CN1668336A - 药物运送和递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明描述的是三肽或四肽，其包含蛋白水解酶可切割的氨基酸部分作为药物或药物活性部位或药物活性基团由血细胞结合和运送的递送系统，并且本发明涉及偶联运送和递送系统的药物。这种运送和递送系统特别有利于治疗导致蛋白水解酶活性增加的疾病，如癌症、关节炎，或与血细胞相关的疾病。

Description

药物运送和递送系统
                 相关申请的交叉参考
本申请要求2002年6月24日申请的欧洲专利申请02013916.8和2002年8月29日申请的欧洲专利申请02017756.4的优先权，它们的全部内容并入这里作为参考。
                 技术领域
本发明涉及肽，它们能够有效结合血细胞，通过在特异靶位点蛋白水解切割和/或活化，可以作为前体药物和作为药物递送系统，以及分别涉及结合药物的肽或肽结合的药物。
                 背景技术
很多疾病不能治疗或不能很好治疗，因为非特异递送到目的部位和在其它部位产生不需要的副作用，造成合适的药物不能以足够的量有效施用到目的部位。这在癌症化疗中有特别的相关性。
因此，确保药物更集中于目的部位的运送和递送系统极其有价值。
                 发明内容
因此，本发明的一般目的是提供药理活性分子或药理活性基团的运送和递送系统，与这种运送和递送系统偶联的药物活性分子或药物活性基团，包含它们的组合物，和它们治疗疾病的适合性。
现在，为了实现这些并且仍是本发明进一步的目的，进行描述后将变得更显而易见，本发明的药物运送和递送系统的特征是它是三肽或四肽或其烷基酯，包含蛋白水解酶可切割的氨基酸部分作为药物或药物活性部位或药物活性基团运送和递送系统，尤其是非末端蛋白水解酶可切割的氨基酸部分，如任选取代的苯丙氨酰部分。
本发明的更多方面是
-如上定义的三肽或四肽作为药物的取代基或取代基的一部分的用途，所述药物尤其是治疗关节炎、侵入性寄生虫疾病、疟疾(疟疾)、AIDS和肿瘤，尤其是癌症的药物，
-与药物或药物活性部位或药物活性基团连接的本发明的三肽或四肽，
-这种偶联的三肽或四肽用于制备治疗肿瘤，尤其是癌症，和关节炎、侵入性寄生虫疾病、疟疾(疟疾)和AIDS的药物中的应用，
-提高药物效率和/或降低药物副作用的方法，其中所述药物与如上定义的运送系统偶联或包括在其中，
-包含与三肽或四肽偶联的药物或药理活性部位或药理活性基团的药物组合物，和
-产生包含运送和递送系统的药物的活性成分的方法，其中药物或药理活性部位或药理活性基团与氨基酸偶联，使得产生与药物或药理活性部位或药理活性基团连接的如上定义的三肽或四肽，条件是药理活性基团不是-N(CH2-CH2-Cl)2。
关于本发明，术语药物、有效物质、活性成分、有效成分或活性物质作为同义词使用。
本发明也包括系统，其中已知是药物的物质的一部分也是运送和递送系统的一部分。当药物包含自身蛋白水解酶可切割的氨基酸时，可能是这种情况。因此，如果运送和递送系统负载了药物，那么可切割的氨基酸，尤其是药理活性基团或部位取代的苯丙氨酸部分，不仅可以被药物取代，而且可以是药物。在这种情况下，如果达到期望药物作用仅需要药物的一部分，运送和递送系统描述为偶联或携带药物活性部位或药物活性基团。
由于药物应该在蛋白水解酶活性高的部位变得有效，因此本发明的肽包括至少一个作为或携带药物、药理活性部位或药理活性基团的蛋白水解酶可切割的部位的前提确保药物活性分子在期望部位有效释放。
由于本发明肽的特殊结构，它们能够快速(几分钟内)并全部结合血细胞(大部分是红细胞；每单位体积血液含有的红细胞比白细胞多平均1000倍)，使得所述红细胞用作药物负载肽的载体。因此，红细胞用于特异性递送药物到达身体部位，在那里发生实质性蛋白水解活动。这种部位是如具有关节炎、肿瘤、侵入性寄生虫疾病等的部位。在这种部位-由于它们可被蛋白水解酶切割-血细胞优先被卸载。
