hidroalcohólicos) con la pertinente formulación de placebo y la formulación del ejemplo 7 (con benzofenona-4 y BHA al 0,05%) y el pertinente placebo.

Por placebo se entiende la formulación completa sin el ingrediente activo de ketoprofeno.

TABLA 1

Formulación	EC_{50} medio UV	EC_{50} + medio UV	PIF	>PIF
	[mg/ml]	[mg/ml]
Placebo gel Fastum®	NC	NC	NC	NC
gel Fastum®	0,15	NC	NC	65,05
Placebo gel Ketum	NC	NC	NC	NC
gel Ketum	0,12	NC	NC	89,68
Gel ketoprofeno UV placebo (Ejemplo 7)	NC	NC	NC	NC
gel Ketoprofeno UV (Ejemplo 7)	0,44	NC	NC	57,62
EC = concentración citotóxica
NC = no calculable

Conclusiones: Los preparados que contienen ketoprofeno, benzofenona-4 y BHA a una concentración del 0,05% (como en el ejemplo 7) han mostrado una fototoxicidad potencial en el ensayo in vitro, mostrando una fototoxicidad análoga a la de formulaciones comerciales sin filtros UV (Fastum y Ketum) y la ausencia de fototoxicidad para los respectivos placebos (por lo tanto, NC).

TABLA 2 Loción de ketoprofeno con octil-mioxi-cinnamato (ejemplo 8). Ensayo de fototoxicidad celular (Rojo Neutro)

Formulación	EC_{50}^{av.} medio + UV	EC_{50}^{av} medio + UV	PIF	>PIF
	[\mug/mL]	[\mug/ml]
Ket. Loción con OMC (Ex. 8)	87,3	NC	NC	1,15
NC = no calculable

Conclusiones: a partir de nuestra experiencia directa, el uso de octil-metoxi-cinnamato en preparados para uso tópico, conteniendo ketoprofeno y butil-hidroxi-anisol como antioxidante, no han mostrado una protección óptima en los ensayos de fototoxicidad in vitro.

De hecho, con respecto a la formulación de gel en spray de ketoprofeno con octil-metil-cinnamato, es posible calcular el valor de EC50 después de haber irradiado con UVA. En este caso, ha sido, por lo tanto, posible, calcular el ">PIF", que ha resultado ser mayor de 1, indicando, de este modo, una fototoxicidad potencial de la sustancia bajo prueba.

TABLA 3 Gel de ketoprofeno con benzofenona-4 (ejemplo 1). Ensayo de fototoxicidad celular (Aceptación Rojo Neutro)

Formulación	EC_{50}^{av} + medio UV	EC_{50}^{av.} + medio UV	PIF	>PIF
	[\mug/ml]	[\mug/ml]
gel Ket. con benzofenona-4 (Ejemplo 7)	NC	NC	NC	NC
NC = no calculable

TABLA 4 Ketoprofeno en spray con benzofenona-4 (ejemplo 2) Ensayo de fototoxicidad celular (Aceptación Rojo Neutro)

Formulación	EC_{50}^{av} + medio UV	EC_{50}^{av.} + medio UV	PIF	>PIF
	[\mug/ml]	[\mug/ml]
gel Ket. con benzofenona-4 (Ejemplo 7)	NC	NC	NC	NC
NC = no calculable

Conclusiones: Los preparados, tanto en forma de gel (ejemplo 1) como en forma de gel en spray (ejemplo 2), conteniendo ketoprofeno, benzofenona 4 y BHA, a una concentración del 0,1% no han mostrado fototoxicidad potencial en el ensayo in vitro, confirmando la importancia de la cantidad de antioxidante con el objetivo de reducir las consecuencias adversas de la producción de radicales libres.

Ensayo de fotodegradación in vitro

Con el objetivo de comprobar la eficacia del filtro solar de benzofenona-4 en la protección del ketoprofeno contra la fotodegradación, se ha realizado un estudio de fotoestabilidad en una serie de productos con base de ketoprofeno y conteniendo los filtros en cuestión, en conformidad con las directrices ``ICH TOPIC Q1 B -Ensayos de la fotoestabilidad de nuevas Sustancias Activas y Productos Medicinales (CMPP/CH/279/95) en comparación con un gel Ketum en la producción actual (lot. 2001/160).