本发明的三肽或四肽可以是烷基酯。优选的烷基是甲基或乙基，更优选乙基。
可以用作本发明的运送和递送系统的优选的任选取代的三肽和四肽包含任选取代的Phe或其它可切割氨基酸部分如Arg作为(优选不是末端)可切割基团。可能的三肽和四肽的选择包括Phe-Phe-Pro，Pro-Phe-Phe，Phe-Phe-Ser， Ser-Phe-Phe，Phe-Phe-Asn，Asn-Phe-Phe，Phe-Gly-Phe-Val(Seq.Id.No.1)，Val-Phe-Gly-Phe(Seq.Id.No.2)，Phe-Arg-Phe-His(Seq. Id.No.3)，His-Phe-Arg-Phe(Seq.Id.No.4)，Phe-Arg-Val，Val-Arg-Phe，或它们的低级烷基酯。
在优选实施方案中，三肽或四肽包含在对位被氟取代的末端Phe。这种优选肽是实施例中所用的Pro-Phe-p-F-Phe。
为了较容易与药物或药理活性部位或药理活性基团偶联，蛋白水解酶可切割的氨基酸部分被在药物偶联反应中足以有效反应的取代基取代。这种类型的合适肽，即Pro-m-sarcolysyl-p-氟-Phe是已知的，但是不知其作为运送和递送系统。
优选的肽是快速并全部结合血细胞的那些肽。这种肽与血细胞，尤其是红细胞(RBC)的快速和全部结合，和它们的蛋白水解可切割性允许将药物递送到血细胞内部，但是也可以递送到其它细胞，尤其是蛋白水解酶活性比血细胞和其它正常组织上发现的更高的细胞。
不同分子与血浆的快速结合和蛋白水解递送可以起如细胞-细胞递送系统的作用，即因为，一旦与血细胞结合，相对弱但是存在的细胞膜相联的蛋白酶确保活性药物的缓慢产生，它接着可以首先作用于血液中的邻近细胞。
推测这种作用之下的机制包括几个步骤并可以总结如下，因此强调分析该机制的这种尝试不以任何方式限制本发明的范围：
第一步是几分钟内肽与血细胞表面完全和快速结合。这种结合最可能是由于两个机制，根据肽的类型，可以更优选一个或另一个：
1)与蛋白酶的特异性结合，主要是血细胞膜上存在的金属蛋白酶活性部位和
2)与细胞膜的中等非特异性结合，由于烷基酯残基，尤其是乙基酯残基大大增强的分子的疏水性。
对于第一种结合机制，仅存在蛋白酶可切割基团就足够，在此第二种机制可能受含有疏水部分的特殊氨基酸存在的影响，如Phe，Tyr，Asp，Cys，Glu，Leu，Ileu，Met，Pro，Trp，Val等和酯形式。
随后催化的蛋白水解反应发生在血细胞部位并且也发生在任何其它富含蛋白水解酶的身体部位。由于血细胞(可以认为是蛋白水解活性差的部位)和富含蛋白水解活性的部位的蛋白水解活性的巨大差异，因此血细胞运送分子优先递送到蛋白水解催化作用最活跃的部位。
由于平均循环时间是大约12秒，在达大约15分钟的时间窗口内，携带负载运送系统的药物的大多数血细胞能够到达身体的所有器官，可以包括肿瘤。
由于催化药物产生的血细胞的半衰期已经确定为至少大约20分钟，因此可以利用足够的与血细胞结合的药物进行催化并蓄积在靶区域。
在上面定义的靶区域中，可以发现高浓度梯度的可溶和/或膜结合的蛋白水解酶。这些酶的性质和它们的量确保被运送分子的释放。
通过蛋白水解酶的这种类型的递送在大多数正常器官中不发生或仅发生很低程度，因为它们的蛋白酶表达低。
本发明肽的一个非常适合的应用实例是癌症治疗。在这个特殊领域，一方面肿瘤通常增加血管数量和扣押红细胞，另一方面蛋白水解酶在促进侵袭和随后癌细胞扩散和转移中起着关键作用，使得很多肿瘤细胞确实非常显著地过度表达和释放这种蛋白水解酶，尤其是属于金属蛋白酶家族的那些。这些事实促进本发明肽运送到期望的活性部位和将药物递送到所述部位。