Condiciones operativas

El ensayo se realizó con los productos siguientes:

Ketoprofeno UV (gel) - Ejemplo 1

Ketoprofeno UV (spray) - Ejemplo 2

Cuatro partes alícuotas de aproximadamente 1 g de cada lote de gel fueron irradiadas durante 1 hora bajo las siguientes condiciones de iluminación:

179 Klux dentro de la gama visible y 79 W/m^{2} en la gama UV.

En el instante 0, y transcurridos 10, 20, 30 y 60 minutos de exposición a la luz, se realizaron los siguientes análisis en las muestras de gel: titulación e impurezas (por medio de cromatografía HPLC).

En los productos que contenían el filtro de benzofenona-4 se observó una buena fotoprotección con respecto al gel Ketum, según se puso de manifiesto por una disminución muy restringida en el análisis volumétrico (titulación) del ketoprofeno y una formación muy reducida de impurezas.

TABLA 5 Ensayo de Fotodegradación ( Gel de ketoprofeno 2,5% UV vs. gel Ketum)

(Gel) Ejemplo 1	Análisis iniciales	10 minutos	20 minutos	30 minutos	60 minutos
Titulación	2,526	2,516	2,514	2,498	2,465
(g/100 g)	(+1,0%)	(+0,6%)	(+0,5%)	(-0,1%)	(-1,3%)
Total Impurezas	0,36%	0,73%	1,20%	1,39%	2,79%
(% área)

\vskip1.000000\baselineskip

(Spray) Ejemplo 2	Análisis iniciales	10 minutos	20 minutos	30 minutos	60 minutos
Titulación	2,432	2,423	2,415	2,406%	2,372
(g/100 g)	(-2,7%)	(-3,1%)	(-3,4%)	(-3,8%)	(-5,1%)
Tot. Impur.	0,81%	1,09%	1,61%	1,76%	3,25%
(% área)

\vskip1.000000\baselineskip

gel Ketum	Análisis iniciales	10 minutos	20 minutos	30 minutos	60 minutos
Titulación	2,420	2,127	1,906	1,701	1,425
(g/100 g)	(-3,2%)	(-14,9%)	(-23,8%)	(-32,02%)	(-43,0%)
Tot. Impur.	0,73%	6,70%	11,52%	17,12%	25,24%
(% área)

\vskip1.000000\baselineskip

Conclusiones

El filtro utilizado (Benzofenona-4) parece que posee una excelente eficacia como fotoprotector respecto al ketoprofreno en ambas formulaciones analizadas.

Ensayo de permeabilidad in vitro (membrana sintética)

El estudio de difusión in vitro realizó utilizando un aparato constituido por 6 celdas Chien, estando cada celda formada por un sistema horizontal de dos compartimientos entre los cuales se interpone una membrana (en el caso sometido a ensayo, una membrana sintética de acetato de nitrato/celulosa).

Los dos compartimientos actúan, respectivamente el superior y el inferior, como Donante y Receptor.

En el interior del Donante se coloca la sustancia, cuya difusión se pretende evaluar y en el interior del Receptor hay un medio adecuado para simular el compartimiento in vitro. El compartimiento del Receptor se ajusta termostáticamente a 35ºC, utilizando un baño circulante; el compartimiento del Donante se mantiene en contacto con el ambiente. El flujo de ingrediente activo a través de la membrana con el tiempo, se determina mediante la extracción, a intervalos de tiempo preestablecidos (0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 horas), de una parte alícuota del medio Receptor que es, a continuación, rellenada, de manera que se mantenga constante el volumen del medio Receptor. El volumen de muestra así extraído se somete a análisis para determinar su contenido en ingrediente activo (ketoprofeno).

El control analítico fue realizado mediante métodos espectroscópicos (UV). Todas las actividades para realizar el ensayo han sido efectuadas en conformidad con las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP).

El aparato que ha sido utilizado para el presente estudio está constituido por seis celdas que permiten la realización de 3 ensayos para la sustancia bajo prueba y para la sustancia de referencia por sesión.