为此，近来策略集中于设计这种酶的特异抑制剂来预防或延迟侵犯和转移扩散。这些抑制剂现在处于临床开发的各个阶段。通过本发明的运送和递送系统，如这种抑制剂，现在可以容易并优先运送到目的部位，使得最危险的多数产生蛋白水解酶的肿瘤优先被供给药物，因此可以减少给药的总量，并且血流中游离药物的存在可以降低，使得循环中几乎没有游离药物。
然而，通过本发明的运送和递送系统，具有其它作用机制的癌症药物也可以供给靶部位，或其它类型药物如抗关节炎药物、抗炎药物等。
本发明运送和递送系统的另一种应用是靶向血细胞本身。用于本发明的运送和传递系统的运送机制可以用于强烈增加任何药物与血细胞的结合。因此，本发明的运送和递送系统也适合于治疗其中目标是血液的很多更多疾病。这种疾病是如疟疾(疟疾)和AIDS。
因此，本发明的更多方面包括本发明的三肽或四肽作为药物的取代基或取代基的一部分的用途，所述药物尤其是治疗关节炎、侵入性寄生虫疾病、疟疾(疟疾)、AIDS和肿瘤尤其是癌症的药物，以及药物或药理活性部位或药理活性基团偶联的本发明的三肽和四肽作为药物的用途和在药物组合物中的用途。
                     本发明的实施方式
现在用抗癌剂的两个实例进一步描述本发明，在相关技术中描述为具有完全不同的作用机制：
第1个例子：式(I)的PSF＝脯氨酰-m-sarcolysyl-p-氟-苯丙氨酸
式(I)
这个具体的取代的三肽在苯丙氨酸氮芥部分含有烷基化基团。推测所述烷基化基团是这种取代的苯丙氨酸部分的药理活性部分或-换句话说-药物负载在苯丙氨酸部分上。尽管现在优选乙基酯(R′＝乙基)，但是R′也可以是其它烷基，如甲基或H。
在红细胞存在下不同催化机制产生一个主要代谢物，即m-L-苯丙氨酸氮芥，和在癌细胞存在下，产生4个代谢物，在这种实施例的人黑素瘤细胞中。用HPLC和质谱分析仪鉴定这些代谢物是m-L-苯丙氨酸氮芥，脯氨酰-m-L-苯丙氨酸氮芥，氟苯丙氨酸和脯氨酰-m-sarcolysyl-p-氟苯丙氨酸。
第2个例子：式(II)的PFPP-ADM＝脯氨酰-阿霉素-连接的-苯丙氨酰-p-氟-苯丙氨酰
式(II)
Figure A0381729000101
阿霉素(阿霉素，ADM)部分与含N基团偶联，该基团通过其氨基被至少一个烃链取代了不是末端的苯丙氨酸，使得形成-NR1-R-NR2-连接基团，其中R是亚烷基如CH2-CH2-，和R1和R2彼此独立表示H、甲基或乙基，或R1和R2一起形成亚烷基，如-CH2-CH2-。三肽可以表现为酸(R3＝H)或烷基酯(R3优选CH3-，CH3-CH2-)。
在红细胞存在下，不能测定到HPLC可检测到的代谢物，而在人黑素瘤细胞存在下，可以产生一个主要的单独代谢物。根据至今可利用结构，这个代谢物最可能是与一个Phe部分连接的ADM。这是对含20μg/ml ADM衍生物以及(与仅5×106个黑色素瘤细胞相比)5×109个RBC的1ml血液进行的。
结果：
对于负载药物递送系统进行一系列实验产生下面总结的类似结果：
-负载药物的运送和递送系统与血细胞(主要是红细胞)的极快结合。
-红细胞膜上的缓慢蛋白水解催化作用主要是由于金属蛋白酶。
-在肿瘤细胞膜上和通过肿瘤散发的蛋白水解酶(也在肿瘤载体内)的快得多和更有效的蛋白水解催化作用。
-在肿瘤部位而不是血液中的蛋白水解竞争大大利于代谢物产生。
-这种蛋白水解催化作用产生了大量的活性代谢物。
-将预先负载了负载药物的运送和递送系统的RBC(RBC和负载药物的运送和递送系统之间接触10分钟后)添加到黑素瘤细胞中导致从RBC显著产生上述活性代谢物。
尽管目前显示和描述了本发明的优选实施方案，但是应清楚理解本发明不限于此，而是可以在下列权利要求范围内不同地做各种具体实现和实践。
                            序列表
<110>Ghanem，Ghanem Elias
Mehlem，Francesco
<120>药物运送和递送系统
<130>06006PC
<150>EP 02013916.8
<151>2002-06-24
<150>EP 02017756.4
<151>2002-08-09
<160>4
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工肽
<400>1
Phe Gly Phe Val
1
<210>2
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工肽
<400>2
Val Phe Gly Phe
1
<210>3
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工肽
<400>3
Phe Arg Phe His
1
<210>4
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工肽
<400>4
His Phe Arg Phe
1

Claims (17)

1.三肽或四肽或其烷基酯，包含蛋白水解酶可切割的氨基酸部分作为药物或药理活性部位或药理活性基团运送和递送系统。
2.权利要求1的三肽或四肽，其为烷基酯，该烷基是甲基或乙基，优选乙基。
3.权利要求1或2的三肽或四肽，其中蛋白水解酶可切割的氨基酸部分不是末端部分。
4.前述任一项权利要求的三肽或四肽，包含不是末端的任选取代的苯丙氨酰部分。
5.前述任一项权利要求的三肽或四肽，选自下组：取代或未取代的Phe-Phe-Pro，Pro-Phe-Phe，Phe-Phe-Ser，Ser-Phe-Phe，Phe-Phe-Asn，Asn-Phe-Phe，Phe-Gly-Phe-Val(Seq.Id.No.1)，Val-Phe-Gly-Phe(Seq.Id.No.2)，Phe-Arg-Phe-His(Seq.Id.No.3)，His-Phe-Arg-Phe(Seq.Id.No.4)，Phe-Arg-Val，Val-Arg-Phe，在此优选Pro-Phe-Phe。
6.前述任一项权利要求的三肽或四肽，其中末端Phe在对位被氟取代，尤其是肽Pro-Phe-p-F-Phe。
7.三肽或四肽，其中蛋白水解酶可切割的氨基酸部分被在药物偶联反应中足以有效反应的取代基取代，条件是所述取代基不是在Pro-Phe-p-F-Phe的非末端Phe间位上的-N(CH2-CH2-Cl)2。
8.权利要求7的三肽或四肽，其中蛋白水解酶可切割的氨基酸部分是或包括Phe。
9.前述任一项权利要求定义的三肽或四肽作为药物的取代基或取代基的一部分的用途，所述药物尤其是治疗关节炎、侵入性寄生虫疾病、疟疾(疟疾)、艾滋病和肿瘤，特别是癌症的药物。
10.权利要求1-8任一项定义的三肽或四肽，其与药物或药理活性部位或药理活性基团连接，条件是它不是脯氨酰-m-sarcolysyl-p-氟-苯丙氨酸。
11.权利要求10的三肽或四肽，其中药物是阿霉素。
12.权利要求10或11的三肽或四肽在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.权利要求1-8任一项定义的三肽或四肽的用途，其与药物或药物活性部位或药物活性基团连接用于制备治疗关节炎、非癌性肿瘤、侵入性寄生虫疾病、疟疾(疟疾)和艾滋病的药物。
14.提高药物效用和/或降低药物副作用的方法，其中所述药物与权利要求1-8任一项的运送系统偶联或包括在其中。
15.权利要求10或11的药物用于制备药物的用途。
16.包含权利要求10或11的三肽或四肽的药物组合物。
17.一种产生包括运送和递送系统的药物的活性成分的方法，其中药物或药理活性部位或药理活性基团与氨基酸偶联，使得产生与药物或药理活性部位或药理活性基团连接的权利要求1-7任一项定义的三肽或四肽，条件是药理活性基团不是-N(CH2-CH2-Cl)2。
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