TABLA 6

Tiempo muestra	Fastum	Ketum	Ejemplo 1
(horas)	(mg/celda)	(mg/celda)	(mg/celda)
1	0,93	0,77	0,91
2	1,51	1,52	1,51
3	1,70	1,71	1,68
4	1,72	1,71	1,68
5	1,58	1,58	1,61
6	1,52	1,48	1,42
8	1,55	1,52	1,44

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

	Fastum	Ketum	Ejemplo 1
mg/celda.
1,9
1,7
1,5
1,3
1,1
0,9
0,7
0,5
	1	2	3	4	5	6	7
			tiempo de muestra (horas)

TABLA 7

Tiempo muestra	Fastum	Ketum	Ejemplo 2
(horas)	(mg/celda)	(mg/celda)	(mg/celda)
1	1,02	0,98	0,74
2	1,62	1,48	1,34
3	1,66	1,62	1,64
4	1,71	1,60	1,70
5	1,68	1,48	1,61
6	1,55	1,38	1,51

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

	Fastum	Ketum	Ejemplo 2
\underline{mg/celda}
\underline{1,90}
\underline{1,70}
\underline{1,50}
\underline{1,30}
\underline{1,10}
\underline{0,90}
\underline{0,70}
\underline{0,50}
	1	2	3	4	5	6	7
			Tiempo de muestra (horas)

Conclusiones: Las formulaciones (Ejemplo 1 y Ejemplo 2) conteniendo ketoprofeno, benzofenona-4 y BHA (0,1%), demuestran la posesión, gracias a la proporción adecuada entre co-disolventes y polímeros, de unas características de permeación in vitro superimponibles a las de los productos comerciales de referencia (Fastum® gel, Ketum gel).

Ensayo analgésico

Con el fin de comprobar la actividad analgésica de la formulación del ejemplo 2, se realizó un ensayo en animales (ratas).

Se estudiaron 20 ratas macho (con un peso de 170 a 220 g). Se utilizó el método de Randall y Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957 111:409-19) para medir el umbral de dolor. El índice de dolor (P.I) fue calculado de acuerdo con Tsukada et al. (Arzneim. Forsch. Drug Res. 1978, 28: 428-38) (Índice de dolor = umbral de dolor después de la inyección del agente inflamatorio/ umbral de dolor antes de la inyección del agente inflamatorio).

Se inyectó 0,1 ml de una suspensión de carragenina al 1%, de forma subplantar, en las garras de los animales.

Transcurridas dos horas, una cantidad definida (70 mg/rata) de las formulaciones ensayadas se aplicaron tópicamente sobre la garra inyectada y el punto de inyección se masajeó suavemente, durante un tiempo determinado, para asegurar una distribución y penetración uniformes del principio activo a través de la piel.

La formulación en forma de gel fue pesada antes de la aplicación, mientras que para la formulación en spray, se midió el tiempo de suministro que libera la misma cantidad en peso del gel.

Se realizó una evaluación inmediata del índice de dolor (P.I.;inm.) después de la aplicación de los productos.

El índice de dolor se evaluó dos horas después de la aplicación de los productos (P.I. 2 horas).

En el ensayo de gel Fastum, se comparó su placebo, el gel en spray (composición del ejemplo 2) y su propio placebo,

Los resultados se muestran en la Tabla 8.

Medicamento	Dosis (mg/rata)	Nº animales	P.I. (imm)	P.I. (2 horas)
Placebo	70	5	0,555	0,561
gel Fastum	70	5	0,548	1,073
Placebo	70	5	0,823	0,466
gel en spray I (Ej.2)	70	5	1.160	1,285

Conclusiones: La formulación de gel en spray (según el ejemplo 2) conteniendo ketoprofeno, benzofenona-4, BHA y un propulsor adecuado (trifluoretano 134a, que permite la producción de envases de aerosol bajo presión) muestra las sorprendentes propiedades analgésicas inmediatas que, transcurridas 2 horas, son superiores a las del producto de gel. Dichas propiedades son, sorprendentemente, mejores incluso con respecto a las del mismo placebo del gel en spray inmediatamente después de su aplicación. Se supone que tiene lugar un efecto sinergético entre la acción analgésica del ketoprofeno y la acción refrigerante, debido al suministro del gas propelente bajo presión.

Claims (21)

1. Composición farmacéutica tópica caracterizada porque comprende:

a)

ketoprofeno en forma de ácido libre o de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o de sus mezclas.

b)

sulisobenzona

c)

butilhidroxianisol

posiblemente en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables en la que el butilhidroxianisol está presente en concentraciones comprendidas entre el 0,05% y el 0,2% en peso.

2. Composición según la reivindicación 1 en la que el ketoprofeno consiste en una mezcla de sus dos isómeros o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

3. Composición según la reivindicación 1 en la que el ketoprofeno consiste en una mezcla racémica de sus dos isómeros o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

4. Composición según la reivindicación 1 en la que el ketoprofeno consiste en el isómero S(+) o en sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

5. Composición según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ketoprofeno consiste en una mezcla formada a partir de la forma ácida y por la respectiva forma salificada.

6. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 5, en la que el porcentaje de ketoprofeno calculado como ácido libre, bajo la forma de una mezcla de isómeros, varía del 0,5 al 5% en peso o bajo la forma del isómero (S+), varía del 0,5 al 2,5% en peso.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el porcentaje de ketoprofeno calculado como ácido libre, bajo la forma de una mezcla de isómeros, varía del 2 al 5% en peso o bajo la forma del isómero S(+), varía del 1 al 2,5% en peso.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el porcentaje de ketoprofeno calculado como ácido libre, bajo la forma de una mezcla de isómeros, varía del 2,5 al 3% en peso o bajo la forma del isómero S(+), varía del 1,25 al 1,5% en peso

9. Composición farmacéutica tópica según las reivindicaciones 1 a 8, en la que el porcentaje de sulisobenzona, utilizada como filtro UV, está comprendido entre el 2 y el 4%.

10. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 9 en la que el porcentaje de butilhidroxianisol, utilizado como agente antioxidante, varía del 0,075 al 0,15% en peso.

11. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la formulación general es: 2,5 a 3% de ketoprofeno, 2 a 4% de benzofenona-4 (sulisobenzona), 0,075 a 0,15% de BHA (antioxidante), 0 a 20% de promotores de permeabilidad, 0 a 0,5% de compuestos aromáticos, 20 a 50% de etanol y agua purificada en cantidad suficiente para llegar al 100%.

12. Composición según las reivindicaciones 1 a 11, en la que las sales farmacéuticamente aceptables de ketoprofeno son elegidas dentro del grupo constituido por sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, trometamina, hidroxietilamina, di(hidroxietil)amina, tri(hidroxietil)amina, lisina y arginina.

13. Formulaciones según las reivindicaciones 1 a 12, en las que los excipientes aceptables, desde el punto de vista farmacéutico, son elegidos dentro del grupo constituido por adyuvantes, vitaminas, espesantes, coloides protectores, humectantes, compuestos aromáticos, polioles, electrolitos, gelificantes, polímeros o copolímeros, emulsionantes, estabilizadores de emulsión, conservantes, liposomas, alcohol etílico, monoetileter de dietilenglicol, triglicéridos EP de cadena media, urea, dimetilsulfóxido (DMSO), carbómero, laureth-7 de isoparafina, goma de xantano, carragenina, goma de acacia, goma de guar, gel de agar, alginatos y metilhidroxicelulosa así como carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, poliacrilatos, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, sílice coloidal y pantenol.

14. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 13, en forma de gel, gel en spray, loción, crema no grasa, apropiada para el tratamiento tópico de patologías inflamatorias o de enfermedades de músculos esqueléticos, elegidos entre las mialgias/miositis, esguinces y contusiones.

\newpage

15. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 14, conteniendo ketoprofeno en forma de gel en spray, caracterizadas por la presencia de un propulsor bajo presión.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el propulsor se elige entre el grupo formado por nitrógeno a presión y tetrafluoretano 134a.

17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16, en las que el propulsor es tetrafluoretano 134a.

18. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 14 a 17, que comprende:

a) ketoprofeno en forma racémica o como una mezcla de sus isómeros o como isómero (+) en forma de ácido libre o como sales aceptables, desde el punto de vista farmacéutico, de sus mezclas, en una concentración calculada como ácido libre, del 0,5 al 5% en peso.

b) sulisobenzona, como filtro de UV, en una concentración del 2 al 4% en peso.

c) butilhidroxianisol, como antioxidante, en una concentración del 0,075 al 0,15% en peso,

posiblemente en combinación con aditivos farmacéuticamente aceptables.

19. Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1 a 18 en forma de geles, geles en spray, lociones y cremas no grasas, adecuadas para el tratamiento tópico de patologías inflamatorias o de enfermedades músculo-esqueléticas, seleccionadas del grupo de mialgias/miositis, esguinces y contusiones.

20. Uso de la sulisobenzona en porcentajes del 2 al 4%, como filtro de UV, para la preparación de composiciones farmacéuticas conteniendo ketoprofeno según las reivindicaciones 1 y 14, para el tratamiento tópico de patologías inflamatorias.

21. Uso de butilhidroxianisol en porcentajes del 0,075 al 0,15%, como agente antioxidante, para la preparación de composiciones farmacéuticas conteniendo ketoprofeno según las reivindicaciones 1 y 14, para el tratamiento tópico de patologías inflamatorias.